一種含有活性成分鹽酸氨溴索的藥物組合物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】,本發(fā)明提供了一種含有活性成分鹽酸氨溴索的藥物組合物；該藥物組合物中包含鹽酸氨溴索、枸櫞酸、磷酸氫二鈉和甘氨酸；本發(fā)明所述組合物制得的注射劑pH在5~6.2；由該組合物制得的注射劑使用方便，利于貯運(yùn)，其制備方法簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化生產(chǎn)，且生產(chǎn)成本低。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種含有活性成分鹽酸氨溴索的藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及含有鹽酸氨溴索的藥物組合物及其制劑。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸氨溴索(lansoprazole),化學(xué)名稱(chēng)為:反式4_[(2_氨基_3，5_ 二溴-苯基)甲基-氨基]環(huán)己醇。
[0003]鹽酸氨溴索為新一代呼吸道粘液調(diào)節(jié)劑，具有優(yōu)秀的祛痰能力，它能夠刺激支氣管粘液分泌易于流動(dòng)的粘液，使痰液稀釋?zhuān)吵硇越档停?duì)肺泡表面活性物質(zhì)的合成與分泌具有顯著的促進(jìn)作用，從而降低氣道阻力，降低粘液的附著力，激活粘液纖毛毯功能，促進(jìn)粘液纖毛轉(zhuǎn)運(yùn)。
[0004]鹽酸氨溴索在臨床上廣泛用于各種急慢性呼吸道疾病引起的痰液粘稠、咳痰困難。目前，國(guó)內(nèi)鹽酸氨溴索的制劑類(lèi)型有片劑、膠囊、口服液緩釋膠囊，這些劑型生物利用度較差，起效慢，而且胃腸道副作用較為常見(jiàn)。對(duì)于口服不方便的患者，或者病情比較嚴(yán)重或急性患者，常使用鹽酸氨溴索注射劑。
[0005]由于鹽酸氨溴索性質(zhì)不穩(wěn)定，在有氧氣存在下或在堿性環(huán)境下已發(fā)生分解，而游離出氨溴索，且有關(guān)物質(zhì)增加，影響了藥物的療效，降低了安全性，因此，目前常將鹽酸氨溴索的pH控制在較低來(lái)提高鹽酸氨溴索注射劑的穩(wěn)定性,但較低的pH會(huì)給人體帶來(lái)不適,增
加疼痛管。
[0006]中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN1954808A公開(kāi)了一種鹽酸氨溴索注射劑，包含鹽酸氨溴索、凍干粉支持劑和PH調(diào)節(jié)劑，然而，采用該方法制備的鹽酸氨溴索注射劑緩沖能力差，復(fù)溶后易產(chǎn)生沉淀，穩(wěn)定性差，而且由于在制備過(guò)程中沒(méi)有使用活性炭吸附，因此，熱源污染機(jī)率高。
[0007]中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN10416956A也公開(kāi)了一種鹽酸氨溴索注射劑，含有鹽酸氨溴索、磷酸二氫鈉和枸櫞酸，然而采用該方法制備的鹽酸氨溴索注射劑穩(wěn)定性差，長(zhǎng)期放置后有關(guān)物質(zhì)顯著增加。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]為解決上述現(xiàn)有技術(shù)中所存在的問(wèn)題，我們進(jìn)行了大量的試驗(yàn)探索，發(fā)現(xiàn)向鹽酸氨溴索注射劑中加入適量的甘氨酸能提高注射劑的PH，并且可以獲得穩(wěn)定性符合要求的鹽酸氨溴索注射液。本發(fā)明提供了一種藥物組合物。
[0009]具體而言，本發(fā)明提供了:
一種藥物組合物，包含鹽酸氨溴索、枸櫞酸、磷酸氫二鈉、甘氨酸。
[0010]一種藥物組合物，包含重量比為1:0. ο.15:0.4^0.6:0. θ.2的鹽酸氨溴索、枸櫞酸、磷酸氫二鈉、甘氨酸。
[0011]一種藥物組合物，優(yōu)選重量比為1:0.13:0.5:0.15的鹽酸氨溴索、枸櫞酸、磷酸
氫二鈉、甘氨酸。
[0012]上述藥物組合物還包含氯化鈉。[0013]一種藥物組合物的制備注射劑的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟:
(a)將枸櫞酸、磷酸氫二鈉溶于注射用水中；
(b)向步驟(a)的溶液中加入鹽酸氨溴索，調(diào)節(jié)pH值為5.0-6.2 ;
(c)對(duì)步驟(b)的溶液中加入甘氨酸，攪拌溶解；
(d)進(jìn)行去除熱源和滅菌，獲得鹽酸氨溴索注射劑。
[0014]本發(fā)明的藥物組合物還可含有藥物學(xué)上常用的各種添加劑，只要該添加劑不阻礙鹽酸氨溴索的功能。代表性的添加劑包括，但不限于:支架劑、抗氧化劑等。
[0015]本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)和積極效果:
1、由該組合物制得的注射劑PH在5飛.2；
2、由該組合物制得的注射劑穩(wěn)定性好；
3、由該組合物制得的注射劑使用方便，利于貯運(yùn)，其制備方法簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化生產(chǎn)，且生產(chǎn)成本低。
【具體實(shí)施方式】
[0016]以下通過(guò)【具體實(shí)施方式】的描述對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但這并非是對(duì)本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的基本思想，可以做出各種修改或改進(jìn)，但是只要不脫離本發(fā)明的基本思想，均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0017]鹽酸氨溴索注射劑試驗(yàn)例` 1、儀器與藥品
高效液相色譜儀(HP1100型，美國(guó)惠普公司)，DAD檢測(cè)器，AgilentChemstation色譜工作站:YB-2型澄明度檢查儀(天津大學(xué)精密儀器廠);DU 640型紫外分光光度儀(美國(guó)貝克曼公司)；PHS-3C型數(shù)字酸度計(jì)(上海雷磁儀器廠)；WS/08-01型調(diào)溫調(diào)濕箱(杭州藍(lán)天儀器生產(chǎn)有限公司)；METYLER.AE 200型分析天平(瑞士)；鹽酸氨溴索注射劑(根據(jù)實(shí)施例5所述制備的三批樣品，批號(hào)100305，100307,100309)。
[0018]2、方法
2.1色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.01mol/L磷酸氫二銨溶液(用磷酸調(diào)節(jié)PH值至7.0) -乙腈(50:50)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為248nm。鹽酸氨溴索峰與降解產(chǎn)物(雜質(zhì)B)峰的分離度應(yīng)大于4.0，理論板數(shù)按鹽酸氨溴索峰計(jì)算應(yīng)不低于3000。
[0019]2.2考察項(xiàng)目及方法
2.2.1酸度:取鹽酸氨溴索注射劑樣品，采用酸度計(jì)直接測(cè)定。結(jié)果pH值為5飛.2。
[0020]2.2.2溶液的澄清度與顏色:取鹽酸氨溴索注射劑5支，照溶液顏色檢查法，3批樣品溶液均澄清、無(wú)色。
[0021]2.2.3澄明度:取鹽酸氨溴索注射劑5支，依中國(guó)藥典檢查，均符合規(guī)定。
[0022]2.2.4有關(guān)物質(zhì):取本品，加流動(dòng)相稀釋制成每1ml中含Img的溶液，搖勻，作為供試品溶液，精密量取供試品溶液1ml，置100mL容量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。照含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件操作，取對(duì)照溶液20ul，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)器靈敏度，使主峰高約為滿量程的20% ;再精密量取供試品溶液20ul，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留時(shí)間的3倍，供試品溶液色譜圖中如出現(xiàn)與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液一致的色譜峰(雜質(zhì)B)，則其峰面積乘以1.47應(yīng)不得過(guò)對(duì)照溶液主峰面積的1/2 (0.5%);其他單個(gè)雜質(zhì)的峰面積應(yīng)不得過(guò)對(duì)照溶液主峰面積的1/2 (0.5%);各雜質(zhì)峰面積(扣除空白輔料峰)的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積(1.0%)，(供試品溶液應(yīng)臨用新配)。
[0023]2.2.5含量測(cè)定:取本品適量，精密稱(chēng)定，加流動(dòng)相稀釋制成每1ml中約含0.15mg的溶液，精密量取20ul，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取鹽酸氨溴索對(duì)照品適量，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每1ml中含鹽酸氨溴索0.15mg的溶液，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。
[0024]2.3影響因素實(shí)驗(yàn)
在上市藥品包裝條件下，將樣品在高溫(60°C)、強(qiáng)光(45001X)條件下考察5、10d，對(duì)其性狀、酸度、雜質(zhì)、含量及等指標(biāo)進(jìn)行考察，各項(xiàng)指標(biāo)均符合規(guī)定。測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表1。
[0025]表1影響因素試驗(yàn)結(jié)果
【權(quán)利要求】
1.一種含有活性成分鹽酸氨溴索的藥物組合物，其特征在于藥物組合物中包含鹽酸氨溴索、枸櫞酸、磷酸氫二鈉和甘氨酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的鹽酸氨溴索、枸櫞酸、磷酸氫二鈉、甘氨酸重量比為 1:0.ο.15:0.4^0.6:0.ο.2。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述的鹽酸氨溴索、枸櫞酸、磷酸氫二鈉、甘氨酸重量比為1:0.13:0.5:0.15。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于還包含氯化鈉。
5.權(quán)利要求1所述的藥物組合物的制備注射劑的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟: (a)將枸櫞酸、磷酸氫二鈉溶于注射用水中； (b)向步驟(a)的溶液中加入鹽酸氨溴索，調(diào)節(jié)pH值為5.0-6.2 ； (c)對(duì)步驟(b)的溶液中加入甘氨酸，攪拌溶解； (d)進(jìn)行去除熱源和滅菌，獲得鹽酸氨溴索注射劑。
【文檔編號(hào)】A61K47/18GK103860461SQ201210543936
【公開(kāi)日】2014年6月18日 申請(qǐng)日期:2012年12月17日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月17日
【發(fā)明者】姜波, 薛金玲, 王丹 申請(qǐng)人:長(zhǎng)春海悅藥業(yè)有限公司