用于治療貓全身性疾病的血管緊張素ii受體拮抗劑的制作方法
【專利說明】用于治療貓全身性疾病的血管緊張素M受體括抗劑
[0001] 本申請是申請日為2007年10月4日、申請?zhí)枮?01110418865. 6、發(fā)明名稱為"用 于治療貓全身性疾病的血管緊張素II受體括抗劑"的發(fā)明專利申請的分案申請。
技術領域 W02] 本發(fā)明設及獸醫(yī)學領域，尤其設及預防或治療貓全身性疾病（systemic diseases)。具體而言，本發(fā)明設及一種預防或治療貓全身性疾病的方法，其中該方法包 括向有此治療需要的貓給藥治療有效量的血管緊張素II受體UAT-1)括抗劑（沙坦， sartan)〇 陽00引發(fā)明背景
[0004] 在老年貓中腎臟疾病發(fā)病率較高，而認為慢性腎衰竭是最重要的腎臟疾病之一。 據(jù)報導，在貓中慢性腎病（C邸）的發(fā)病率高達20%，其中53%的貓是7歲W上化efebre，Toutain2004，J.Vet.曲arm.I'herap. 27, 265-281;WolfAMNorth.Am.Vet.Congress 2006)。具有輕度至中度氮質(zhì)血癥及腎外臨床體征（IRIS2&3期）的貓的存活時間為1至 3年。認為早期管理與治療可成功地影響CKD的預后（WolfAMNodhAm.VetCongress 2006)〇 陽0化]無論其根本原因如何，慢性腎衰竭（CR巧至少在其末期的特征在于腎臟的不可逆 結構病變。因此，最初位于一部分腎單位（例如，腎小球、腎小管周毛細血管、腎小管或間 質(zhì)組織）上的進行性不可逆病變由于其功能相互依賴性而最終導致最初未受影響的其余 部分的腎單位發(fā)展病變。新的腎單位不能形成W代替疾病不可逆損傷的其他腎單位。在 患有原發(fā)性腎氮質(zhì)血癥的貓的活體組織檢測研究中，在70%樣本中觀察到有腎小管間質(zhì)性 腎炎，15%中有腎小球性腎病，11%有淋己瘤，且2%中有淀粉樣變。可通過腎功能降低或 腎損傷的存在來鑒別CRF(Polzin,Osborne,Ross2005 于：EttingerSJ,FeldmanCE(eds) Tex憂ookofVeterinaryInternalMedicine,第 6 版，第 2 卷，第 260 章，1756-1785)。
[0006] 血管緊張素II在病理生理學中發(fā)揮著重要作用，其尤其作為增加人類血壓的最 有效藥物。已知血管緊張素II除了其增加血壓的作用外，其也具有生長促進作用，該作用 可引起左屯、室肥大、血管增厚（vascularthickening)、動脈粥樣硬化、腎衰竭及中風。在小 型動物中，通過任一ACE抑制劑抑制血管緊張素II的作用已經(jīng)通過其同時降低血壓并控制 蛋白尿的能力而顯示出腎臟保護作用。
[0007] 當前治療的目的在于通過維持腎小球灌注改善腎臟功能、尤其是腎小球功能 而延緩貓疾病的發(fā)展。此包括限制飲食蛋白、改變飲食中脂質(zhì)攝取、限制憐酸鹽并用 血管緊張素轉化酶（AC巧抑制劑治療（P.J.Barber(2004)TheKi化巧，in:Chandler EA,GaskellCJ,GaskellRM(eds)FelineMedicineandTherapeutics，第；片反，Blackwell Publishing,Oxford,UK)。
[0008] ACE抑制劑（尤其是依那普利、貝那普利、咪達普利及雷米普利）最初是在小型動 物藥物中開發(fā)W控制慢性屯、力衰竭（CHF)。根據(jù)腎素-血管緊張素-醒固酬系統(tǒng)（RAA巧 在慢性屯、力衰竭進展及在腎臟損傷進展中的病理生理學作用，運些藥物已顯示出可在小型 動物（包括貓）中用于治療慢性腎病（CKD)W延緩疾病的進展并降低發(fā)病率及痛苦。關 于運方面的有力證據(jù)為最近在歐洲有可能批準貝那普利用于治療貓科動物CRF化efebre Toutain，2004JVet化armllierap27,265-281)。然而，ACE抑制劑的腎臟保護功能似 乎是由于對蛋白尿的影響而不是因血壓降低引起的。因為雷米普利對于血壓的影響與安 慰劑相當而降低蛋白尿，所W其顯示運種現(xiàn)象巧emuzzi等人，2006JClinInvest116， 似288-296)。
[0009] 從臨床觀點來看，ACE抑制劑并不是阻斷RAAS的優(yōu)選祀標，運是由于其缺乏對 血管緊張素I W及"血管緊張素逃逸（angiotensinescape)"現(xiàn)象的特異性；其中替代酶 途徑如組織蛋白酶、膜蛋白酶或屯、臟胃促膜酶也可轉化血管緊張素I。此外，在用ACE抑 制劑長期治療期間，由于受刺激的腎素分泌使得ACE活性上調(diào)且血管緊張素I水平升高 度urnier&Brunner20001116Lancet,355637-645)。
[0010] 發(fā)明概述
[0011] 因此，本發(fā)明的一個目的在于提供一種治療或預防貓的慢性腎病的新的治療方 法。
[0012] 本發(fā)明的另一更普遍的方面在于提供一種治療或預防貓全身性疾病的新的治療 方法；優(yōu)選對抗與血管緊張素II有關的或與腎素-血管緊張素-醒固酬系統(tǒng)（RAA巧相關 的全身性疾病。
【附圖說明】
[0013] 圖1 :血管緊張素II受體1括抗劑抑制血壓升高的作用。
[0014] 發(fā)明詳述
[0015] 在本發(fā)明的實施方案前，應注意，除非上下文中另有明確規(guī)定，否則本文及所附權 利要求書中所用單數(shù)形式"一（a,an)"及"該（the)"包括復數(shù)所指物。因此，舉例而言，提 及"一種制備物"時包括多個運種制備，提及"載體"是指本領域技術人員所已知的一種或 多種載體及其等效物，等等。除非另有說明，否則本文所用全部技術及科學術語具有與本發(fā) 明所屬技術領域的技術人員通常所理解意義相同的意義。除非另有說明或本領域技術人員 另外所知，否則所有給定范圍及數(shù)值可在1至5%范圍內(nèi)變化，所W，說明書中省略了術語 "約"。盡管任何類似或等同于本文所術的方法及材料的都可用于本發(fā)明的實踐或測試中， 但目前所述的是優(yōu)選的方法、裝置及材料。所有本文提及的公開出版物均引入本文作為參 考W描述并公開可與本發(fā)明一起使用的公開出版物中所報導的物質(zhì)、賦形劑、載體及方法。 不能限制本發(fā)明而認為本發(fā)明無權先于現(xiàn)有技術的運種公開內(nèi)容。
[0016] 通過說明書及權利要求中所表征的實施方案實現(xiàn)了上述技術問題的解決。
[0017] 迄今為止，在貓中使用血管緊張素II受體1括抗劑（沙坦）用于任何適應癥尚未 描述。血管緊張素II受體1的阻斷是一種治療概念，其不同于由ACE抑制劑所知的血管緊 張素轉化酶的阻斷。受體阻斷在RAAS系統(tǒng)的生理級聯(lián)中更具特異性且更完全并進一步處 于其下游。本發(fā)明就是基于W下多種意想不到的發(fā)現(xiàn)：
[0018] 驚奇地發(fā)現(xiàn)貓對藥效學上有效劑量的沙坦具有耐受性。在沒有糖尿病而患有蛋白 尿腎病的人類高血壓患者的開放性研究中比較低劑量（80mg，每日一次）及高劑量（80mg， 每日兩次）替米沙坦（telmisartan)對腎臟預后的影響。該結果強調(diào)了通過每日160mg的 高劑量可達到更有效的RAAS抑制的概念。該劑量對應于約2800±2400ng/ml(Cmax±SD) 的血漿水平，該量高于動物（如狗和大鼠）的毒性研究中的無效劑量（Investigator broschure1994,資料歸檔）。因此，預期每日約2至3mg/kg體重的所得劑量在貓中是有毒 的。試驗性毒性研究現(xiàn)已令人驚奇地顯示出該劑量（高達3mg/kg)在貓中耐受性良好。
[0019] 此外，發(fā)現(xiàn)沙坦在貓中也有效阻斷血管緊張素II受體1。由于與人類相比其在貓 中的絕對生物利用度極低且在貓中的平均滯留時間及血漿半衰期都相當短，所W此發(fā)現(xiàn)更 加出人意料。經(jīng)計算口服生物利用度與人類相比較為33. 6 %。平均tm。, 口服為0. 44小時且 Cmax口服為138.Ing/ml。平均11/2口服為2. 17小時。經(jīng)計算平均AUC-~口服為150 (ngXh/ ml),且平均V/f口服為20.4升/kg。經(jīng)計算平均AUC-~靜脈內(nèi)為385(ngXh/ml)。靜脈 內(nèi)平均ti/2為2. 25小時且平均V/f口服為8. 8升/kg。根據(jù)運新產(chǎn)生的信息可推斷，沙坦 (優(yōu)選為替米沙坦）可用于治療貓全身性疾病，優(yōu)選治療慢性腎病（例如包括慢性腎功能不 全的慢性腎衰竭）。 W20] 表1 :縮寫 [0021]
陽0。] 因此，根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明設及一種預防或治療貓全身性疾病的方法，其中 該方法包括向有此治療需要的貓給藥治療有效量的血管緊張素II受體UAT-1)括抗劑 (沙坦）。
[0023] 本文所用術語"全身性疾病"是指（但不限于）屯、血管疾病，例如擴張型屯、肌病 值CM)、二尖瓣關閉不全（MI)、肥厚型屯、肌病（HCM);及其他后天性或先天性屯、臟病（例如， 屯、肺疾病），系統(tǒng)性高血壓例如與腎病相關的高血壓，慢性腎衰竭及其他血管疾病或代謝 性疾病（例如糖尿病）。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明設及一種通過向貓給藥治 療有效量的所述血管緊張素II受體1 (AT-1)括抗劑（沙坦）而預防或治療貓全身性疾病 的方法，其中所述全身性疾病選自屯、血管疾病，例如擴張型屯、肌病值CM)、二尖瓣關閉不全 (MI)、肥厚型屯、肌病（HCM)、及其他后天性或先天性屯、臟病，系統(tǒng)性高血壓例如與腎病有關 的高血壓，慢性腎衰竭及其他血管疾病，代謝性疾病（例如糖尿病）。
[0024] 在人類中，已知血管緊張素II受體1 (AT-1)括抗劑（沙坦）可顯著降低糖尿病 及非糖尿病患者的蛋白尿，甚至患有輕度至中度慢性腎衰竭（CR巧患者的蛋白尿。此外， 有公開的證據(jù)證明AT1受體括抗劑有效用于治療II型糖尿病性腎病（化p