氘化cftr增效劑的制作方法
【專利摘要】本發明涉及式I的化合物及其藥學上可接受的鹽。本發明還提供了包含本發明化合物的組合物，以及這樣的組合物在通過施用CFTR增效劑有益治療的疾病和病癥的治療方法中的用途。
【專利說明】氘化CFTR增效劑
【背景技術】
[0001]許多當前的藥物都苦于差的吸收、分布、代謝和/或排泄(ADME)性質，這阻止了它們更廣泛地應用或限制了它們用于某些適應癥。差的ADME性質也是在臨床試驗中藥物候選物失敗的重要原因。雖然在有些情況下可以使用制劑技術和前藥策略來改善某些ADME性質，但這些方法往往不能解決許多藥物和藥物候選物存在的基本ADME問題。一個這樣的問題是快速代謝，它導致許多原本在疾病治療中將會高度有效的藥物過于迅速地從身體中清除。快速藥物清除的可能的解決方案是頻繁或高劑量給藥以達到足夠高的血漿藥物水平。然而，這引起了許多潛在的治療問題，例如患者對用藥方案的依從性差、在較高劑量下副作用變得更劇烈和增加治療成本。代謝迅速的藥物還可能使患者暴露于不希望的毒性或反應性代謝物。
[0002]影響到許多藥物的另一種ADME限制是形成毒性或生物反應性代謝物。于是，接受該藥物的一些患者可能遭受毒性，或者這樣的藥物的安全劑量可能受到限制以至于患者接受了亞最佳量的活性劑。在某些情況下，改變給藥間隔或制劑方法可能有助于減少臨床不良反應，但是這種不希望的代謝物的形成通常是該化合物的代謝中固有的。
[0003]在一些選擇的情況中，代謝抑制劑將與過于迅速清除的藥物共同給藥。用來治療HIV感染的蛋白酶抑制劑類藥物就是這樣的情況。FDA推薦這些藥物與細胞色素P450酶3A4(CYP3A4)(通常負責這些藥物代謝的酶)的抑制劑利托那韋共同給藥(參見Kempf，D.J.等，Antimicrobial agents and chemotherapy 1997,41(3):654-60))。然而，利托那韋引起不良反應，并且對于必然已經服用不同藥物的組合的HIV患者增加了用藥負擔。類似地，為了降低右美沙芬在 假性延髓情緒(pseudobulbar affect)治療中的迅速CYP2D6代謝，向右美沙芬中添加了 CYP2D6抑制劑奎尼丁。然而，奎尼丁具有有害的副作用，這大大限制了它在可能的聯合治療中的應用(參見Wang, L等，Clinical Pharmacology andTherapeutics, 1994, 56 (6Pt I):659-67,和奎尼丁在 www.accessdata.fda.gov 上的 FDA標示)O
[0004]一般而言，將藥物與細胞色素P450抑制劑結合不是用于降低藥物清除率的令人滿意的策略。抑制CYP酶的活性可能影響由該同樣的酶代謝的其他藥物的代謝和清除。CYP抑制可能引起其他藥物在體內蓄積到毒性水平。
[0005]改進藥物代謝性能的有潛在吸引力的一種策略是氘修飾。在這種途徑中，人們試圖通過用氘原子替代一個或多個氫原子來減慢CYP介導的藥物代謝或減少不希望的代謝物的形成。氘是安全、穩定、非放射性的氫同位素。與氫相比，氘與碳形成更強的鍵。在選擇的情況下，由氘賦予的鍵強度增加可以積極影響藥物的ADME性質，從而產生提高藥物功效、安全性和/或耐受性的潛力。同時，因為氘的大小和形狀與氫的大小和形狀基本相同，與只包含氫的原始化學實體相比較，由氘替代氫預計將不會影響藥物的生化效能和選擇性。
[0006]在過去的35年間，對非常少比率的批準藥物報告了氘取代對代謝速率的影響(參見，例如，Blake, MI 等，J Pharm Sci, 1975,64:367-91 ；Foster, AB, Adv Drug Res, 1985,14:1-40( “Foster”) ;Kushner,DJ 等，Can J Physiol Pharmacol,1999, 79-88 ；Fisher,MB等,Curr Opin DrugDiscov Devel, 2006,9:101-09 ( “Fisher”))。結果是多變的和不可預知的。對一些化合物，氘化引起體內代謝清除率降低。對其他化合物，沒有代謝變化。還有的化合物表現出代謝清除率的增加。氘效應的變易性也導致技術人員懷疑或放棄氘修飾作為抑制不利代謝的可行的藥物設計策略(參見Foster的35頁和Fisher的101頁)。
[0007]氘修飾對藥物代謝性質的影響不是可預測的，即便在氘原子摻入已知的代謝位點的情況下。人們僅可能通過實際制備和測試氘化的藥物來確定代謝速率是否和如何不同于其非氘化的對應物。參見，例如，Fukuto等(J.Med.Chem.，1991，34，2871-76)。許多藥物具有可能發生代謝的多個位點。需要進行氘取代的位點和看到對代謝的影響(如果有的話)所必需的氘化程度對于各種藥物將是不同的。
[0008]本發明涉及伊伐卡托(ivacaftor)的新型衍生物及其藥學上可接受的鹽。本發明還提供了包含本發明化合物的組合物，以及這樣的組合物在通過施用CFTR(囊性纖維化跨膜傳導調節劑)增效劑得到有益治療的疾病和病癥的治療方法中的用途。
[0009]伊伐卡托，又名VX-770并且化學名稱為N-(2，4-二叔丁基-5-羥基苯基)-4_氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酰胺，起到CFTR增效劑的作用。在攜帶G551D-CFTR突變的至少一個拷貝的囊性纖維化患者中進行的VX-770III期臨床試驗結果顯示了肺功能和所述疾病的其他關鍵指標(包括汗液氯化物水平、肺惡化的可能性和體重)的顯著改善水平。VX-770目前還在與VX-809(CFTR校正劑(corrector))結合用于口服治療攜帶更常見的Δ F508-CFTR突變的囊性纖維化患者的II期臨床試驗中。VX-770分別在2006和2007年被FDA授予快速通道資格(fast track designation)和孤兒藥資格。
[0010]盡管已獲得了 VX-770的有益活性，但對于治療前述疾病和病癥的新化合物的需要一直存在。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0011]圖1描繪了在人類細胞色素P450-特異性SUPERS0MES?中本發明化合物110和伊伐卡托隨時間剩余的化合物的百分比。
【具體實施方式】
[0012]定義
[0013]術語“治療”是指降低、抑制、減輕、消除、遏制或穩定疾病(例如本文中概述的疾病或紊亂)的發展或進展，減輕疾病的嚴重程度或改善與疾病有關的癥狀。
[0014]“疾病”是指損害或干擾細胞、組織或器官的正常功能的任何病癥或紊亂。
[0015]應認識到，取決于合成中使用的化學材料的來源，在合成的化合物中存在天然同位素豐度的一些變化。因此，VX-770的制品固有地包含少量氘化的同位素體(isotopologue)。盡管存在這種變異，但與本發明化合物的穩定同位素取代的程度相比較，這種天然豐度的穩定氫同位素(氘)的濃度小而無關緊要。參見，例如，Wada，E等，Seikagaku, 1994,66:15 ;Gannes,LZ等，Comp Biochem Physiol MolIntegr Physiol, 1998,
119:725。
[0016]在本發明的化合物中，沒有專門指定為特定同位素的任何原子意味著表示該原子的任何穩定同位素。除非另有說明，當一個位置被特別地指定為“H”或“氫”時，該位置應理解為具有按照其天然豐度同位素組成的氫。同樣，除非另有說明，當一個位置被特別地指定為“D”或“”時，該位置應理解為具有大于氘的天然豐度(其為0.015% )至少3000倍的豐度的氘(即，至少45%的氘摻入)。
[0017]術語“同位素富集系數”在本文中使用時是指特定同位素的同位素豐度與天然豐度之間的比率。
[0018]在其他實施方式中，本發明的化合物對于各個指定的氘原子的同位素富集系數為至少3500 (在各個指定的氘原子處52.5 %的氘摻入)、至少4000 (60 %氘摻入)、至少4500 (67.5 %氘摻入)、至少5000 (75 %氘摻入)、至少5500 (82.5 %氘摻入)、至少6000 (90 %氘摻入)、至少6333.3 (95 %氘摻入)、至少6466.7 (97 %氘摻入)、至少6600 (99 %氘摻入)或至少6633.3 (99.5 %氘摻入)。[0019]術語“同位素體”是指其中化學結構與本發明的特定化合物只在其同位素組成方面不同的物質。
[0020]術語“化合物”，當涉及本發明的化合物時，是指除了在分子的組成原子當中可能有同位素變化之外具有相同化學結構的分子的集合。因此本【技術領域】的技術人員很清楚，由含有指明的氘原子的具體化學結構所表示的化合物也包含較少量的在該結構的一個或多個指定氘位置處具有氫原子的同位素體。在本發明化合物中這樣的同位素體的相對量將取決于多種因素，包括用來制造所述化合物的氘化試劑的同位素純度和在用來制備所述化合物的各個合成步驟中氘的摻入效率。然而，如上文所述，這樣的同位素體的總體相對量將低于化合物的49.9%。在其他實施方式中，這樣的同位素體的總體相對量將低于化合物的47.5%，低于40%，低于32.5%，低于25%，低于17.5%，低于10%，低于5%，低于3%，低于I %或低于0.5%。
[0021 ] 本發明還提供了本發明化合物的鹽。本發明化合物的鹽在酸與所述化合物的堿性基團(例如氨基官能團)之間或堿與所述化合物的酸性基團(例如羧基官能團)之間形成。根據另一種實施方式，所述化合物是藥學上可接受的酸加成鹽。
[0022]術語“藥學上可接受的”，如在本文中使用的，是指在合理的醫療判斷范圍內，適合用于與人和其他哺乳動物的組織接觸而沒有過度的毒性、刺激、變態反應等等，并與合理的利益/風險比相稱的組分。“藥學上可接受的鹽”是指在施用于接受者時能夠直接或間接提供本發明化合物的任何非毒性鹽。“藥學上可接受的反離子”是在施用于接受者而從鹽中釋放時為非毒性的鹽的離子部分。
[0023]通常用于形成藥學上可接受的鹽的酸包括無機酸例如二硫化氫、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸，以及有機酸例如對甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、重酒石酸、抗壞血酸、馬來酸、苯磺酸、富馬酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、對溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相關的無機和有機酸。因此這樣的藥學上可接受的鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4- 二酸鹽、已炔-1，6- 二酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β -羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽及其他鹽。在一種實施方式中，藥學上可接受的酸加成鹽包括與無機酸例如鹽酸和氫溴酸形成的酸加成鹽，尤其是與有機酸例如馬來酸形成的酸加成鹽。
[0024]術語“穩定化合物”，如在本文中使用的，是指具有足以允許它們制造的穩定性并保持所述化合物的完整性充分的時間以便可用于本文中詳述的目的(例如，配制成治療產品、供用于生產治療化合物的中間體、可分離或可儲存的中間體化合物、治療響應于治療劑的疾病或病癥)的化合物。
[0025]“D”和“d”都指氘。“立體異構體”是指對映體和非對映體二者。“叔”和“t_”各自是指叔位。“us”是指美國。
[0026]“用氘取代”是指用相應數量的氘原子替代一個或多個氫原子。
[0027]在整個本說明書中，變量可以是泛指(例如，“各個R”)或可以是特指(例如札、R2、R3等)。除非另外指出，當變量涉及一般變量時，它意味著包括該具體變量的所有特定具體形式。
[0028]治療化合物
[0029]本發明提供了式I的化合物:
[0030]
【權利要求】
1.式I的化合物:
2.權利要求1的化合物，其中X1U和X4相同。
3.權利要求2的化合物，其中X6和X7相同。
4.權利要求2或3的化合物，其中Y^Y2和Y3相同。
5.權利要求2-4任一項的化合物，其中Y4、Y5和Y6相同。
6.權利要求2-5任一項的化合物，其中X6和X7相同。
7.前述權利要求的任一項的化合物，其中X5是氘。
8.前述權利要求的任一項的化合物，其中ca1)(Υ2) (Υ3)和C(Y4) (Y5) (Y6)中的至少一個是 C (CD3) 3。
9.前述權利要求任一項的化合物，其中Y1、Y2和Y3是ra3。
10.前述權利要求任一項的化合物，其中Y4、Y5和Y6是ra3。
11.前述權利要求任一項的化合物，其中在上述的任何實施方式中沒有被指定為氘的任何原子以其天然同位素豐度存在。
12.權利要求1的化合物，其中式I的化合物是下表化合物中的任何一個，
13.權利要求1的化合物，其中式I的化合物是下表化合物中的任何一個，
14.權利要求1的化合物，其中式I的化合物是下表化合物中的任何一個，
15.藥物組合物，其包含前述權利要求任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載體。
16.權利要求15的藥物組合物或權利要求1-14任一項的化合物在制備治療囊性纖維化的藥物中的用途。
【文檔編號】A61P7/10GK103833630SQ201210489345
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2012年11月21日 優先權日:2012年11月21日
【發明者】A·J·摩根 申請人:康塞特醫藥品有限公司