氨酚雙氫可待因片及制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種氨酚雙氫可待因片成分配比及其制備方法，以處方量的酒石酸雙氫可待因、對乙酰氨基酚為主要成分，加上預膠化淀粉、乳糖、羥丙纖維素、HPMC、羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂輔料，經等量混合，制成顆粒，干燥，整粒、總混、壓片、鋁塑內包裝等步驟的制備方法制成，使得本發明同時具有鎮痛、解熱、鎮咳藥效作用，且功效、起效快，作用時間長，具有良好的安全性各療效又，能減低不良反應的發生，臨床應用極為廣泛，值得推廣應用。
【專利說明】氨酚雙氫可待因片及制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種藥及其制備方法，特別是涉及一種氨酚雙氫可待因片及其可工業化應用的制備方法。
技術背景
[0002]隨著醫藥理論研究的不斷深入，作為傳統的復方制劑有著其制作的優勢。傳統的鎮痛復方制劑雖然能有效地延緩藥物在體內的吸收，從而使血藥濃度平穩，副作用降低，藥物餓有效性、安全性及用藥的順應性得到改善，但在鎮痛、解熱、鎮咳不能同時達到有效地配合，及降低不良反應。所以，研究一種綜合鎮痛、解熱、鎮咳作用的藥物受到藥劑學家和臨床醫生的高度重視。
[0003]乙酰氨基酚具有鎮痛和解熱作用，可選擇性地抑制中樞神經系統前列腺素的生物合成，其解熱鎮痛作用比阿司匹林更快更強，而且避免了阿司匹林等非留體抗炎藥常見的不良反應。雙氫可待因為阿片受體的弱激動劑，在結構上類似于可待因與嗎啡，較可待因有更強的鎮痛作用，約為可待因的2倍，不易成癮，其鎮痛作用主要是由于口服后有10%的雙氫可待因轉換為雙氫嗎啡。雙氫可待因可以直接作用于咳嗽中樞，起鎮咳效果。兩者組成復方后，作用于機體疼痛產生的不同環節，其鎮痛作用加強，不良反應減少，是一種較好的復方鎮痛藥。

【發明內容】

[0004]本發明的目的在于提供一種主要成分含有酒石酸雙氫可待因、對乙酰氨基酚的氨酚雙氫可待因片及其制備方法，要解決的技術問題是使得同時具有鎮痛、解熱、鎮咳藥效作用，又能減低不良反應的發生。
[0005]本發明采用以下技術方案:一`種氨酚雙氫可待因片，主要成份為酒石酸雙氫可待因、對乙酰氨基酚，其特征在于由包括以下配比的成分制成:
對乙酰氨基酚79.72——88.12 (%)
酒石酸雙氫可待因1.51----1.85 (%)
乳糖3.02——3.70 (%)
羥丙甲纖維素3.02——3.70 (%)
HPMC0.420.52 (%)
硬脂酸鎂0.450.55 (%)
預膠化淀粉1.51——1.85 (%)
羧甲淀粉鈉4.54——5.54 (%)。
本發明的優化配比的成分為:
對乙酰氨基酚81.92——85.92 (%)
酒石酸雙氫可待因1.60----1.74 (%)
乳糖3.22——3.50 (%)羥丙甲纖維素3.22——3.50 (%)
HPMC0.46—0.48 (%)
硬脂酸鎂0.480.50 (%)
預膠化淀粉1.58——1.78 (%)
羧甲淀粉鈉4.84——5.24 (%)。
[0006]一種氨酚雙氫可待因片制備方法，包括以下步驟:
1)，稱量。按每料處方量逐批稱取對乙酰氨基酚、酒石酸雙氫可待因、乳糖、羥丙甲纖維素、HPMC、硬脂酸鎂、預膠化淀粉、羧甲淀粉鈉，并在原輔料容器上注明名稱、重量(毛重、凈重)、批號、操作者、日期等，放置于配制間準備配制；
2)，等量混合。將處方量的酒石酸雙氫可待因不銹鋼盤中和處方量的預膠化淀粉按等量遞加法在容器內順序 充分混合，再過40目篩，得混合物①；將混合物①與處方量的乳糖(先過60目篩)按等量遞加法在容器內按順序充分混合，再過20目篩，充分混合3分鐘使之混均，得混合物②；將混合物②與處方量的羥丙纖維素按等量遞加法在容器內按順序充分混合，再過20目篩，使之混均，得混合物③；對乙酰氨基酚與處方量的40%羧甲淀粉鈉先預先混合后，再將混合物③與預先混合好的乙酰氨基酚與處方量的40%羧甲淀粉鈉按等量遞加法混合，過20目篩。使之混均，此為混合物④；再按等量遞加法加入與④等量的對乙酰氨基酚過4目篩至容器內按前后左右順序充分混合，使之混均，得混合物⑤；將剩余處方量的對乙酰氨基酚與混合物⑤再按等量遞加法過4目篩進行最后混合，備用；
3)，制粒。先將處方量的淀粉加適量的純化水，攪拌混均，再加入處方量的純化水，加熱至沸(IOO0C )，邊加熱邊同一方向攪拌，直到攪拌糊化至半透明膠體，繼續2-5分鐘，制得粘合劑；接著將酒石酸雙氫可待因、乳糖、硬脂酸、羥丙甲纖維素RT-50置于高效濕法機內干混，干混結束后再加入粘合劑，制成適宜軟材；后將制好的軟材再用濕法制粒機進行切粒，制得濕顆粒；
4)，干燥。將制好的濕顆粒均勻鋪在盤中，推入CT一 C-1I型熱風循環烘箱中進行干
燥；
5)，整粒。干燥完畢，將干顆粒進行整粒。過14-16目篩，裝入潔凈周轉桶中，封好蓋，稱重，貼物料標簽，并寫明品名、規格、批號、重量，并移至中間站進行入下道工序；
6)，總混。取整粒完畢的顆粒，加入到三維運動混合機中，加入處方量的硬脂酸鎂混合，停止混合機，將總混后的顆粒裝入潔凈周轉桶中；
7)，壓片。領取經檢驗合格的顆粒，運至壓片崗位。根據顆粒的含量，計算片重及片重差異范圍，計算出理論片重，根據理論片重壓片。將壓好的素片，篩去細粉，素片放入潔凈容器中，密閉保存；
8)，鋁塑內包裝。鋁塑機按要求對素片進行PVC鋁箔熱封，直至達到合格的鋁塑片，再進行外包裝。
[0007]本發明的制備方法，優化配比為:
對乙酰氨基酚81.92——85.92 (%)
酒石酸雙氫可待因1.60----1.74 (%)
乳糖3.22——3.50 (%)
羥丙甲纖維素3.22——3.50 (%)HPMC0.46—0.48 (%)
硬脂酸鎂0.480.50 (%)
預膠化淀粉1.58——1.78 (%)
羧甲淀粉鈉4.84——5.24 (%)。
[0008]本發明有益效果為:使得本發明同時具有鎮痛、解熱、鎮咳藥效作用，又能減低不良反應的發生。對乙酰氨基酚口服吸收快，在0.5-1小時內達血藥濃度高峰。肝臟代謝，半衰期為2-3小時。雙氫可待因口服后胃腸吸收良好，大約0.5-1小時達血藥濃度高峰，肝臟代謝，血漿半衰期為3-4小時，主要以葡萄糖醛酸結合物的形式從尿中排出體外。
【具體實施方式】
[0009]下面結合實施例對本發明進一步說明，但不限于以下實施例。
[0010]一種氨酚雙氫可待因片，主要成份為酒石酸雙氫可待因、對乙酰氨基酚，其特征在于由包括以下配比的成分制成:
對乙酰氨基酚79.72——88.12 (%)
酒石酸雙氫可待因1.51----1.85 (%)
乳糖3.02——3.70 (%)
羥丙甲纖維素3.02——3.70 (%)
HPMC0.420.52 (%)
硬脂酸鎂0.450.55 (%)
預膠化淀粉1.51——1.85 (%)
羧甲淀粉鈉4.54——5.54 (%)。
本發明的優化配比的成分為:
對乙酰氨基酚81.92——85.92 (%)
酒石酸雙氫可待因1.60----1.74 (%)
乳糖3.22——3.50 (%)
羥丙甲纖維素3.22——3.50 (%)
HPMC0.46—0.48 (%)
硬脂酸鎂0.480.50 (%)
預膠化淀粉1.58——1.78 (%)
羧甲淀粉鈉4.84——5.24 (%)。
[0011]一種氨酚雙氫可待因片制備方法，包括以下步驟:
1)，稱量。按每料處方量逐批稱取對乙酰氨基酚、酒石酸雙氫可待因、乳糖、羥丙甲纖維素、HPMC、硬脂酸鎂、預膠化淀粉、羧甲淀粉鈉，并在原輔料容器上注明名稱、重量(毛重、凈重)、批號、操作者、日期等，放置于配制間準備配制；
2)，等量混合。將處方量的酒石酸雙氫可待因不銹鋼盤中和處方量的預膠化淀粉按等量遞加法在容器內順序充分混合，再過40目篩，得混合物①；將混合物①與處方量的乳糖(先過60目篩)按等量遞加法在容器內按順序充分混合，再過20目篩，充分混合3分鐘使之混均，得混合物②；將混合物②與處方量的羥丙纖維素按等量遞加法在容器內按順序充分混合，再過20目篩，使之混均，得混合物③；對乙酰氨基酚與處方量的40%羧甲淀粉鈉先預先混合后，再將混合物③與預先混合好的乙酰氨基酚與處方量的40%羧甲淀粉鈉按等量遞加法混合，過20目篩。使之混均，此為混合物④；再按等量遞加法加入與④等量的對乙酰氨基酚過4目篩至容器內按前后左右順序充分混合，使之混均，得混合物⑤；將剩余處方量的對乙酰氨基酚與混合物⑤再按等量遞加法過4目篩進行最后混合，備用；
3)，制粒。先將處方量的淀粉加適量的純化水，攪拌混均，再加入處方量的純化水，加熱至沸(IOO0C )，邊加熱邊同一方向攪拌，直到攪拌糊化至半透明膠體，繼續2-5分鐘，制得粘合劑；接著將酒石酸雙氫可待因、乳糖、硬脂酸、羥丙甲纖維素RT-50置于高效濕法機內干混，干混結束后再加入粘合劑，制成適宜軟材；后將制好的軟材再用濕法制粒機進行切粒，制得濕顆粒；
4)，干燥。將制好的濕顆粒均勻鋪在盤中，推入CT一 C-1I型熱風循環烘箱中進行干
燥；
5)整粒。干燥完畢，將干顆粒進行整粒。過14-16目篩，裝入潔凈周轉桶中，封好蓋，稱重，貼物料標簽，并寫明品名、規格、批號、重量，并移至中間站進行入下道工序；
6)，總混。取整粒完畢的顆粒，加入到三維運動混合機中，加入處方量的硬脂酸鎂混合，停止混合機，將總混后的顆粒裝入潔凈周轉桶中；
7)，壓片。領取經檢驗合格的顆粒，運至壓片崗位。根據顆粒的含量，計算片重及片重差異范圍，計算出理論片重，根據理論片重壓片。將壓好的素片，篩去細粉，素片放入潔凈容器中，密閉保存；
8)，鋁塑內包裝。鋁塑機按要求對素片進行PVC鋁箔熱封，直至達到合格的鋁塑片，再進行外包裝。
[0012]本發明的制備方法，優化配比為:
對乙酰氨基酚81.92——85.9`2 (%)
酒石酸雙氫可待因1.60----1.74 (%)
乳糖3.22——3.50 (%)
羥丙甲纖維素3.22——3.50 (%)
HPMC0.46—0.48 (%)
硬脂酸鎂0.480.50 (%)
預膠化淀粉1.58——1.78 (%)
羧甲淀粉鈉4.84——5.24 (%)。
[0013]實施例1，各種鎮痛效果。取優化配比為:
對乙酰氨基酚84.1 (%)
酒石酸雙氫可待因1.55 (%)
乳糖3.4 (%)
羥丙甲纖維素3.4 (%)
HPMC0.46 (%)
硬脂酸鎂0.49 (%)
預膠化淀粉1.6 (%)
羧甲淀粉鈉5 (%)。
[0014]I，術后鎮痛效果。[0015]按照上述的方法制成復方制劑藥片一氨酚雙氫可待因片用于非開腹手術患者86例的鎮痛效果及不良反應。患者術后口服給藥2片/次(給藥期間不給其他鎮痛劑)。結果表明，氨酚雙氫可待因片對于大部分手術后疼痛具有明顯的止痛和緩解疼痛的作用，如絕大部分骨科、頸、腰椎及四肢手術，普通外科甲狀腺、乳腺手術，大部分泌尿外科手術，下腹的婦科手術，術后口服給藥，具有明顯的鎮痛效果。服用該藥后20~30min后出現明顯鎮痛效應，鎮痛效果穩定。I~4度緩解占94.19%，2~4度緩解占82.55% ;服藥前后生命體征及肝、腎功能無異常。少數患者有思睡、多汗、惡心、胃區不舒服、頭暈等并發癥，但都能自行緩解。說明路蓋克對中等以下疼痛具有明顯的鎮痛和緩解作用，顯效快，不良反應小，臨床應用安全，是一種較理想的鎮痛藥。
[0016]2，計劃生育手術鎮痛效果。
[0017]人工流產術給患者帶來一定的痛苦，為減輕術中及術后的疼痛，預防疼痛性休克的發生，有必要使用一定的鎮痛劑。阿片類(包括弱阿片類)鎮痛效果好，但因其潛在成癮性，使用有限；一般解熱鎮痛及非留體抗炎藥物雖無成癮性，但多用于炎癥性疼痛。
[0018]氨酚雙氫可待因片用于人流手術的鎮痛作用，證明氨酚雙氫可待因片對緩解手術疼痛效果明顯。結果:50例人流患者口服氨酚雙氫可待因片2片后能顯著減輕術中及術后半小時疼痛，及惡心、冷汗等伴隨癥狀的發生率。
[0019]3，各種癌痛的鎮痛效果。
[0020]氨酚雙氫可待因片用于中度癌痛的鎮痛效果。206例癌癥患者疼痛時頓服氨酚雙氫可待因片2片。結果:完全緩解101例占49.0%，總有效例189例占91.7%，(Ρ〈0.01)結論:作為梯級的中度癌痛止痛，氨酚雙氫可待因片為一種較好的止痛藥，而且起效迅速、不良反應很小、用藥簡便。
[0021]4，各種頭痛的鎮痛效果。`
[0022]氨酚雙氫可待因片用于治療各類頭痛的效果。按1988年HIS頭痛分類標準選擇確診病例49例，男性24例，女性25例。其中無先兆偏頭痛20例；緊張型頭痛3例；顱神經痛9例，包括三叉神經痛3例、枕神經痛6例；鼻與鼻副竇引起的頭痛5例，包括急性副鼻竇炎4例、鼻咽部腫物I例；其他疼痛者2例。給藥方法:采用氨酚雙氫可待因片，Po，2片/次，qd。結果:氨酚雙氫可待因片對無先兆偏頭痛、緊張型頭痛、顱神經痛、鼻及鼻副竇引起的頭痛均有良好的鎮痛作用，頭痛完全緩解者為23例(46.9%);明顯緩解者為9例(18.4%)；中度緩解者為7例(14.3% );輕度緩解者為7例(14.3% );未緩解者為3例(6.1% );總有效率為93.9% ;未發現明顯的副作用。說明氨酚雙氫可待因片是一種安全、有效的頭痛治療藥物。
[0023]5，骨科鎮痛效果。
[0024]氨酚雙氫可待因片用于骨科術后及非手術疾患的鎮痛效果和不良反應。108例開放試驗，Po，2片/次，qd給藥。結果:完全緩解者為60例，占受試者總數的55.56%,明顯緩解者為27例，占25.00% ;中度緩解者為5例，占4.63% ;輕度緩解者為13例，占12.04% ；未緩解者為3例，占2.78%。中度以上疼痛緩解率85.19%，總有效率為97.23%。服藥30分鐘后出現嗜睡6例，惡心2例，心慌、乏力、頭痛各I例。這些副作用持續時間短.不需特珠處理，可自行緩解。說明氨酚雙氫可待因片對術前、術后的骨科疾患有良好的鎮痛效果，起效快，持續時間長，不良反應小，具有良好的安全性。[0025]實施例2，鎮咳和解熱效果。取優化配比為:
對乙酰氨基酚83.92 (%)
酒石酸雙氫可待因1.68 (%)
乳糖3.36 (%)
羥丙甲纖維素3.36(%)
HPMC0.47 (%)
硬脂酸鎂0.49 (%)
預膠化淀粉1.68 (%)
羧甲淀粉鈉5.04 (%)。
[0026]按照上述的方法制成復方制劑藥片一氨酚雙氫可待因片用于中度以上的干咳和/或伴有發熱的鎮咳、解熱效果及其 不良反應。32例患者給予氨酚雙氫可待因片2片/次，tid，po。結果:32例受試者中，咳嗽顯著緩解17例，占53.13%，有效者13例，占40.62%，總有效率為93.75 %。伴發熱者11例，服藥后均有緩解，有效率100%。首次服藥后出現不良反應2例，占6.25%。說明路蓋克兼備解熱鎮咳之功效，起效快，作用時間長，具有良好的安全性。
[0027]綜上氨酚雙氫可待因片的各類臨床研究結果，本品的復方組合使得鎮痛、解熱、鎮咳作用達到很好的配合，同時減低不良反應的發生，臨床應用極為廣泛，值得推廣應用。
【權利要求】
1.一種氨酚雙氫可待因片，主要成份為酒石酸雙氫可待因、對乙酰氨基酚，其特征在于由包括以下配比的成分制成: 對乙酰氨基酚79.72——88.12 (%) 酒石酸雙氫可待因1.51----1.85 (%) 乳糖3.02——3.70 (%) 羥丙甲纖維素3.02——3.70 (%) HPMC0.420.52 (%) 硬脂酸鎂0.450.55 (%) 預膠化淀粉1.51——1.85 (%) 羧甲淀粉鈉4.54——5.54 (%)。
2.根據權利要求1所述的一種氨酚雙氫可待因片，其特征在于由包括以下優化配比的成分制成: 對乙酰氨基酚81.92——85.92 (%) 酒石酸雙氫可待因1.60----1.74 (%) 乳糖3.22——3.50 (%)` 羥丙甲纖維素3.22——3.50 (%) HPMC0.46—0.48 (%) 硬脂酸鎂0.480.50 (%) 預膠化淀粉1.58——1.78 (%) 羧甲淀粉鈉4.84——5.24 (%)。
3.一種氨酚雙氫可待因片制備方法，包括以下步驟: 1)，稱量。按每料處方量逐批稱取對乙酰氨基酚、酒石酸雙氫可待因、乳糖、羥丙甲纖維素、HPMC、硬脂酸鎂、預膠化淀粉、羧甲淀粉鈉，并在原輔料容器上注明名稱、重量(毛重、凈重)、批號、操作者、日期等，放置于配制間準備配制。 2)，等量混合。將處方量的酒石酸雙氫可待因不銹鋼盤中和處方量的預膠化淀粉按等量遞加法在容器內順序充分混合，再過40目篩，得混合物①；將混合物①與處方量的乳糖(先過60目篩)按等量遞加法在容器內按順序充分混合，再過20目篩，充分混合3分鐘使之混均，得混合物②；將混合物②與處方量的羥丙纖維素按等量遞加法在容器內按順序充分混合，再過20目篩，使之混均，得混合物③；對乙酰氨基酚與處方量的40%羧甲淀粉鈉先預先混合后，再將混合物③與預先混合好的乙酰氨基酚與處方量的40%羧甲淀粉鈉按等量遞加法混合，過20目篩。使之混均，此為混合物④；再按等量遞加法加入與④等量的對乙酰氨基酚過4目篩至容器內按前后左右順序充分混合，使之混均，得混合物⑤；將剩余處方量的對乙酰氨基酚與混合物⑤再按等量遞加法過4目篩進行最后混合，備用。 3)，制粒。先將處方量的淀粉加適量的純化水，攪拌混均，再加入處方量的純化水，加熱至沸(100°C)，邊加熱邊同一方向攪拌，直到攪拌糊化至半透明膠體，繼續2-5分鐘，制得粘合劑；接著將酒石酸雙氫可待因、乳糖、硬脂酸、羥丙甲纖維素RT-50置于高效濕法機內干混，干混結束后再加入粘合劑，制成適宜軟材；后將制好的軟材再用濕法制粒機進行切粒，制得濕顆粒。 4)，干燥。將制好的濕顆粒均勻鋪在盤中，推入CT一 C-1I型熱風循環烘箱中進行干燥。5)，整粒。干燥完畢，將干顆粒進行整粒。過14-16目篩，裝入潔凈周轉桶中，封好蓋，稱重，貼物料標簽，并寫明品名、規格、批號、重量，并移至中間站進行入下道工序。 6)，總混。取整粒完畢的顆粒，加入到三維運動混合機中，加入處方量的硬脂酸鎂混合，停止混合機，將總混后的顆粒裝入潔凈周轉桶中。 7)，壓片。領取經檢驗合格的顆粒，運至壓片崗位。根據顆粒的含量，計算片重及片重差異范圍，計算出理論片重，根據理論片重壓片。將壓好的素片，篩去細粉，素片放入潔凈容器中，密閉保存。 8)，鋁塑內包裝。鋁塑機按要求對素片進行PVC鋁箔熱封，直至達到合格的鋁塑片，再進行外包裝。
4.根據權利要求3述的一種氨酚雙氫可待因片制備方法，優化配比為: 對乙酰氨基酚81.92——85.92 (%) 酒石酸雙氫可待因1.60----1.74 (%) 乳糖3.22——3.50 (%) 羥丙甲纖維素3.22——3.50 (%) HPMC0.46—0.48 (%) 硬脂酸鎂0.480.50 (%) 預膠化淀粉1.58——1.78 (%) 羧甲淀粉鈉4.84——5.24 (%)。
【文檔編號】A61P29/00GK103860557SQ201210543938
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2012年12月17日 優先權日:2012年12月17日
【發明者】吳立模 申請人:福建明龍制藥有限公司