一種制備治療血栓栓塞藥物的化合物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種有機化合物，及其用于制備治療疾病藥物的用途。
【專利說明】一種制備治療血栓栓塞藥物的化合物
【技術領域】
[0001]本發明的化合物是凝血因子的低分子量口服抑制劑，其能夠用于預防、二級預防和/或治療不同的血栓栓塞性疾病，特別是心肌梗塞，心絞痛(包括不穩定的心絞痛)，在血管成形術或者主動脈冠狀動脈分流術之后的再閉塞和再狹窄，腦卒中，短暫性腦缺血發作，外用動脈閉塞性疾病，肺栓塞或者深靜脈血栓形成。
【背景技術】
[0002]在藥物配制劑中，本發明的式(I)化合物是以高純度來使用的。出于穩定性的原因，藥物配制劑主要包含式(I)的化合物和不含較大比例的任何其它形式例如諸如式(I)化合物的另外變體或者溶劑合物。優選該藥物包含大于90重量％，特別優選大于95重量％的式(I)的化合物，基于所存在的式(I)的化合物總量。。
[0003]在本發明的范圍內〃血栓栓塞性疾病〃尤其包括疾病例如具有ST段抬高型(STEMI)和不具有ST段抬高型(非STEMI)的心肌梗塞，穩定的心絞痛，不穩定的心絞痛，冠狀動脈介入治療例如血管成形術或者主動脈冠狀動脈分流術之后的再閉塞和再狹窄，周邊動脈閉塞性疾病，肺栓塞，深靜脈血栓和腎靜脈血栓，短暫性腦缺血發作，和血栓形成性和血栓栓塞性腦卒中。本發明的化合物因此還適于預防和治療心源性血栓栓塞，例如諸如腦缺血，中風和全身血栓栓塞和缺血，在患有急性的、I可歇性的或者持續性的心律不齊例如諸如心房纖維顫動的患者情況下，和患有心電復律的患者，此外在患有心臟瓣膜疾病或者具有人造心臟瓣 膜的患者情況下。另外，本發明的化合物適于治療彌散性血管內凝塊(DlC)。
[0004]血栓栓塞并發癥此外在微血管溶血性貧血,體外血液循環例如血液透析,和心臟瓣膜修復術情況下發生。
[0005]此外，本發明的化合物還適于預防和/或治療動脈粥樣硬化血管疾病和炎癥性疾病例如運動系統風濕性疾病，和另外還適于預防和/或治療阿爾茨海默氏病。此外，本發明的化合物能夠用于抑制腫瘤生長和轉移形成，微血管病，老年性黃斑變性，糖尿病視網膜病，糖尿病腎病和其它微脈管疾病，和用于防止和治療血栓栓塞并發癥，例如諸如腫瘤患者，特別是進行了大的外科介入或者化學或者放射治療的這些腫瘤患者的靜脈血栓栓塞。
[0006]本發明的化合物另外還能夠用于防止體外凝結，例如用于保存血液和血漿產品，用于清潔/預處理導液管和其它醫學輔助工具和裝置，用于涂覆在體內或者體外使用的醫學輔助工具和器械或者在生物樣品(其包含因子Xa)中的人造表面。
[0007]本發明此外提供本發明的化合物用于治療和/或預防疾病，特別是前述疾病的用途。
[0008]本發明此外提供本發明的化合物用于治療和/或預防疾病，特別是前述疾病的藥物制備的用途。
[0009]本發明此外提供一種治療和/或預防疾病，特別是前述疾病，的方法，其中使用抗凝結有效量的本發明的化合物。[0010]本發明此外提供一種防止體外血液凝結，特別是在保存包含因子Xa的血液或者生物樣品的情況下，其特征在于加入抗凝結有效量的本發明的化合物。
[0011]本發明此外提供一種藥物，其包含本發明的化合物和一種或多種另外的潔性成分，具體用于治療和/或預防前述疾病。作為合適的潔性成分的組合例舉并且優選提到的是:
降脂質劑，特別是HMG-CoA- (3-羥基-3-甲基戊二?；?輔酶A)-還 原酶抑制劑；
冠狀動脈治療劑/血管擴張劑，特別是ACE (血管緊張素轉化酶)抑制劑；AII (血管緊縮素II)受體拮抗劑J腎上腺素受體拮抗劑；α I腎上腺素受體拮抗劑；利尿劑；鈣通道阻斷劑；引起環狀單磷酸鳥昔(cGMP)增加的物質，例如諸如可溶性鳥昔酸環化酶的刺激劑；
血漿酶原活化劑(溶血栓劑/纖維蛋白溶解劑)和提高血栓溶解/纖維蛋白溶解的化合物例如該血漿酶原活化劑抑制劑(PAl抑制劑)或者凝血酶活化的纖維蛋白溶解抑制劑(TAFI抑制劑)。 [0012]該本發明的化合物可以全身和/或局部起作用。為此目的，它可以通過合適的方式給藥，例如諸如口服，腸胃外給藥，肺用的，鼻用的，舌下的，向舌的，口腔的，直腸的，皮用的，經皮的，結膜的，耳用的或者作為植入物或者支架。
[0013]對于這些給藥途徑來說，本發明的化合物能夠以合適的給藥形式來給藥。
[0014]對于口服給藥來說，根據現有技術的起作用的給藥劑型，快速的釋放本發明的化合物和/或處于改進的劑型中，其包含式(I)的化合物，例如諸如，藥片(無包衣的或者有包衣的藥片，例如帶有腸溶性包衣或者延遲溶解或者不溶解的包衣，其控制本發明化合物的釋放)，在口腔中快速分解的藥片和/或膜片/板片，膜/凍干劑，膠囊(例如硬或者軟明膠膠囊)，促劑，顆粒，丸藥，粉末，懸浮劑或者氣溶膠是合適的。
[0015]腸胃外給藥可以繞過吸收步驟來進行(例如靜脈內，動脈內，心臟內，脊柱內或者腰內)或者在包含吸收步驟情況下(例如肌肉用，皮下用，皮內用，經皮用或者腹膜內)。對于胃腸外給藥來說，合適的給藥劑型是懸浮劑、凍干劑或者消毒過的粉末形式的注射和輸液制劑等等。
[0016]對于其它給藥途徑來說，合適的是例如吸入藥物劑型(粉末吸入劑，噴霧劑等)，向舌，舌下或者口腔給藥的藥片，膜片/板片或者膠囊，栓劑，耳朵或者眼睛制劑，陰道膠囊，含水懸浮劑(洗劑，震蕩合劑)，親油性懸浮劑，藥膏，霜劑，經皮治療系統(例如貼劑，乳液，糊，泡沫，撲粉，植入物或者支架。
[0017]優選給出的是口服或者胃腸外給藥，特別是口服給藥。
[0018]本發明的化合物可以轉化成所述的給藥劑型。這可以以本身己知的方式，通過與惰性的無毒的藥學上合適的輔助劑混合來進行。這些輔助劑包括載體(例如微晶纖維素，乳糖，甘露醇)，溶劑(例如液體聚乙二醇)，乳化劑和分散劑或者潤濕劑(例如十二烷基硫酸納，聚氧山梨聚糖油酸酯)，粘合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)，合成的和天然的聚合物(例如清蛋白)，穩定劑(例如抗氧化劑例如諸如抗壞血酸)，著色劑(例如無機顏料例如諸如氧化鐵)和味道和/或氣味矯正劑。
[0019]通常在腸胃外給藥的情況中，己經被證明有利的是給藥量為大約0.001-lmg/kg體重，優選大約0.01-0.5mg/kg體重，未達到有效的結果。在口服給藥的情況中，劑量是大約0.01-100mg/kg體重,優選大約0.01-20mg/kg體重和非常特別優選0.l-10mg/kg體重。
[0020]雖然如此，但是可以任選的根據需要來偏離所述的量，即，取決于體重，給藥途徑，個體對于該潔性成分的反應，制劑類型和給藥進行的時間點或者問陽。因此，在一些情況中，小于上述最小量是足夠的，而在其它情況中，必須超過所述的上限。如果給藥了較大的量，則建議在一天將它們分成多個單次給藥。

【發明內容】

[0021]因此，本發明的目的是提供了一種有機化合物，其可以作為制備治療血栓栓塞性疾病的藥物。
[0022]所述有機發光化合物的化學式為:
【權利要求】
1.一種有機化合物，其特征在于其化學組成表示式為:
2.根據權利要求1所述的化合物，其用于制備治療和/或預防血栓栓塞性疾病的藥物的用途。
3.—種藥物組合物，其包含權利要求1所述的化合物，以及藥學上可接受的載體。
【文檔編號】A61K31/15GK103833614SQ201210491956
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2012年11月28日 優先權日:2012年11月28日
【發明者】張曉鳳 申請人:張曉鳳