專利名稱：一種用于冠心病心絞痛的中藥組合物的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種用于冠心病心絞痛的中藥組合物及其制備方法。
背景技術：
冠心病心絞痛是指由于冠狀動脈粥樣硬化狹窄導致冠狀動脈供血不足，心肌暫時缺血與缺氧所引起的以心前區疼痛為主要臨床表現的一組綜合征。冠心病目前在我國的發病率呈逐年上升趨勢，嚴重危害著人民群眾的健康和生活。冠心病一般包括五種類型，危害最嚴重的是急性心肌梗塞，常需要緊急救治，否則危險性極高；發生率最多的是心絞痛，包括穩定性和不穩定性心絞痛，其中穩定性心絞痛屬于最輕型的冠心病；此外還有心臟驟停、無痛性心肌缺血和缺血性心肌病。這五種情況臨床上可以互相轉換，取決于病變是否進展、 治療是否有效。冠心病和心絞痛臨床常用藥物為抗心肌缺血藥與抗凝藥一起應用。硝酸酯類、β受體阻滯劑及鈣拮抗劑用來抗心肌缺血，都可以緩解不穩定型心絞痛的癥狀。抗血小板的常用藥物有阿斯匹林、氯吡格雷、血小板糖蛋白II b/ III a受體阻滯劑。抗凝的主要藥物有肝素和低分子肝素。化學藥品長期應用，肝腎毒性較大，且化學藥的抗凝藥不管是抗血小板還是抗凝藥物，都容易造成出血傾向。現有的治療冠心病心絞痛的中藥有心可舒、養心氏、熊膽救心丸、復方丹參滴丸等，但這些藥品大多有藥味組成量大，活性成分不夠明確，服用量大，起效慢等缺點，對氣滯血瘀型冠心病心絞痛的治療效果不甚理想。因此，迫切需要一種臨床療效好，安全，毒副作用小，服用量小、起效快且長期效果穩定，病人易于接受的藥物。專利200310105455公開了一種治療冠心病心絞痛的藥物及其制備方法，該藥物是以麝香O. 01-40、延胡索9-600、蘇合香O. 01-30、紅參6-400重量份為中草藥原料制成的藥劑。該藥劑藥味組成量小，活性成分明確，服用量小，但本發明處方簡單，活血效果不夠明顯，因此短期療效好，長期療效不夠明顯。

發明內容
本發明的目的是提供一種對冠心病、心絞痛臨床療效好，安全，毒副作用小，服用量小、起效快且長期效果穩定，病人易于接受的純中藥，以滿足廣大患者的需求。本發明的另一目的是提供該藥物的口服制劑的制備方法。本發明是通過下述的技術方案來實現的
一種用于冠心病心絞痛的中藥組合物，由以下重量配比的中藥組合物原料藥制備而成醋炙延胡索220-260份、麝香4-12份、蘇合香4-12份、川芎100-140份、人參100-140份、冰片6-18份。上述用于冠心病心絞痛的中藥組合物，由以下重量配比的中藥組合物原料藥制成醋炙延胡索230-250份、麝香6-10份、蘇合香6-10份、川芎110-130份、人參110-130份、冰片9-15份。上述用于冠心病心絞痛的中藥組合物，由以下重量配比的中藥組合物原料藥制成醋炙延胡索240份、磨香8份、蘇合香8份、川芎120份、人參119份、冰片12份。上述用于冠心病心絞痛的中藥組合物，麝香為人工麝香。本發明的以上組成中，各味藥的重量是以生藥計算的，如果以克為單位，上述配方組成可制成一個療程劑量的藥物制劑，若日服2-4次，為20-40天的服用量，如制成制劑，則因制劑的大小不同可制成100-1000劑。所述100-1000劑是指單位劑量的制劑形式，如片劑 100-1000 片，膠囊劑 100-1000 粒，顆粒劑 IOO-IOOOg, 口服液 IOO-IOOOml，膏劑 IOO-IOOOg,丸劑10-1000丸等。以上組成是按重量作為配比的，在生產時可按照相應比例增大或減少，如大規模生產可以以kg為單位，或以t (噸)為單位；小規模制劑也可以以g為單位。重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。以上重量配比的比例是經過科學篩選得到的，對于特殊病人，如重癥或輕癥，肥胖或瘦小的病人，可以相應調整組成的量的配比，增加或減少不超過100%，藥效基本不變。本發明的中藥組合物，在制成藥物制劑時可以制成任何可藥用的口服劑型，這些劑型選自片劑、膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、丸劑、散劑，優選的是丸劑，片劑，膠囊劑，顆粒劑，最優選的是片劑。本發明用于冠心病心絞痛的中藥組合物的制備方法，經過以下步驟
(a)麝香加等量淀粉混合研細；蘇合香加I.5倍蘇合香重量的微粉硅膠，混合研細；冰片研細；取1/4醋炙延胡索量的延胡索粉碎成細粉，其余延胡索、人參、川芎加60%乙醇回流提取二次，每次加原料重量6倍的乙醇提取，回流2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇并60°C濃縮至相對密度為I. 3(Tl. 32的稠膏加入醋炙延胡索細粉及淀粉適量，混勻，制粒，干燥，加入麝香、蘇合香及冰片細粉，混勻，得藥物活性物質；
(b)該活性物質單獨或與藥物可接受的載體混合，按照制劑學常規方法制得
本發明的中藥組合物，根據需要可以加入一些藥物可接受的載體，可以采用制劑學常規技術制備該藥物制劑，如將藥物活性物質與藥物可接受的載體混合。所述藥物可接受的的載體選自蜂蜜、練蜜、甘露醇、山梨醇、山梨酸或鉀鹽、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素A、維生素C、維主素E、維生素D、氮酮、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、乙醇、土溫60-80、司班-80、蜂蠟、羊毛脂、液體石蠟、十六醇、沒食子酸酯類、瓊、三乙醇胺、堿性氨基酸、尿素、尿囊素、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環糊精、B-環糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。本發明的中藥制劑，在制成藥劑時，單位劑量的藥劑可含有本發明的藥物活性物質0. flOOOmg，其余為藥學上可接受的載體。藥學上可接受的載體以重量計可以是制劑總重量的 0. 01-99. 9%ο本發明中藥組合物功效行氣開竅、活血化瘀，通絡止痛，用于氣滯血瘀型冠心病心絞痛所致的胸痛、胸悶、兩脅脹痛、氣短、心悸。癥治胸痹心痛，氣滯血瘀證心胸憋悶陣痛，如刺如絞，痛引肩背，遇怒更甚。氣短，心悸怔忡，面色悔暗，口唇青紫。舌質紫暗或有瘀斑，苔白，舌下絡脈青紫，脈弦或澀或結代。臨床適用于冠心病穩定型心絞痛和不穩定型心絞痛的輕、中度患者氣滯血瘀證而出現上述證候者。用法用量口服，一次2片，一日3次，餐后半小時服用。本發明中藥組合物的組方機理
冠心病心絞痛屬中醫學“胸痹心痛”病范疇，以左側胸膺或膻中處突發憋悶而痛為臨床特征，疼痛性質可為絞痛、刺痛或隱痛。其病機責之于“本虛標實。本虛者，因年老體虛、久病耗傷導致心之陰陽氣血不足，尤以心氣不足為多見。標實者，系七情過極、寒邪內侵、飲食不節所致氣滯、血瘀等實邪，阻遏胸陽，閉塞心絡，痹而致痛。在急性期，即冠心病心絞痛發作時，以標實證為突出，因心絡不通而致痛。出現心胸憋悶陣痛，如刺如絞，痛引肩背，遇怒更甚，氣短，心悸怔忡，面色晦暗，口唇青紫。舌質紫暗或有瘀斑，苔白，舌下絡脈青紫，脈弦或澀或結、代。即王肯堂在《醫學發明》中所謂“通則不痛，痛則不通、痛隨利減，當通其經絡則疼痛去矣。”故欲緩痹心痛之癥、制止病勢進展，首當祛除實邪，開通心絡，使氣血流暢， 而心痛可止。故治則是“急則治標”。本發明中藥組合物根據中醫學“急則治標”的原則而組方。方用延胡索麝香為君藥，延胡索為罌粟科植物延胡索Cordalis yanhusuo W. Wang的干燥塊莖。延胡索辛、苦、溫，歸肝、脾經。有活血、利氣、止痛之功。磨香為鹿科動物林鹿Moschus berezovskii Flerov.馬麝或原麝成熟雄體香囊中的干燥分泌物。人工麝香主要成分為麝香酮，與天然麝香作用相近。麝香辛、溫，歸心、脾經。。有開竅醒神、活血通經、消瘀止痛之功，針對氣滯、血瘀的發病機制，二者相伍，芳香利氣，通關開竅，行氣活血，化瘀止痛，相輔相成，相得益彰，走竄通達，直達病所。用蘇合香、川彎為臣藥。蘇合香為金縷梅科植物蘇合香樹LiguidambarorienLalis Mi II的樹干滲出的香樹脂,加工精制而成；川彎為傘形科植物川彎Ligusticumchuanxiong Hort的干燥根莖。蘇合香、辛、溫、歸心、脾經。有辛香溫經通絡、行氣止痛、豁痰開竅之效，助麝香通竅開痹且又善豁痰開結，與延胡索相合而祛瘀通絡止痛。川芎，辛，溫。歸盱、脾、心包經。有活血行氣、通絡止痛之功。辛溫香竄，為血中之氣藥，助延胡索活血行氣，通絡止痛，其溫通善行之性與麝香相合而助溫通開竅。故上述麝香、延胡索、蘇合香、川芎四者按其藥性使用雖有君臣之分，主輔之別，然四味相須配伍，互利而用，確有珠連璧合之意。用人參為佐藥。人參為五加科植物Panax ginseng C. A. Mey的干燥微苦、溫，人脾、肺經。有大補元氣、益心安神，生津固脫之功。用之補氣養心，顧護其本，氣為血之帥，心氣充沛，方能推動心血暢行，故用人參扶正，防止溫散之品耗傷正氣，同時又助君臣藥以祛邪。用冰片為使藥。冰片BomeolLun Syntheticum (合成龍腦)辛苦,微寒,入心肺經，引諸藥直達上焦病所。有開竅醒神，清熱止痛之功。與麝香一溫一涼而開竅散結，通痹止痛，又防麝香溫散太過而兼反佐之用。總之，本方構思嚴密，選藥精切，配伍嚴謹，楔合病機，功效專宏，共奏行氣開竅，活血化瘀，通絡止痛之功。適用于冠心病穩定型和不穩定型心絞痛的治療。
本發明中藥組合物藥效學研究結果
本發明中藥組合物對ADP鈉鹽和膠原誘導的血小板聚集具有明顯拮抗作用，能顯著降低血小板最大聚集率；對家犬冠脈結扎引起的急性心肌缺血具有明顯的拮抗作用，可顯著降低心外膜電圖Σ -ST和心肌N-BT染色區本發明中藥組合物對左心室作功和心肌張力時間指數也具有明顯地降低作用；能明顯抑制大鼠動靜脈旁路血栓的形成，對大鼠血液流變學各指標具有一定的改善。表明本發明所述藥物可通過降低心臟后負荷、降低心肌收縮性能及心肌耗氧指數(心室作功和心肌張力時間指數)，降低心肌耗氧量，改善心肌缺血供需平衡，對缺血心肌產生保護作用，減小梗塞范圍，同時可通過抗血小板聚集作用，降低血液粘度，改善血液循環，預防血栓形成，在冠心病心絞痛治療中發揮作用。本發明中藥組合物急性毒性研究結果
本發明所述藥物小鼠灌胃給藥一日內最大耐受量大于50. 4g/kg。本發明所述藥物擬臨床用量為2片/次，3次/日，每片含本發明所述藥物O. 305g,以成人平均體重60kg計，平 均用藥劑量約為O. 05g/kg,因此以此推算該藥最大耐受量約為臨床人日用劑量的1000倍。本發明中藥組合物長期毒性研究結果
I、本發明藥物O. 5g/kg/dig以下為大鼠3個月的安全劑量。動物一般行為、體重增長、尿常規檢查、血常規、血清生化和病理組織學檢查各項指標無異常。2,5. Og/kg/dig大鼠3個月，動物一般行為、尿常規檢查、血常規、血清生化和病理組織學檢查等各項指標均未發現與本發明藥物有關的異常變化，僅可見給藥6周內體重增長減慢，6周后基本恢復正常。本實驗所用高、低劑量已達擬臨床用藥劑量的100倍和10倍，由此表明本發明所述藥物臨床用藥是安全的。本發明中藥組合物的臨床試驗結果
經三期臨床試驗協作組五家醫院試驗觀察，成人服用本發明的口服劑，每次2-3克，每日3次。對本發明中藥組合物治療冠心病心絞痛(氣滯血瘀證)的有效性和安全性進行了評價。試驗采用分層區組、隨機雙盲雙模擬、陽性藥平行對照、多中心臨床研究方法，以心可舒片進行對照，共觀察受試者615例，其中試驗組407例、對照組205例，脫落3例。經過近10個月的臨床試驗，結果總結如下
心絞痛療效本發明中藥組合物試驗組顯效率為49. 23%，總有效率為91. 35% ;心可舒片對照組顯效率為28. 16%，總有效率為70. 91%。組間比較，P〈0. 01，差異有高度統計學意義。中醫癥狀療效本發明中藥組合物試驗組總有效率92. 11%，對照組為82. 35%，組間比較，P〈0. 01，差異有高度統計學意義。心電圖療效本發明中藥組合物試驗組總有效率為56. 91%，對照組為44. 11%，組間比較P〈0. 05，差異有統計學意義。安全性結果臨床試驗中通過對血、尿、便常規及肝、腎功能實驗室檢查，未發現明顯毒副作用。未見不良反應。本發明中藥組合物實驗組407例病人隨訪三年，均未見復發。對照組205例隨訪三年，復發20例。結論本發明中藥組合物治療冠心病心絞痛(氣滯血瘀證)療效確切，未發現不良
反應，安全可靠。
具體實施例方式下面結合具體實施例對本發明作更進一步的說明，以便本領域的技術人員更了解本發明，但并不因此限制本發明。實施例I片劑的制備
處方醋炙延胡索240g、麝香8g、蘇合香8g、川芎120g、人參120g、冰片12g。制備方法(a)麝香加等量淀粉混合研細；蘇合香加適量微粉硅膠，混合研細；冰 片研細；取1/4醋炙延胡索量的延胡索粉碎成細粉，其余延胡索、人參、川芎加60%乙醇回流提取二次，每次加原料重量6倍的乙醇提取，回流2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇并60°C濃縮至相對密度為I. 3(Tl. 32的稠膏，加入醋炙延胡索細粉及淀粉適量，混勻，制粒，干燥，加入麝香、蘇合香及冰片細粉，混勻，得藥物活性物質；
(b)該藥物活性物質壓制成1000片，包薄膜衣，即得。實施例2膠囊劑的制備
處方醋炙延胡索230g、麝香6g、蘇合香10g、川芎130g、人參11(^、冰片15g。制備方法(a)麝香加等量淀粉混合研細；蘇合香加適量微粉硅膠，混合研細；冰片研細；取1/4醋炙延胡索量的延胡索粉碎成細粉，其余延胡索、人參、川芎加60%乙醇回流提取二次，每次加原料重量6倍的乙醇提取，回流2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇并60°C濃縮至相對密度為I. 3(Tl. 32的稠膏，加入醋炙延胡索細粉及淀粉適量，混勻，制粒，干燥，加入麝香、蘇合香及冰片細粉，混勻，得藥物活性物質；
(b)該藥物活性物質裝入膠囊，制成1000粒，即得。實施例3丸劑的制備
處方醋炙延胡索250g、麝香10g、蘇合香6g、川芎110g、人參130g、冰片9g。制備方法(a)麝香加等量淀粉混合研細；蘇合香加適量微粉硅膠，混合研細；冰片研細；取1/4醋炙延胡索量的延胡索粉碎成細粉，其余延胡索、人參、川芎加60%乙醇回流提取二次，每次加原料重量6倍的乙醇提取，回流2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇并60°C濃縮至相對密度為I. 3(Tl. 32的稠膏，加入醋炙延胡索細粉及淀粉適量，混勻，制粒，干燥，加入麝香、蘇合香及冰片細粉，混勻，得藥物活性物質；
(b)該藥物活性物質泛丸，制成1000丸，即得。實施例4顆粒劑的制備
處方醋炙延胡索220g、麝香4g、蘇合香4g、川芎140g、人參100g、冰片6g。制備方法(a)麝香加等量淀粉混合研細；蘇合香加適量微粉硅膠，混合研細；冰片研細；取1/4醋炙延胡索量的延胡索粉碎成細粉，其余延胡索、人參、川芎加60%乙醇回流提取二次，每次加原料重量6倍的乙醇提取，回流2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇并60°C濃縮至相對密度為I. 3(Tl. 32的稠膏，加入醋炙延胡索細粉及淀粉適量，混勻，制粒，干燥，加入麝香、蘇合香及冰片細粉，混勻，得藥物活性物質；
(b)該藥物活性物質加入鹿糖制成顆粒劑,制成1000包，即得。實施例5片劑的制備
處方醋炙延胡索260g、麝香12g、蘇合香12g、川芎100g、人參140g、冰片18g。制備方法(a)麝香加等量淀粉混合研細；蘇合香加適量微粉硅膠，混合研細；冰片研細；取1/4醋炙延胡索量的延胡索粉碎成細粉，其余延胡索、人參、川芎加60%乙醇回流提取二次，每次加原料重量6倍的乙醇提取，回流2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇并60°C濃縮至相對密度為I. 3(Tl. 32的稠膏，加入醋炙延胡索細粉及淀粉適量，混勻，制粒，干燥，加入麝香、蘇合香及冰片細粉，混勻，得藥物活性物質；
(b)該藥物活性物質壓制成1000片，包薄膜衣，即得。
權利要求
1.一種用于冠心病心絞痛的中藥組合物，由以下重量配比的中藥組合物原料藥制備而成延胡索220-260份、麝香4-12份、蘇合香4-12份、川彎100-140份、人參100-140份、冰片6-18份。
2.根據權利要求I所述的用于冠心病心絞痛的中藥組合物，由以下重量配比的中藥組合物原料藥制成醋炙延胡索230-250份、麝香6-10份、蘇合香6_10份、川芎110-130份、人參110-130份、冰片9-15份。
3.根據權利要求2所述的用于冠心病心絞痛的中藥組合物，由以下重量配比的中藥組合物原料藥制成醋炙延胡索240份、麝香8份、蘇合香8份、川芎120份、人參120份、冰片12份。
4.根據權利要求I或2或3所述的用于冠心病心絞痛的中藥組合物，其特征在于，所述的麝香為人工麝香。
5.根據權利要求I或2或3所述的用于冠心病心絞痛的中藥組合物，其特征在于，為口 服制劑形式。
6.根據權利要求5所述的用于冠心病心絞痛的中藥組合物，其特征在于，所述的口服制劑為片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑。
7.根據權利要求6所述的用于冠心病心絞痛的中藥組合物，其特征在于，所述的口服制劑為片劑。
8.根據權利要求I所述的用于冠心病心絞痛的中藥組合物的制備方法，經過以下步驟 (a)麝香加等量淀粉混合研細；蘇合香加I.5倍蘇合香重量的微粉硅膠，混合研細；冰片研細；取1/4醋炙延胡索量的延胡索粉碎成細粉，其余延胡索、人參、川芎加60%乙醇回流提取二次，每次加原料重量6倍的乙醇提取，回流2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇并60°C濃縮至相對密度為I. 3(Tl. 32的稠膏加入醋炙延胡索細粉及淀粉適量，混勻，制粒，干燥，加入麝香、蘇合香及冰片細粉，混勻，得藥物活性物質； (b)該活性物質單獨或與藥物可接受的載體混合，按照制劑學常規方法制得。
全文摘要
本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種用于冠心病心絞痛的中藥組合物及其制備方法。本發明用于冠心病心絞痛的中藥組合物，由以下重量配比的中藥組合物原料藥制備而成醋炙延胡索220-260份、麝香4-12份、蘇合香4-12份、川芎100-140份、人參100-140份、冰片6-18份。本發明中藥組合物具有行氣開竅、活血化瘀，通絡止痛的功效，用于氣滯血瘀型冠心病心絞痛所致的胸痛、胸悶、兩脅脹痛、氣短、心悸。
文檔編號A61K36/66GK102961451SQ201210541518
公開日2013年3月13日 申請日期2012年12月14日 優先權日2012年12月14日
發明者李櫻, 文哲亮, 李秀鳳, 高鈞 申請人:山東宏濟堂制藥集團有限公司