專利名稱：一種諾氟沙星片的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說是一種諾氟沙星片的制備方法。
背景技術(shù)：
藥品片劑的制備工藝主要有濕法制粒壓片、干法制粒壓片、粉末直接壓片和凍干法制片等幾種方法。干法制粒壓片、凍干法制片由于工藝難度大，設(shè)備要求高，運用較少。濕法制粒法是將原輔料過篩混合均勻后，利用濕潤劑的潤濕作用或粘合劑的粘性，使用篩網(wǎng)將物料制成一定形狀、大小的顆粒，干燥后加入潤滑劑再壓制成片。由于大多數(shù)原料的粉末流動性不好，都需要制粒的方法來增加流動性，因此該方法運用最為廣泛，國內(nèi)藥品生產(chǎn)工藝基本都選擇此法。粉末直接壓片法是直接將藥物與輔料的粉末分別過篩并混合后直接壓制成片。相比濕法制粒法，縮短了工藝流程，降低了生產(chǎn)成本。同時還避免了加熱和水分對藥物的影·響。但是該方法受物料物理性質(zhì)的影響較大，物料可壓性和流動性很大程度上決定了最終產(chǎn)品的質(zhì)量。需要使用性能優(yōu)越的輔料，對輔料的正確選擇比濕法制粒更為嚴(yán)格。國內(nèi)常用的淀粉、糊精、糖粉等輔料的流動性和可壓性都相對較差，其他符合工藝要求的國產(chǎn)輔料品種開發(fā)的也較少。噴霧干燥乳糖等性能優(yōu)越的國外輔料雖然符合生產(chǎn)要求，但價格昂貴，增加藥品價格。另外，直壓工藝還存在物料的比重不均造成壓片過程中物料分層，導(dǎo)致片子片重差異不好，含量不均勻；粉末緊密，片子崩解困難；粉末干粘和性差，易掉粉等生產(chǎn)問題。因此，從技術(shù)性和經(jīng)濟性上，較大程度地限制了本法在國內(nèi)藥品生產(chǎn)上的運用。諾氟沙星為氟喹諾酮類廣譜抗生素，又名力醇羅、氟哌酸、淋克星。適用于敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、腸道感染和傷寒及其他沙門菌感染。由于價格便宜，治療起效快、療效好，是老百姓家庭常用必備的消炎藥。諾氟沙星呈類白色至淡黃色，無臭，味微苦；易吸水，遇光色漸變深。國內(nèi)生產(chǎn)的諾氟沙星片均是采用濕法制粒方法，即將原輔料粉碎，混合均勻，加入淀粉漿或是羥丙甲纖維素溶液等含水量大的粘合劑進行制粒，然后干燥，整粒后壓片。利用薄膜包衣的方法防止片芯吸潮變色。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種有別于傳統(tǒng)的、工藝簡單、成本低、質(zhì)量好、增加藥品穩(wěn)定性的諾氟沙星片的片芯制備方法。本發(fā)明的諾氟沙星片片芯的制備方法如下取諾氟沙星過篩40-100目，填充劑和崩解劑過篩60-100目，潤滑劑及助流劑過篩80目-120目。將諾氟沙星與填充劑和崩解劑混合均勻，將用量< 2%的崩解劑品種與潤滑劑和助流劑混勻，再加入前述混合粉中，混合均勻，壓片即得。諾氟沙星片的重量配比為諾氟沙星20-80%
填充劑5-70%
崩解劑5-79%
潤滑劑及助流劑1-8%所述的填充劑是山梨糖醇、乳糖、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、淀粉、麥芽糊精、乳糖交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮共聚物、乳糖聚乙烯吡咯烷酮共聚物、氯化鈉、海藻糖其中的一種或幾種。所述的崩解劑是羥丙基纖維素、羥丙基淀粉鈉、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、聚乙烯卩比咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯卩比咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、共聚維酮、淀粉中的一種或幾種。潤滑劑及助流劑是硬脂酸鎂、二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、聚乙二醇6000、硬脂富馬·酸鈉中的一種或幾種。本發(fā)明經(jīng)過大量的試驗，篩選出價格經(jīng)濟、比重與原料接近的常規(guī)輔料，通過輔料品種的優(yōu)勢互補、恰當(dāng)?shù)奶幏脚浔?、合理的粒度分布、正確的混粉順序使混合物料獲得良好的流動性和優(yōu)異的壓縮性、黏合性、高度的附著性以及對潤滑劑的低敏感度?？朔酥苯訅浩ㄉa(chǎn)過程常見的物料不分層、含量不均勻、片重差異大、片面掉粉、崩解慢等缺點，同時解決了濕法制粒工藝的片芯容易變色，溶出度低等問題。諾氟沙星片遇水會膨脹，遇熱會變色產(chǎn)生黃色斑。本發(fā)明方法工藝過程中不沾水，不高溫干燥，可避免片面色斑、含量下降等此類質(zhì)量問題的產(chǎn)生。諾氟沙星難溶于水，遇水后體積膨脹，粘度增加。濕法制粒中，水分導(dǎo)致淀粉、微晶纖維素等崩解劑性能下降。片子崩解后分散成大顆粒通過篩網(wǎng)，又因諾氟沙星的粘性，已分散的細顆粒又重新聚集成團狀，長時間不溶散，阻礙原料的溶出。本發(fā)明方法由于工藝過程中不沾水，諾氟沙星不產(chǎn)生粘性，片子崩解后形成比表面積相對較大的細粉，藥物直接從粉末中釋放出來，分散度增大，溶出加快。加上處方中使用的親水性填充劑輔料如乳糖、氯化鈉、山梨糖醇、甘露醇起到滲透孔的作用，導(dǎo)致水分滲入片芯，片劑崩解迅速。藥物連同親水性輔料粉末在水中分散均勻，親水性輔料粉末溶解并在藥物表面借助范德華力和水形成氫鍵，從而降低藥物的疏水性，提高了藥物的溶出度。制粒工藝中，粘合劑中水分的存在，會使酸性的諾氟沙星與效果優(yōu)良的堿性潤滑劑硬脂酸鎂、崩解劑十二烷基硫酸鈉等反應(yīng)，一定程度上造成諾氟沙星的損失，影響輔料的作用。本發(fā)明方法中，輔料的充分分散在諾氟沙星顆粒的表面，在無外加水的狀態(tài)下，可減少酸堿反應(yīng)發(fā)生的可能性，保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性。分別對諾氟沙星片濕法制粒工藝與直接工藝的生產(chǎn)成本、能耗、人工及車間生產(chǎn)使用情況進行比較，結(jié)果見表I表I不同工藝的100萬片的生產(chǎn)成本比較項目濕法工藝直壓工藝
諾氟沙星IOOkg.淀粉50kg.糊精8kg.蔗諾氟沙星100kg，乳糖17kg，預(yù)膠化淀粉
工藝處方搪8kg，1 0。淀粉漿110kg,羧甲基淀粉鈉10kg，十二烷基硫酸鈉lkg,麥芽糊精10kg,
15kg,硬脂酸鎂2kg,滑石粉6kg羧甲基淀粉鈉10kg，硬脂酸鐵Ikg. 二氧化硅Ikg
原輔枓罝接成本消耗 16000元16100元
能耗 13000元6000元
人工 4000元2500元
合計 33000元24600元·`· ^萬能粉碎機，濕法制粒機、顆粒劑，熱風(fēng)循工 lx A ^
主要設(shè)備_ t _ I [X ^ ^ ^Y混機、壓片機、鋁塑包裝機
環(huán)干燥箱、Y混機、壓片機、鋁塑包裝機
使用的車間面積500m2250m2
生產(chǎn)周期5天3天結(jié)論由表I可見諾氟沙星片采用直接壓片工藝不僅降低了設(shè)備和運作的成本，節(jié)約時間和能源，同時也減少了車間空間的使用。本發(fā)明的諾氟沙星片及生產(chǎn)工藝具有以下優(yōu)點I、相比傳統(tǒng)工藝，生產(chǎn)工藝簡單，降低了設(shè)備和運作的成本，減少了相應(yīng)的設(shè)備廠房投資以及檢驗成本和勞動強度。節(jié)約能源，減少粉塵的排放。且不因工人的經(jīng)驗決定產(chǎn)品的質(zhì)量，減少了藥物在加工過程中質(zhì)量不穩(wěn)定性因素，使最終產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。批次間差異小，可操作性強，連續(xù)生產(chǎn)有保證，利于提高工業(yè)自動化程度，尤其適合GMP要求的生產(chǎn)管理。2、由于工序少，時間短，減少了交叉污染的機會。不接觸水分，也不易受到微生物污染。3、相比傳統(tǒng)工藝的產(chǎn)品，片子外觀光潔耐磨，藥物崩解快速，溶出速率和溶出量
聞。片重差異小。4、相比傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝，無水操作可增加諾氟沙星的穩(wěn)定性，避免與堿性輔料發(fā)生反應(yīng)。5、相比傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝，無水操作和無高溫情況，有效地保護主藥的穩(wěn)定性，避免片芯片面產(chǎn)生色斑，防止藥物含量下降，產(chǎn)品穩(wěn)定性提高。6、生產(chǎn)工藝經(jīng)過優(yōu)化，克服了直壓方法常見的片重差異不好、含量不均勻、崩解困難、易掉粉等缺點，采用價格適宜的輔料品種，適合企業(yè)大批量生產(chǎn)。


圖I是不同諾氟沙星片的溶出曲線圖。
具體實施例方式以下實施例用于說明本發(fā)明，但本發(fā)明不限于實施例。實施例I :取諾氟沙星過篩40目，羥丙基纖維素、十二烷基硫酸鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮過篩80目，硬脂酸鎂和二氧化硅過篩120目，將諾氟沙星100g、羥丙基纖維素9g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮IOg混合均勻，將十二烷基硫酸鈉2. 5g、硬脂酸鎂I. 5g和二氧化硅2. Og混合均勻，再混入前述的混合粉中，混合均勻，按O. 125g片重壓片即得。片硬7kg，崩解4分鐘，溶出 99%ο實施例2 取諾氟沙星過篩80目，甘露醇、羥丙基甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉過篩100目，硬脂酸鎂和二氧化硅過篩120目，將諾氟沙星100g、甘露醇7. 5g、羥丙甲基纖維素20. 5g、羧甲基淀粉鈉18g混合均勻，將硬脂酸鎂2. Og和二氧化硅2. Og混合均勻，再混入前述的混合粉中，混合均勻，按O. 15g片重壓片即得。片硬7kg，崩解5分鐘，溶出98%。實施例3 取諾氟沙星過篩80目，乳糖、預(yù)膠化淀粉、麥芽糊精、十二烷基硫酸鈉、 羧甲基淀粉鈉過篩100目，硬脂酸鎂和二氧化硅過篩100目，將諾氟沙星100g、乳糖17g、預(yù)膠化淀粉log、麥芽糊精10g、羧甲基淀粉鈉IOg混合均勻，將十二烷基硫酸鈉lg、硬脂酸鎂lg，二氧化硅Ig混合均勻，再混入前述的混合粉中，混合均勻，按0. 15g片重壓片即得。片硬6kg，崩解
5.5分鐘，溶出99%ο實施例4 取諾氟沙星過篩60目，山梨糖醇、羥丙基淀粉鈉、微晶纖維素過60目篩，聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉過篩100目，硬脂酸和二氧化硅過篩120目，將諾氟沙星100g，山梨糖醇18g、羥丙基淀粉鈉30g、微晶纖維素20g、聚乙烯吡咯烷酮10g、羥丙基甲基纖維素10g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉IOg混合均勻，將硬脂酸0. 5g和二氧化硅
I.5g混合均勻，再混入前述的混合粉中，混合均勻，按0. 2g片重壓片即得。片硬6. 5kg，崩解4. 5分鐘，溶出100%ο實施例5 取諾氟沙星過篩60目，乳糖交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮共聚物、羥丙基纖維素、微晶纖維素、泊洛沙姆、羥丙基甲基纖維素過篩100目，硬脂酸鎂、二氧化硅和滑石粉過篩80目，將諾氟沙星100g、乳糖交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮共聚物74g、羥丙基纖維素3g、微晶纖維素3g、羥丙基甲基纖維素3g混合均勻，將泊洛沙姆lg、硬脂酸鎂5g、二氧化硅5g和滑石粉6g混合均勻，再混入前述的混合粉中，混合均勻，按0. 2g片重壓片即得。片硬10kg，崩解5分鐘，溶出 100%ο實施例6 取諾氟沙星、乳糖聚乙烯吡咯烷酮共聚物、淀粉、氯化鈉、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、羥丙基甲基纖維素過篩100目，二氧化硅、聚乙二醇6000過篩100目。將諾氟沙星100g、乳糖聚乙烯吡咯烷酮共聚物100g、淀粉150g、氯化鈉100g、微晶纖維素20g、羥丙基甲基纖維素IOg混合均勻，將十二烷基硫酸鈉5g、二氧化硅5g、聚乙二醇6000 IOg混合均勻，再混入前述的混合粉中，混合均勻，0. 5g片重壓片即得。片硬9kg，崩解5分鐘，溶出99%。實施例7 取諾氟沙星、海藻糖、預(yù)膠化淀粉、共聚維酮、羥丙基纖維素過篩100目，二氧化硅、滑石粉、硬脂富馬酸鈉過篩100目。將諾氟沙星100g、預(yù)膠化淀粉50g、海藻糖20g、共聚維酮50g、羥丙基纖維素70g混合均勻，將硬脂富馬酸鈉3 g、二氧化硅3g、滑石粉4g混合均勻，再混入前述的混合粉中，混合均勻，0.3g片重壓片即得。片硬8kg，崩解5分鐘，溶出99%。
實施例8 取諾氟沙星、共聚維酮、淀粉、羧甲基淀粉鈉過篩100目，二氧化硅、滑石粉、硬脂富馬酸鈉過篩100目。將諾氟沙星100g、共聚維酮200g、羧甲基淀粉鈉50g、淀粉145g混合均勻，將硬脂富馬酸鈉I. 5 g、二氧化硅I. 5g、滑石粉2g混合均勻，再混入前述的混合粉中，混合均勻，O. 5g片重壓片即得。片硬7kg，崩解5分鐘，溶出99%。本發(fā)明的產(chǎn)品優(yōu)勢由以下幾個試驗進行了驗證。一、諾氟沙星片芯的工藝研究。濕法工藝將諾氟沙星、淀粉、糊精、蔗糖過篩，混合，加入10%淀粉漿制粒16目制粒，70°C干燥，18目整粒，加入硬脂酸鎂、滑石粉混合均勻，壓片即得。
直壓工藝見實施例3。I、制備工藝對混粉性質(zhì)的影響分別取兩種工藝的顆粒粉末，測定休止角、流出速度、松密度、輕敲密度、壓縮度。休止角采用固定圓錐底法，即取一定量的待測粉末，在一定振動頻率(約100Hz)下使粉末通過漏斗均勻流出，直到獲得最高的圓錐體為止，測量圓錐體斜面與平面的夾角即得；重復(fù)三次，取其平均值。流出速度將一定量的粉體裝入漏斗中，測定其全部流出所需的時間。如粉體的流動性很差而不能流出時，加入100 Mm的玻璃球助流，測定自由流動所需玻璃球的最少加入量(Wt%)，加入量越多流動性越差。每批重復(fù)測定3次。松密度給于一定強度的振動(如100 Hz)，使粉末均勻流入一個100 mL杯子中，用刮片刮掉杯子上面多余的粉末，稱重，重量除以100即得。輕敲密度在粉末均勻流入100 mL杯子的同時，給于杯子一定強度的撞擊(180次/ 3 min)，用刮片刮掉杯子上面多余的粉末，稱重，重量除以100即得。壓縮度通過以下公式計算而得。壓縮度=(1 一松密度/輕敲密度)X 100%表2兩種工藝所得顆粒的休止角、流出速度和松密度(n=3)
工藝休止角流出速度/g+s—1 松密度/g+ιηΓ1 輕敲密度/g+ml—1 壓縮度/% i'[Jk I:藝 32.8 10.8 0.4321 0.6845 36.88 況法 I:藝 33.2_B1I_0.2514_0.4907_48.77兩種工藝制得的物料休止角均在40°以下，流出速度均在7 g/s以上，流動性均較好。流動性越好的物料，休止角越小，流出速度越大。兩種的休止角差不多，但是直壓工藝的流出速度優(yōu)于濕法工藝的，流動性優(yōu)于濕法工藝。松密度、輕敲密度、壓縮度反映粉粒的可壓性和填充性能，壓縮度越小，其填充性越強，即粉粒越易流動。由試驗結(jié)果可見直壓工藝的物料的壓縮度小于濕法工藝的，物料的可壓性和流動性優(yōu)于濕法工藝。2、制備工藝對片重差異的影響用兩種工藝的物料分別按O. 2g/片的片重壓片，取20片，每片精密稱定，計算RSD。分別找出片重最輕的和最重的，結(jié)合平均片重，計算出片重差異范圍。
表3兩種工藝所得片子的片重差異(n=20)
權(quán)利要求
1.一種諾氟沙星片的制備方法，其特征在于按以下進行取諾氟沙星過篩40-100目，崩解劑過篩60-100目，潤滑劑及助流劑過篩80目-120目，將諾氟沙星與大部份崩解劑混合均勻，將用量< 2%的崩解劑品種與潤滑劑和助流劑混勻，再加入前述混合粉中，混合均勻，壓片即得，其原料的重量配比為 諾氟沙星20-80% 崩解劑5-79% 潤滑劑及助流劑1-8% 所述的崩解劑是羥丙基纖維素、羥丙基淀粉鈉、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、共聚維酮、淀粉中的一種或幾種； 所述的潤滑劑及助流劑是硬脂酸鎂、二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、聚乙二醇6000、硬脂富馬酸鈉中的一種或幾種。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的諾氟沙星片制備方法，其特征在于加入填充劑5-70%，制備前過篩60-100目，過篩后的諾氟沙星再與填充劑和崩解劑混合均勻，將用量< 2%的崩解劑品種與潤滑劑和助流劑混勻，再加入前述混合粉中，混合均勻，壓片即得；所述的填充劑是山梨糖醇、乳糖、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、淀粉、麥芽糊精、乳糖交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮共聚物、乳糖聚乙烯吡咯烷酮共聚物、氯化鈉、海藻糖其中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明是一種諾氟沙星片的制備方法。按以下制備取諾氟沙星過篩40-100目，崩解劑過篩60-100目，潤滑劑及助流劑過篩80目-120目，將諾氟沙星與大部份崩解劑混合均勻，將用量≤2%的崩解劑品種與潤滑劑和助流劑混勻，再加入前述混合粉中，混合均勻，壓片即得，其原料的重量配比為諾氟沙星20-80%，崩解劑5-79%，潤滑劑及助流劑 1-8%。還可加入填充劑5-70%。本發(fā)明經(jīng)過大量的試驗，通過輔料品種的優(yōu)勢互補、恰當(dāng)?shù)奶幏脚浔?、合理的粒度分布、正確的混粉順序使混合物料獲得良好的流動性和優(yōu)異的壓縮性、黏合性、高度的附著性以及對潤滑劑的低敏感度?？朔酥苯訅浩ㄉa(chǎn)過程常見的物料不分層、含量不均勻、片重差異大、片面掉粉、崩解慢等缺點，同時解決了濕法制粒工藝的片芯容易變色，溶出度低等問題。
文檔編號A61P31/04GK102940612SQ201210527630
公開日2013年2月27日 申請日期2012年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月10日
發(fā)明者梅艷, 李俊, 朱光花, 馮春, 蘇莎 申請人:昆明振華制藥廠有限公司