專利名稱：腫瘤治療用配體功能化超分子納米給藥系統的制作方法
技術領域：
本發明涉及腫瘤治療技術的改進，具體涉及一種腫瘤治療用配體功能化超分子納米給藥系統，屬于生物醫學技術領域。
背景技術：
惡性腫瘤是一種嚴重威脅人類健康的多發疾病，是人類在21世紀期待攻克的主要難題之一。傳統的腫瘤治療方法(外科手術、放射療法、化學療法等)均存在較大的缺點，例如手術僅能切除肉眼可見的瘤體，不能切除不可見的亞臨床病灶和已通過血液循環系 統、淋巴系統轉移或直接浸潤到周圍正常組織的腫瘤細胞；放療法是局部照射，不能殺滅非照射部位的腫瘤，對一些不敏感的腫瘤細胞也無能為力；化療法雖是全身治療的方法，但對腫瘤細胞的選擇性抑制不強，對休眠期的腫瘤細胞更無效果，存在較嚴重的毒副反應和耐藥性。光動力療法(Photodynamic Therapy, I3DT)是自20世紀70年代末興起并不斷發展的新技術，其原理是利用光敏劑選擇性聚積、滯留于腫瘤組織內，并能在特定波長的光照下，通過光化學或光生物學反應對細胞組織產生殺傷效應，從而達到局部治療腫瘤的目的。與傳統療法相比，PDT治療具有操作簡便、對健康組織損傷較小、毒副作用少、在殺傷腫瘤細胞的同時不危及正常組織等優點，越來越受到人們的重視，并于1993年由加拿大衛生部首次正式批準應用于臨床。盡管如此，目前在PDT治療中也仍然存在著一些問題，例如PDT光敏劑在腫瘤組織中的特異選擇性不高、富集能力有限、低濃度模式下治療效果有待提高等，主要是因為治療大多是利用靶組織與正常組織之間存在的生理差異通過被動靶向作用使光敏劑有限度聚集于靶組織，這就意味著在現階段光動力治療中病灶周圍正常組織的損傷不可避免。因此，針對提高光敏劑特異選擇性和治療效果等問題，探索研究一種更為安全、療效更高、對機體毒副作用更小的理想治療方法一直是科學工作者的目標。腫瘤協同療法是近年來提出的一種兼具各種治療方法優點的高效腫瘤治療方法。越來越多的研究表明，在腫瘤治療中同時應用兩種及以上單模式療法得到的結果會更加令人滿意，其中簡單易行的光動力療法與其他傳統治療方法的協同作用備受關注。Bencokova等將PDT和放療法結合起來，利用具有特定發光性質的納米粒子修飾的光敏劑和X射線的協同作用，同時實現和提高了 PDT及X射線治療的效果，降低X射線的輻射劑量，并且以被激發的發光粒子作為光源，在實施PDT過程中不再需要光源。Ladewig等在臨床研究中將PDT和化療法結合起來在腫瘤新生血管年齡相關性黃斑變性的治療中取得了很好的療效。雖然基于I3DT的協同療法有利于在PDT單模式的基礎上提高治療效果，但是目前的研究僅僅是為了提高療效而將PDT和其他療法簡單機械地重疊起來，所以在治療過程中也會存在單模式療法中出現的特異選擇性不高及不良反應等問題。基于此，如何根據當前腫瘤治療中的熱點研究和發展方向，有機地結合PDT和其他療法并針對癌變細胞特異性分子靶點對光敏劑進行改進，對開發具有主動靶向功能的協同治療系統，實現高效安全的腫瘤協同治療具有及其關鍵作用和重要意義。
一方面，為了增強光敏劑的特異選擇性，需要將傳統的光敏劑與能表征腫瘤組織或細胞增殖、血管生成或代謝相關的特異性因子(腫瘤細胞表面抗原、表皮生長因子受體、血清蛋白、多肽等)結合起來，以提高光敏劑的主動靶向作用。例如將光敏劑與特定腫瘤細胞的單克隆抗體結合起來，使之對腫瘤細胞表面的抗原具有靶向作用；表皮生長因子受體(EGFR)的異常高表達常見于頭頸部的口腔癌和早期腫瘤，并與腫瘤細胞的惡性生物學行為密切相關，因此與EGFR單克隆抗體結合起來，光敏劑可以被特異性地靶向癌細胞；將光敏劑和血清蛋白(如LDL)、多肽(如胰島素和轉鐵蛋白)等結合也可提高腫瘤細胞對光敏劑的特異性吸收，提高光敏劑的靶向。Hamblin等報道了在光敏劑Chlorin6上鏈接針對HT29的1701A抗體，照射24小時后，瘤體內的光敏劑比單獨使用的高出2倍，其陰離子型制劑在HT29荷瘤裸鼠的肝轉移瘤和正常肝組織的滯留比例為2. 5，而目前其它光敏劑的滯留比例都沒有超過I。Reddi等以MS-2纖維肉瘤的老鼠為研究模型，研究了脂質體包裹的光敏劑ZnPc (DPPC-ZnPc)及用人LDL復合的光敏劑ZnPc (LDL-ZnPc)的藥代學，發現在LDL-ZnPc (O. 55ug/g tissue)注射24小時后，腫瘤吸收最大藥物濃度是DPPC-ZnPc的2倍，相同劑量(O. 12mg/kg)的ZnPc，藥物注射24小時后，LDL和DPPC復合ZnPc的腫瘤/周圍正常組織比率分別為5. 7和3. 7。卟啉類光敏劑是目前為止研究最多，也是相對來說最成熟的一類光敏劑。現臨床使用的血卩卜啉衍生物(Photofrin I )和雙血卩卜啉醚(Photofrin II )類藥物能選擇性地消滅局部淺表性的原發和復發腫瘤，但是仍有很多的不足之處它們都是成分復雜的卟啉混合物，組成不定，結構尚有爭議；對波長大于600nm的紅光的吸收較差，組織穿透能力也較差；給藥至光照的時間間隔長；排泄緩慢，易發生光毒反應，用藥前需進行皮試，用藥后需避光4周以上，否則可至日光皮炎，嚴重者可見剝脫性皮炎，因此應用受到限制。近年來，在第二、三代光敏劑研究中，合成和開發單態氧產率高、在紅光區或近紅光區有強吸收、主動靶向性強的卟啉類光敏劑已成為研究的熱點。顧瑛等對血卟啉單甲醚進行了臨床前研究，結果表明該衍生物是一種純化的單體卟啉，激發波長為630nm，選擇性光動力作用明顯，體內代謝清除速度快，具有良好的臨床應用前景。Gradl等研究的卟啉化合物具有良好的鉀通道表面識別功能，能起到很好的祀向作用。Gottumukkala等研究的硼燒P卜啉中由于硼中子的存在，使得此類化合物主要在癌細胞上富集，從而大大減少了毒副作用。甲氨蝶呤是一種通過抗葉酸素而抑制細胞分裂周期的抗腫瘤藥，由于不易被腫瘤細胞吸收而易產生耐藥性，將其與卟啉衍生物連接有望解決此問題。另一方面，超分子化學藥物在腫瘤治療領域也有較廣泛的應用。超分子化學的誕生使化學的發展進入了革命性的新時代，而超分子藥物化學則是超分子化學在藥學領域的新發展，更是一個充滿活力的新興交叉學科領域。超分子藥物可定義為兩個或兩個以上分子通過非共價鍵形成的藥物。例如無機化合物PtCl2和NH3均不是抗癌藥物，但它們通過非共價鍵形成的順鉬超分子則是在臨床廣泛使用的抗癌藥物。超分子藥物由于具有良好的安全性、低毒性、不良反應少、高生物利用度、藥物靶向性強、多藥耐藥性小、生物相容性好、高療效以及其開發成本低、周期短、成功可能性大等諸多優點而成為研究熱點。目前已有多種超分子藥物用于臨床，更多的超分子體系正在作為候選藥物進行臨床研究開發。其中，有機大環化合物環糊精(Cyclodextrn，⑶)及其衍生物由于廉價易得、生物相容性好、無毒副作用、化學性質穩定和與客體分子包合機理簡單等優點，被用作主體分子包結藥物分子來制備超分子藥物，不僅可改變原來藥物的水溶性、控制藥物在體內的釋放速度、消除藥物的異味，而且還能有效改善藥物的藥代動力學性質，提高生物利用度和療效等。抗癌藥阿霉素與β -⑶在水溶液中形成主-客體I: I的包結絡合物I，此包結絡合物超分子增大了阿霉素的水溶性，從而提高了其藥效；反式鉬類絡合物二氯二吡啶鉬(DDP)與β-CD的包結絡合物是一種新型的水溶性抗癌超分子2，該超分子的抗癌活性顯著優于順鉬，對結腸癌細胞株CT26和黑素瘤細胞株B16F10的生長抑制分別比順鉬高4. 6和6. I倍。總之，現有技術中雖然存在協同治療方案，但目前的研究僅僅是為了提高療效而將PDT和其他療法簡單機械地重疊起來，協同性差，所以在治療過程中也會存在單模式療法中出現的各種問題。而且在協同治療中，光敏劑特異性選擇性低，普通化學藥物水溶性和主動靶向能力不強。

發明內容
針對現有技術存在的上述不足，本發明的目的在于提供一種腫瘤治療用配體功能化超分子納米給藥系統，本給藥系統解決了目前基于光動力療法和化學療法的簡單腫瘤協同治療中光敏劑特異選擇性低、普通化學藥物水溶性和主動靶向能力不強等技術問題。本發明實現上述目的的技術解決方案如下
腫瘤治療用配體功能化超分子納米給藥系統，通過如下步驟制得
I)口卜啉衍生物或金屬η卜啉衍生物的制備；所述η卜啉為四苯基η卜啉，通過官能基團取代，得到四苯基卟啉衍生物；所述官能基團為羧基、羥基或鹵素基團。將四苯基卟啉衍生物和金屬離子相配合，得到四苯基卟啉金屬離子衍生物。2)環糊精衍生物的制備；所述環糊精為天然環糊精，其衍生物的制備是先由環糊精在特定位置進行取代生成中間體環糊精磺酸酯，再將所需要的官能基團引入到特定位置上；具體為通過6位單修飾環糊精磺酸酯與親核試劑發生取代反應，再在天然β-環糊精上引入各種相應的官能基團，得到所需的系列環糊精衍生物。3)卟啉一環糊精衍生物聯合體系的制備由前兩步制備得到的卟啉衍生物或者金屬卟啉衍生物與環糊精衍生物發生縮合或親核取代反應而得到卟啉一環糊精衍生物聯合體系；其中卟啉衍生物或金屬卟啉衍生物與環糊精衍生物的摩爾比為1:1-1:4 ；
4)卟啉一環糊精衍生物超分子藥物體系的制備將卟啉一環糊精衍生物聯合體系與抗癌藥物進行包結，使抗癌藥物包結于環糊精衍生物體系內，從而制備得到卟啉一環糊精衍生物超分子藥物體系；其中環糊精衍生物與抗癌藥物的摩爾比為1:1-1:2 ;
5)藥物劑型的制備通過載體材料對第4)步所得的卟啉一環糊精衍生物超分子藥物體系進行包覆，制備得到所需劑型的卟啉一環糊精衍生物超分子納米藥物體系；
6)卟啉一環糊精衍生物超分子藥物體系的功能配體修飾根據病變細胞的生理和病理特征，選用過量的能表征腫瘤組織或細胞增殖、血管生成或代謝相關的特異性因子對第5)步得到的所需劑型的卟啉一環糊精衍生物超分子藥物體系進行配體修飾，使特異性因子附著在載體材料表面，從而提高光敏劑卟啉的主動靶向作用，最終完成具有對腫瘤細胞特異性識別功能的超分子納米給藥系統的制備。其中第4)步卟啉一環糊精衍生物超分子藥物體系的制備中，通過調節卟啉一環糊精耦合位點及卟啉中心金屬類型和周邊基團構型來強化對化學藥物的包結和控釋能力。所述抗癌藥物為紫杉醇(Paclitaxel)、阿霉素(Doxorubicin)、多西他賽(Docetaxel )、甲氨蝶呤(methotrexate)>5-氟尿卩密 P定(5-Fluorouracil)或伊馬替尼(imatinib)。本發明將卟啉類光敏劑和環糊精超分子化學藥物有機結合起來，通過特異性配體修飾后構建具有腫瘤主動靶向功能的新型超分子納米給藥系統。相比現有技術，其有益效果為
I.本發明制備基于有機大環化合物環糊精及其衍生物的超分子納米藥物體系，并將其與卟啉衍生物及金屬卟啉衍生物進行鍵聯，構建具有協同光療和化療功能的超分子納米給藥系統，避免了單一療法的局限性。2.本發明通過調節環糊精衍生物與卟啉衍生物的耦合位點及卟啉中心金屬類型 和周邊基團構型來實現對化學藥物的包結和控制釋放，構建卟啉一環糊精衍生物超分子藥物體系，強化腫瘤協同治療中抗癌藥物的效果。3.本發明得到的超分子納米給藥系統的細胞體外腫瘤協同治療效果顯示，與對照組、單獨化學藥物組、單獨光動力療法組的治療效果相比，經聯合給藥系統組處理后的腫瘤細胞出現典型的凋亡形態學改變，細胞凋亡程度最高，具有非常好的體外抑瘤效果。4.本發明得到的超分子納米給藥系統體內腫瘤協同治療效果顯示，對照組的小鼠體內腫瘤體積不受控制，不斷增長，單獨化學藥物組和單獨光動力療法組的小鼠體內腫瘤體積增長率分別有一定程度的減小，而超分子納米給藥系統組的小鼠體內的腫瘤體積增長抑制效果最為顯著，具有非常好的體內抑瘤效果。5.本發明得到的超分子納米給藥系統，經過腫瘤細胞具有特異性識別的配體功能化修飾之后，具有較好的主動靶向功能，治療效果優于僅僅依靠納米尺度而被人體巨噬細胞吞噬被動靶向于肝、腎和骨髓等器官的傳統納米給藥系統。


圖I-四苯基卟啉結構示意圖。圖2-四苯基卟啉衍生物生成路線圖。圖3-天然β -環糊精結構示意圖。圖4-天然β -環糊精衍生物生成路線如圖。圖5-卟啉一環糊精衍生物聯合體系結構示意圖。圖6-超分子納米靶向給藥系統體外腫瘤協同治療效果評價圖(Α.對照組；Β.單獨化學藥物組；C.單獨光動力療法組；D.超分子納米給藥系統組)。圖7-超分子納米靶向給藥系統體內腫瘤協同治療效果評價圖。圖8-超分子納米靶向給藥系統主動靶向效果評價圖。
具體實施例方式本發明針對目前基于光動力療法和化學療法的簡單腫瘤協同治療中光敏劑特異選擇性低、普通化學藥物水溶性和控釋能力不強等不足，提出以卟啉化合物材料作為光敏劑鍵聯具有抗癌作用的環糊精超分子納米藥物，并對整個體系進行特異性配體功能化修飾，構建具有主動靶向功能的給藥系統，實現高效安全的腫瘤細胞光療和化療的協同治療作用。迄今為止，將卟啉和環糊精等主體分子結合起來的報道大多關注于研究兩者之間的包結作用關系、引入環糊精改進金屬卟啉材料的親水性、兩者形成分子締合物對特定有機小分子進行識別及其復合體系用于模擬酶仿生催化，而對于將卟啉化合物作為光敏劑結合到環糊精超分子納米藥物中并進一步構建配體修飾的主動祀向給藥系統的研究在國內外卻尚未見報道，而這也正是腫瘤協同治療研究中一條頗具發展潛力的新道路。本發明超分子納米給藥系統具體實現方案為
I.卟啉衍生物或者金屬卟啉衍生物的制備 本項目中以四苯基卟啉為原料，通過特殊官能基團取代，得到系列四苯基卟啉衍生物及其金屬離子配合物。四苯基卟啉的結構示意圖如圖I所示，其中R為取代基;M為金屬離子，它是以卟吩環為母體的一類大環化合物，葉吩是由4個吡咯環和4個次甲基橋聯起來的大π共軛體系，其分子中有4個吡咯環，8個β - (2，3，7，8，12，13，17，18)位和4個meso- (5，10, 15，20)位均可被其它特性基團所取代，生成各種各樣的衍生物，具體路線如圖2所示。2.環糊精衍生物的制備
本發明環糊精原料為天然β_環糊精，其結構示意圖如圖3所示，它是由7個D-(+)_吡喃葡萄糖單元通過α -I, 4糖苷鍵首尾相連而成，是繼冠醚分子之后，超分子化學研究的第二代主體化合物。迄今，天然環糊精最常用的化學修飾路線是從其羥基入手引入修飾基團。由于環糊精羥基的反應活性較弱，直接在羥基上引入所需的官能團十分困難，所以較常用的方法是先由環糊精在特定位置進行取代生成中間體環糊精磺酸酯，再將所需要的官能團引入到特定位置上。本項目中通過6位單修飾環糊精磺酸酯與親核試劑(如疊氮離子、鹵素原子、硫醇類、胺等)發生取代反應，在天然環糊精上引入各種相應的功能基團，得到多種的環糊精衍生物。具體路線如圖4所示。3.卟啉一環糊精衍生物聯合體系的制備
卟啉一環糊精衍生物聯合體系結構示意圖如圖5所示，它是由前兩步修飾改性得到的(四苯基)卟啉衍生物或者其金屬離子配合物或者兩者的混合物與環糊精衍生物發生縮合或親核取代反應而成。本發明中將6位單修飾環糊精磺酸酯與鹵素基團取代的四苯基卟啉衍生物發生反應，合成制備卟啉一環糊精衍生物體系，并且可以通過調節卟啉周邊基團構型得到系列產品。其中卟啉衍生物或金屬卟啉衍生物與環糊精衍生物的摩爾比為1:1-1: 4。4.卟啉一環糊精衍生物超分子藥物體系的制備
將口卜啉一環糊精衍生物體系與抗癌藥物(如紫杉醇Paclitaxel、阿霉素doxorubicin、多西他賽Docetaxel、甲氨蝶呤methotrexate、5_氟尿卩密唳5-Fluorouracil及伊馬替尼imatinib)進行包結，使抗癌藥物包結于環糊精衍生物體系內，利用紫外可見光譜和熒光光譜考察包結常數，通過調節卟啉一環糊精耦合位點及卟啉中心金屬類型和周邊基團構型來強化對化學藥物的包結和控釋能力，并對其藥物包封率、藥物穩定性和藥物釋放率進行評價。其中環糊精衍生物與抗癌藥物的摩爾比為1:1-1:2。5.藥物劑型的制備通過載體材料對第4步所得的卟啉一環糊精衍生物超分子藥物體系進行包覆，制備得到所需劑型的卟啉一環糊精衍生物超分子納米藥物體系；
6.卟啉一環糊精衍生物超分子藥物體系的功能配體修飾
根據病變細胞的生理和病理特征，選用過量的能表征腫瘤組織或細胞增殖、血管生成或代謝相關的特異性因子對第5步得到的所需劑型的卟啉一環糊精衍生物超分子納米藥物體系進行配體修飾，使特異性因子附著在載體材料表面，從而提高光敏劑卟啉的主動靶向作用，最終完成具有對腫瘤細胞特異性識別功能的超分子納米給藥系統的制備。具體實施例中，根據體外實驗采用的乳腺癌細胞的生理和病理特征，選用表皮生長因子(EGFR)單克隆抗體C225以肽段為橋鏈，或者低密度脂蛋白LDL通過碳二亞胺催化作用，對卟啉一環糊精衍生物超分子納米藥物體系進行配體修飾，使藥物系統具有對特定腫瘤細胞特異性識別功能。超分子納米靶向給藥系統細胞體外腫瘤協同治療效果評價對小鼠乳腺癌細胞 4T1進行組織培養，取樣后于暗室按預定時間加入含給藥系統的培養液再孵育，使用半導體激光儀垂直照射培養孔，然后將細胞置培養箱中繼續培養到實驗設計時間。加入熒光探針，通過顯微鏡全自動活細胞圖象平臺觀察施藥及光療處理前后的細胞狀態，考察超分子納米靶向給藥系統的體外抑瘤效果及其對正常細胞的毒性。施藥及光療處理前后的熒光顯微鏡下觀察細胞狀態如圖6所示，從圖中可以看出，對照組(A)呈現彌散均勻的熒光；而單獨化學藥物組(B)、單獨光動力療法組(C)和超分子納米給藥系統組(D)的細胞則出現典型的凋亡形態學改變，染色質高度凝集，細胞核固縮，細胞內出現濃縮的顆粒狀熒光，甚至可見明顯的核裂解及凋亡小體，并且從細胞凋亡的程度上看，聯合給藥系統組(D)對小鼠乳腺癌細胞4T1的致死效果最好。超分子納米靶向給藥系統動物實驗腫瘤協同治療效果評價采用移植了乳腺癌細胞4T1的小鼠做動物實驗，當腫瘤組織擴增至一定體積時，注射給藥后進行光療處理，對比未注射藥物或未經光療的小鼠治療結果，考察超分子納米靶向給藥系統的體內抑瘤效果。治療效果如圖7所示，從圖中可以看出，經治療處理后，對照組的小鼠體內腫瘤體積不受控制，不斷增長，單獨化學藥物組和單獨光動力療法組的小鼠體內腫瘤體積增長率分別有一定程度的減小，而超分子納米給藥系統組的小鼠體內的腫瘤體積增長抑制效果最為顯著。超分子納米靶向給藥系統主動靶向效果評價采用移植了乳腺癌細胞4T1的小鼠做動物實驗，當腫瘤組織擴增至一定體積時，對比未經配體修飾的給藥系統和靶向給藥系統的小鼠治療結果，考察超分子納米靶向給藥系統的主動靶向效果。治療效果如圖8所示，從圖中可以看出，經超分子納米靶向給藥系統治療處理后，小鼠體內腫瘤體積受抑制作用效果比未經配體修飾的給藥系統治療處理后的抑制作用更為顯著，本發明提出的超分子納米靶向給藥系統的主動靶向效果更好。最后說明的是，以上實施例僅用以說明本發明的技術方案而非限制，盡管參照較佳實施例對本發明進行了詳細說明，本領域的普通技術人員應當理解，可以對本發明的技術方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發明技術方案的宗旨和范圍，其均應涵蓋在本發明的權利要求范圍當中。
權利要求
1.腫瘤治療用配體功能化超分子納米給藥系統，其特征在于，通過如下步驟制得 1)卟啉衍生物或金屬卟啉衍生物的制備； 2)環糊精衍生物的制備； 3)卟啉一環糊精衍生物聯合體系的制備由前兩步制備得到的卟啉衍生物或者金屬卟啉衍生物與環糊精衍生物發生縮合或親核取代反應而得到卟啉一環糊精衍生物聯合體系；其中卟啉衍生物或金屬卟啉衍生物與環糊精衍生物的摩爾比為1:1-1:4 ； 4)卟啉一環糊精衍生物超分子藥物體系的制備將卟啉一環糊精衍生物聯合體系與抗癌藥物進行包結，使抗癌藥物包結于環糊精衍生物體系內，從而制備得到卟啉一環糊精衍生物超分子藥物體系；其中環糊精衍生物與抗癌藥物的摩爾比為1:1-1:2 ; 5)藥物劑型的制備通過載體材料對第4)步所得的卟啉一環糊精衍生物超分子藥物體系進行包覆，制備得到所需劑型的卟啉一環糊精衍生物超分子納米藥物體系； 6)卟啉一環糊精衍生物超分子藥物體系的功能配體修飾根據病變細胞的生理和病理特征，選用過量的能表征腫瘤組織或細胞增殖、血管生成或代謝相關的特異性因子對第5)步得到的所需劑型的卟啉一環糊精衍生物超分子藥物體系進行配體修飾，從而提高體系的主動靶向作用，最終完成具有對腫瘤細胞特異性識別功能的超分子納米給藥系統的制備。
2.根據權利要求I所述的腫瘤治療用配體功能化超分子納米給藥系統，其特征在于所述卟啉為四苯基卟啉，通過官能基團取代，得到四苯基卟啉衍生物或者四苯基卟啉金屬離子配合物；所述官能基團為羧基、羥基或鹵素基團。
3.根據權利要求I所述的腫瘤治療用配體功能化超分子納米給藥系統，其特征在于所述環糊精為天然β -環糊精，其衍生物的制備是先由環糊精在特定位置進行取代生成中間體環糊精磺酸酯，再將所需要的官能基團引入到特定位置上；具體為通過6位單修飾環糊精磺酸酯與親核試劑發生取代反應，再引入各種相應的官能基團，得到所需的系列衍生物。
4.根據權利要求I所述的腫瘤治療用配體功能化超分子納米給藥系統，其特征在于其中第4)步卟啉一環糊精衍生物超分子藥物體系的制備中，通過調節卟啉一環糊精耦合位點及卟啉中心金屬類型和周邊基團構型來強化對化學藥物的包結和控釋能力。
5.根據權利要求I所述的腫瘤治療用配體功能化超分子納米給藥系統，其特征在于所述抗癌藥物為紫杉醇、阿霉素、多西他賽、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶或伊馬替尼。
全文摘要
本發明公開了一種腫瘤治療用配體功能化超分子納米給藥系統，通過如下步驟制得1)卟啉衍生物或金屬卟啉衍生物的制備；2)環糊精衍生物的制備；3)卟啉－環糊精衍生物聯合體系的制備；4)卟啉－環糊精衍生物超分子藥物體系的制備；5)藥物劑型的制備；6)卟啉－環糊精衍生物超分子藥物體系的功能配體修飾。本發明避免了單一療法的局限性，強化腫瘤協同治療中抗癌藥物的效果，具有非常好的體外、體內抑瘤效果，解決了目前基于光動力療法和化學療法的簡單腫瘤協同治療中光敏劑特異選擇性低、普通化學藥物水溶性和主動靶向能力不強等技術問題。
文檔編號A61K45/00GK102961755SQ201210542340
公開日2013年3月13日 申請日期2012年12月14日 優先權日2012年12月14日
發明者楊眉, 侯長軍, 徐冬燕, 法煥寶, 霍丹群, 李鈺, 羅小剛 申請人:重慶大學