專利名稱：包含血管緊張素II受體阻斷劑和HMG-CoA還原酶抑制劑的控釋復合組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及包含血管緊張素II受體阻斷劑和HMG-CoA還原酶抑制劑的藥用聯合組合物以及制備所述聯合組合物的方法，所述組合物基于異型生物質的時間療法來設計， 其中給藥聯合組合物的每種成分以具有不同的起效時間，以使所述聯合組合物的每種成分可具有特定的釋放速率。
根據本發明的緩釋聯合組合物對于治療具有或不具有例如糖尿病、其他心血管疾病、腎功能異常、代謝綜合征如胰島素抵抗的并發癥的高血壓有效。
具體地，本發明涉及藥物遞送系統，其基于異型生物質的時間療法來設計，其中所述組合產品的每種成分以特定釋放時間在機體內溶解，并且當其在機體內吸收時能顯示最理想的效應。
本發明是世界上首次開發出的實用延時緩釋聯合制劑技術，其基于下列三種平臺技術
I)異型生物質通過酶進行藥物代謝的理論的應用；
2)時間療法疾病情況中的生物節律理論的應用；以及
3)藥物遞送系統(DDS):在不同時間溶出和吸收的特殊理論的應用。
背景技術：
_9] 組合產品的必要性
高血壓通常與冠脈疾病共存，且兩者均被認為是心臟病形成的主要風險因素。這些風險因素的集合可能源于共同的機理。被高血壓和高脂血癥加重的動脈硬化是當兩種癥狀共存時惡化的病癥。當血壓升高時，動脈硬化惡化，且當動脈硬化惡化時，血壓升高使得動脈硬化惡化。而且，這些病癥被認為是形成心血管疾病的嚴重風險因素。例如，高膽固醇血癥和高脂血癥與動脈粥樣硬化的早期形成有關，其特征在于脂質沉積在動脈(包括冠狀動脈、頸動脈和外周動脈)內部均勻地沉積。并且，該不規則的脂質沉積因此是冠脈心臟損傷和心血管疾病的特征，其嚴重性和患病率也受到糖尿病存在、人的性別、吸煙和作為高血壓副作用存在的左心室肥大的影響[見Wilson等人，Am. J. Cardiol.，vol. 59 (14) (1987)，p. 91G-94G]。因此，已熟知患者接受聯合治療以治療這樣的病癥會是有益的，且聯合治療已成為推薦的治療策略。
已經熟知，應用和給藥HMG-CoA還原酶抑制劑與血管緊張素II受體阻斷劑的制劑對于治療心血管疾病和腎疾病是有益的。然而，沒有用于這兩種藥物的聯合組合物的組合藥物產品，而且，還未提出過考慮包括吸收、分布和代謝的藥理學機理的延時緩釋的聯合組合物。
活性藥物成分信肩、
血管緊張素II受體阻斷劑的典型藥劑氯沙坦，以及HMG-CoA還原酶抑制劑的典型藥劑辛伐他汀在聯合治療中最常用。本發明的組合物中所含成分的聯合應用是合理的，且每種成分的藥理學效應都非常理想，如下文表I所示。
表I
權利要求
1.延時緩釋聯合藥物組合物，其包含由血管緊張素II受體阻斷劑作為活性成分的延時緩釋部分和由HMG-C0A還原酶抑制劑作為活性成分的速釋部分。
2.權利要求I的聯合藥物組合物，其中所述血管緊張素II受體阻斷劑選自氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普羅沙坦、奧美沙坦及它們的藥學可接受的鹽。
3.權利要求2的聯合藥物組合物，其中所述血管緊張素II受體阻斷劑為氯沙坦或其藥學可接受的鹽。
4.權利要求3的聯合藥物組合物，其中所述血管緊張素II受體阻斷劑為氯沙坦鉀。
5.權利要求I的聯合藥物組合物，其中所述血管緊張素II受體阻斷劑以5-1200mg的量包含在所述組合物中。
6.權利要求I的聯合藥物組合物，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑為選自辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀及它們的藥學可接受的鹽中的一種或者兩種或更多種的混合物。
7.權利要求6的聯合藥物組合物，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑為選自辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀及它們的藥學可接受的鹽中的一種或者兩種或更多種的混合物。
8.權利要求7的聯合藥物組合物，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是辛伐他汀。
9.權利要求I的聯合藥物組合物，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑以5-160mg的量包含在所述組合物中。
10.權利要求I的聯合藥物組合物，其中所述延時緩釋部分包含選自腸溶性聚合物、水不溶性聚合物、疏水性化合物和親水性聚合物的控釋材料。
11.權利要求10的聯合藥物組合物，其中基于100重量份所述血管緊張素II受體阻斷齊U，所述控釋材料以10-500重量份的量被包含。
12.權利要求10的聯合藥物組合物，其中所述腸溶性聚合物為選自聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、紫膠、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、鄰苯二甲酸丙酸纖維素、優拉劑L和優拉劑S中的一種或者兩種或更多種的混合物。
13.權利要求10的聯合藥物組合物，其中所述水不溶性聚合物為選自聚乙酸乙烯酯、作為聚甲基丙烯酸酯共聚物的聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)共聚物和聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、三甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯)共聚物、乙基纖維素和乙酸纖維素中的一種或者兩種或更多種的混合物。
14.權利要求10的聯合藥物組合物，其中所述疏水性化合物為選自脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸醇、蠟和無機材料中的一種或者兩種或更多種的混合物。
15.權利要求14的聯合藥物組合物，其中所述疏水性化合物為選自以下的一種或者兩種或更多種的混合物棕櫚酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、鯨蠟醇十六酸酯、單油酸甘油酯和硬脂酸作為脂肪酸或脂肪酸酯；十六醇十八醇混合物、鯨蠟醇和硬脂醇作為脂肪酸醇；巴西棕櫚蠟、蜂蠟和微晶蠟作為蠟；以及滑石、沉淀碳酸鈣、磷酸氫鈣、氧化鋅、氧化鈦、高嶺土、膨潤土、蒙脫石和硅酸鎂鋁作為無機材料。
16.權利要求10的聯合藥物組合物，其中所述親水性聚合物為選自糖類、纖維素衍生物、樹膠、蛋白質、聚乙烯基衍生物、聚甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯衍生物和羧基乙烯基聚合物中的一種或者兩種或更多種的混合物。
17.權利要求16的聯合藥物組合物，其中所述親水性聚合物為選自以下的一種或者兩種或更多種的混合物糊精、聚糊精、葡聚糖、果膠和果膠衍生物、藻酸鹽、多聚半乳糖醛酸、木聚糖、阿拉伯木聚糖、阿拉伯半乳聚糖、淀粉、羥丙基淀粉、直鏈淀粉和支鏈淀粉作為糖類；羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯和羥乙基甲基纖維素作為纖維素衍生物；瓜爾膠、刺槐豆膠、黃蓍膠、角叉菜膠、金合歡樹膠、阿拉伯樹膠、胞外多糖膠和黃原膠作為樹膠；明膠、酪蛋白和玉米醇溶蛋白作為蛋白質；聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇縮乙醛二乙氨基乙酸酯作為聚乙烯基衍生物；聚(甲基丙烯酸丁酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)共聚物和聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)共聚物作為聚甲基丙烯酸酯共聚物；聚乙二醇和聚氧化乙烯作為聚乙烯衍生物；以及卡波姆作為羧基乙烯基聚合物。
18.權利要求I的聯合藥物組合物，其為以兩相基質存在的單片劑形式，其中所述延時緩釋部分作為不連續相存在，以使所述血管緊張素II受體阻斷劑緩慢釋放，而所述速釋部分作為連續相存在，以使所述HMG-CoA還原酶抑制劑迅速釋放。
19.權利要求I的聯合藥物組合物，其中所述延時緩釋部分和所述速釋部分構成多層結構。
20.權利要求I的聯合藥物組合物，其為具有雙層結構的單片劑形式，所述雙層結構由包含所述延時緩釋部分的內芯和包含所述速釋部分并包覆所述內芯的外表面的外層組成。
21.權利要求I的聯合藥物組合物，其為包含由所述延時緩釋部分組成的顆粒和由所述速釋部分組成的顆粒的膠囊劑的形式。
22.權利要求I的聯合藥物組合物，其為未包衣片劑或包衣片劑的形式。
23.權利要求22的聯合藥物組合物，其為包含包衣層的包衣片劑，所述包衣層由包衣衣料、包衣助劑或它們的混合物組成。
24.權利要求23的聯合藥物組合物，其中所述包衣層包含選自纖維素衍生物、糖類衍生物、聚乙烯基衍生物、蠟、脂肪、明膠、聚乙二醇、乙基纖維素、氧化鈦和鄰苯二甲酸二乙酯中的一種或者兩種或更多種的混合物。
25.權利要求23的聯合藥物組合物，其中所述包衣層的量占所述包衣片劑的總重量的O.5-15wt%0
26.權利要求1-25中任一項的控釋聯合藥物組合物及其產品，其作為抗高血壓藥和抗高血脂藥，每天在下午5點至晚間10點之間給藥一次。
全文摘要
本發明涉及包含血管緊張素II受體阻斷劑和HMG-CoA還原酶抑制劑的控釋復合組合物。本文公開的是包含血管緊張素II受體阻斷劑和HMG-CoA還原酶抑制劑的延時緩釋聯合藥物組合物及其制備方法。所述組合物基于時間療法進行設計，其中給藥活性成分以具有不同的起效時間，以使所述組合物中的各種活性成分在機體內的釋放可被延時推遲至特定速率。并且，所述組合物對于治療高血壓和預防患有代謝綜合征(其表現為糖尿病、肥胖癥、高脂血癥、冠脈疾病等)的患者中的并發癥非常有效。更具體地，所述組合物是這樣的藥物遞送系統其被設計成控制每種藥物以特定速率釋放，且當其在體內吸收時，它能顯示最理想的效應。
文檔編號A61K9/28GK102973942SQ20121050579
公開日2013年3月20日 申請日期2007年10月30日 優先權日2006年10月30日
發明者金圣旭, 田圣樹, 曺英觀, 具滋星, 孫載云 申請人:韓諾生物制約株式會社