氟替卡松及其酯與h1受體拮抗劑的吸入劑的制作方法
【專利摘要】氟替卡松及其酯與H1受體拮抗劑的吸入劑，含有作為活性成分的氟替卡松及其酯和一種或幾種H1受體拮抗劑，以及一種或幾種適用于吸入給藥的藥用輔料。所述H1受體拮抗劑為氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、阿司咪唑、酮替芬、依巴斯汀、非索非那定、阿伐斯汀、甲喹吩嗪、咪唑斯汀及其鹽中的一種或幾種。優選為氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、依巴斯汀、咪唑斯汀、阿伐斯汀、甲喹吩嗪、酮替芬及其鹽酸鹽、富馬酸鹽中的一種或幾種。
【專利說明】氟替卡松及其酯與H1受體拮抗劑的吸入劑
【技術領域】:
[0001]本發明涉及含有糖皮質激素Hl受體拮抗劑的吸入劑。
【背景技術】:
[0002]糖皮質激素有抗炎、抗過敏、抗風濕、免疫抑制作用，廣泛的用于治療過敏性與自身免疫性炎癥性疾病。如結締組織病、活動性風濕病、類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、嚴重支氣管哮喘、嚴重皮炎、潰瘍性結腸炎、急性白血病等，也用于某些嚴重感染及中毒、惡性淋巴瘤的綜合治療。
[0003]哮喘是一種慢性氣道炎癥，其特征為可逆性氣道阻塞和氣道反應性增高，氣道阻塞由支氣管粘膜炎癥引起的分泌物增加、粘膜水腫和炎癥刺激平滑肌痙攣兩種因素造成；而氣道反應性增高也是由于氣道炎癥引起的支氣管上皮細胞損傷的結果。人們認識到，只有控制氣道粘膜的炎癥，才能達到最終降低氣道高反應性、緩解哮喘癥狀的目的。目前治療哮喘等肺部疾病的藥物主要有以下幾種:(I) β 2-受體激動劑，(2)黃嘌呤類藥物，(3)抗膽堿藥，(4)糖皮質激素，(5)抗過敏藥。中國文獻“吸入性激素藥代學和藥效學”(王長征，實用醫院臨床雜志，2007年I月第4卷第I期，16-18)指出，吸入類激素(ICS)已經成為哮喘長期治療的一線藥物，如環索奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松等。該文獻還指出，理想的ICS應該是有效性和安全性的完美結合，盡管ICS較全身性激素在治療的安全性方面已有巨大的進步，但是仍不能很好地滿足臨床治療的需要。長期大劑量使用ICS仍會出現腎上腺皮質 功能抑制等不良反應，而且單獨使用所謂安全劑量的ICS (次大劑量)還不能有效地控制多數中重度哮喘。
[0004]組胺是一種化學介質，存在于人體的組織內的肥大細胞和血液的嗜堿性白細胞內。當這些細胞受到免疫性原因或其它理化因素刺激后，抗原與細胞表面的IgE結合，使細胞受傷釋放大量組胺等。組胺通過各組織器官的Hl和Η2受體引起皮膚和粘膜毛細血管擴張及滲透性增高，產生紅斑和風團；腦血管擴張(發生頭痛)；血壓下降；心率加速和心排出量增加；使支氣管及消化道平滑肌痙攣；胃液分泌增加；組胺刺激神經末梢也導致瘙癢和疼痛。
[0005]Hl受體拮抗劑選擇性與組胺靶細胞上的Hl受體結合，阻斷組胺Hl受體而發揮抗組胺作用；粘附分子是參與機體炎癥反應和免疫反應的重要成分，抗組胺藥物能抑制粘附分子介導的炎癥反應。Hl受體拮抗劑可根據其起效速度，藥代動力學特征及對Hl受體的選擇性和鎮靜作用的有無，分為第一代和第二代。
[0006]Hl受體拮抗劑在具有抗過敏的作用的同時也具有副作用，其中最突出是中樞抑制作用，如嗜睡等，無論是第一代還是第二代Hl受體拮抗劑均有類似的不良反應。
[0007]該種不良反應主要是由于Hl受體拮抗劑在使用中均采用口服等全身給藥途徑，同時藥物劑量較大，基本上都在5mg/天以上，在發揮抗過敏作用的同時，也會對中樞神經系統產生不良反應。
【發明內容】
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[0008]我們驚奇的發現，當微量的Hl受體拮抗劑制成吸入制劑時，在氟替卡松及其酯組成復方藥物時，在治療哮喘時也可以產生較好的作用，療效更加明顯，其效果既好于單獨吸入丙酸氟替卡松或Hl受體拮抗劑，也好于先后吸入兩種藥物，說明兩者在同時吸入時產生了協同效果。
[0009]一種吸入劑，含有作為活性成分的氟替卡松及其酯和一種或幾種Hl受體拮抗劑，以及一種或幾種適用于吸入給藥的藥用輔料。
[0010]所述氟替卡松及其酯優選糠酸氟替卡松或丙酸氟替卡松。
[0011]所述Hl受體拮抗劑為氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、阿司咪唑、酮替芬、依巴斯汀、非索非那定、阿伐斯汀、甲喹吩嗪、咪唑斯汀及其鹽中的一種或幾種。優選為氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、依巴斯汀、咪唑斯汀、阿伐斯汀、甲喹吩嗪、酮替芬及其鹽酸鹽、富馬酸鹽中的一種或幾種。更優選為氯雷他定、地氯雷他定、鹽酸西替利嗪、鹽酸左西替利嗪中的一種或幾種。
[0012]所述的吸入劑，氟替卡松及其酯和Hl受體拮抗劑的重量配比為1:0.1-10。優選為 I:0.5-5。
[0013]所述的吸入劑為粉霧劑或氣霧劑。優選為粉霧劑。所述的粉霧劑，活性成分的D90粒徑為I~10 μ m。優選D90粒徑為5~10 μ m。
[0014]所述的粉霧劑，所述的藥用輔料包括載體、附加劑中的一種或幾種。所述的載體是糖類、氨基酸、卵磷酯 、磷脂酰膽堿中的一種或幾種。
[0015]所述氨基酸為甘氨酸、纈氨酸、亮氨酸中的一種或幾種。
[0016]所述糖類為單糖、二糖、衍生糖，單糖為甘露醇、果糖、葡萄糖，所述二糖為麥芽糖、海藻糖、纖維二糖、乳糖、蔗糖，所述的衍生糖為八醋酸纖維二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯。
[0017]所述載體是糖類與卵磷酯、磷脂酰膽堿中的一種或兩種的組合。優選乳糖。
[0018]所述的附加劑包括表面活性劑、潤滑劑、抗靜電劑中的一種或幾種。所述表面活性劑優選泊洛沙姆。所述潤滑劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種。
[0019]1、所述的粉霧劑，所述的載體的平均粒徑為30~85 μ m。優選為35~55 μ m。
[0020]所述的粉霧劑，其特征是所述活性成分的總和與載體的重量比為1:10-100。優選為 1:10~50。
[0021]所述的粉霧劑，以單次或多次劑量的形式包裝為膠囊劑的方式分裝。膠囊為植物月父囊。
[0022]所述的吸入劑，制備成為氣霧劑，所述的藥用輔料包括適用于氣霧劑的可藥用的拋射劑和其選附加劑。所述的拋射劑為氟烴類化合物中的一種或幾種。優選為1，1,1,2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1.2，3，3，3b氟丙烷(HFA 227)中的一種或其組合。特別優選 HFAI34a。
[0023]所述的氣霧劑，所述附加劑中包含溶劑，選自甘油，丙二醇、聚乙二醇、乙醇或油酸中的一種或幾種。優選乙醇。所述活性成分為D90粒徑為0.5-10 μ m的微粉。
[0024]所述的吸入劑，Hl受體拮抗劑的劑量為50-1000 μ g/次。優選50-500 μ g/次。
[0025]所述的吸入劑，Hl受體拮抗劑的用量為100-1600 μ g/天。優選100-800 μ g/天。[0026]所述的吸入劑，在制備治療哮喘的藥物中的應用。
[0027]上述藥物組合物制備成粉霧劑時可以單次或多次劑量的形式包裝。
[0028]所述的氣霧劑的制備方法為:向氣霧劑瓶中加入處方量的活性成分微粉，打開瓶上的閥門，將預混合的拋射劑與可選附加劑的混合物通過閥門導入，關閉閥門，得到所需的氣霧劑?？蛇x對氣霧劑瓶進行超聲浴以增溶
[0029]或者可以采用以下制備方法:將微粉化的活性成分分散到附加劑中，再加入預冷后的拋射劑中混勻，再分裝到氣霧劑瓶中。
[0030]應當理解，因為公知的原因，如活性成分在吸入裝置中的潴留，患者吸入的每種活性成分的量可以不同于計量的量。因此活性成分之間的施用比例可不同于計量的比例。優選的施用的比例是在所述的指明的計量比例內。
[0031]所述的氣霧劑瓶和閥門系統可以選用中國專利CN98805261.X中所公開氣霧劑瓶和閥門系統。
[0032]本專利中所說的藥物的劑量以藥物本身的重量計，不包括其鹽或酯的重量，例如鹽酸西替利嗪IOOmg,實際上指的是西替利嗪IOOmg,而不是西替利嗪的鹽酸鹽lOOmg。
[0033]本發明中的粒徑為等效體積徑，是與實際顆粒體積相同的球的直徑。一般認為激光法所測的直徑為等效體積徑。
[0034]D90粒徑是指 一個樣品的累計粒度分布數達到90%時所對應的粒徑。它的物理意義是粒徑小于它的的顆粒數量占90%，該數值可以通過激光粒徑儀進行檢測。
[0035]平均粒徑是指中位徑，可以用激光粒度儀檢測。
【具體實施方式】
[0036]本發明微粉化可以使用公知的機械粉碎法或噴霧干燥法。機械粉碎法是指利用流能磨(使用南京大學儀器廠QM-3A)的方法分別將藥物和/或載體粉碎成所需要的粒徑。噴霧干燥法是指將藥物和/或載體全溶于有機溶媒如乙醇中，經過噴霧干燥器(如BuliMinispray, 190型，德國或QW — 500，錫山市林洲干燥機廠)，將固體物料制成所需要的粒徑。使用噴霧干燥法時還可以加入表面活性劑如泊洛沙姆等。噴霧干燥法的工藝條件可以為:進口溫度為105°C，出口溫度為68°C，氣流量90%，噴嘴出口內徑為0.1cm，噴嘴空氣流速 800ml/min,進樣速度 50mL/h。
[0037]粉霧劑采用3號植物膠囊(中美合資蘇州膠囊有限公司生產，商品名:Vcaps)，每個實施例按照1000粒膠囊投料。粉霧劑的膠囊裝入泡罩式鋁塑包裝，使用時取出，裝入粉霧劑吸入器(上海天平制藥廠)使用。
[0038]下面實施例中所測定的藥物霧(滴)粒分布量是按照2010版藥典附錄XH中的方法進行檢測。
[0039]實施例1
[0040]將Hl受體拮抗劑、其他活性成分用流能磨微粉化，無水乳糖IOg用流能磨微粉化至平均粒徑56 μ m,混合后，過200目篩3次混勻后分裝在1000粒3號膠囊中。
[0041]
【權利要求】
1.一種吸入劑，含有作為活性成分的氟替卡松或其酯和一種或幾種Hl受體拮抗劑，以及一種或幾種適用于吸入給藥的藥用輔料。
2.如權利要求1所述吸入劑，其特征是氟替卡松或其酯優選糠酸氟替卡松或丙酸氟替卡松。
3.如權利要求1所述吸入劑，其特征是所述Hl受體拮抗劑為氯雷他定、地氯雷他定、鹽酸西替利嗪、鹽酸左西替利嗪中的一種或幾種。
4.如權利要求1-3任一所述的吸入劑，其特征是氟替卡松或其酯和Hl受體拮抗劑的重量配比1:0.5-5。
5.如權利要求1-4任一所述的吸入劑，其特征是所述的吸入劑為粉霧劑或氣霧劑。
6.如權利要求5所述的吸入劑，其特征是所述的粉霧劑，所述的藥用輔料包括載體、附加劑中的一種或幾種。
7.如權利要求6所述的吸入劑，其特征是所述氨基酸為甘氨酸、纈氨酸、亮氨酸中的一種或幾種。
8.如權利要求6所述的吸入劑，其特征是所述的載體的平均粒徑為30~85μ m。
9.如權利要求5所述的吸入劑，制備成為氣霧劑，其特征是所述的藥用輔料包括適用于氣霧劑的可藥用的拋射劑和其它附加劑。
10.如權利要求6所述的吸入劑，其特征是Hl受體拮抗劑的劑量為50-1000μ g/次。
【文檔編號】A61K31/56GK103830729SQ201210491657
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2012年11月26日 優先權日:2012年11月26日
【發明者】孫亮, 趙琳 申請人:天津金耀集團有限公司