專利名稱：雷公藤多甙在hiv/aids患者中對治療免疫重建不全及非aids相關疾病與免疫重建不全的 ...的制作方法
技術領域：
本發明屬藥物用途，涉及雷公藤多甙在HIV/AIDS患者中對免疫重建不全及非AIDS相關疾病與免疫重建不全的治療的應用。
背景技術：
雷公藤多甙是一種傳統中藥，已在臨床應用于治療炎癥性疾病，如類風濕性關節炎、強直性脊柱炎等。體外研究顯示雷公藤多甙對免疫的影響包括:免疫抑制、抗炎和抗增殖效果，該中藥可在轉錄水平抑制淋巴細胞激活，起到抑制過度的免疫激活的作用。獲得性免疫缺陷綜合征(acquiredimmunodeficiency syndrome,AIDS)是人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染所致致死性傳染病，隨著高效抗逆轉錄病毒治療(Highly Active Antiretroviral Therapy,HAART)在臨床的廣泛應用，AIDS相關疾病的病死率顯著下降，而非AIDS相關疾病的病死率顯著上升。非AIDS相關疾病臨床表現多樣，包括心血管疾病、腎臟疾病、認知功能障礙、骨質疏松、肝硬化等。

發明內容
本發明的目的是提供雷公藤多甙及其主要活性成分雷公藤內酯醇在治療HIV/AIDS患者抑制過度免疫激活及炎癥的應用，主要應用于治療HIV/AIDS患者的免疫重建不全及非AIDS相關疾病方面。目前雷公藤多甙主要以片劑形式生產銷售，其有效活性成分為雷公藤內酯醇，分子式C20H2403,分子量為360.4，化學式為7，8，9，11- β -12，13- α -環氧基-14 β -羥基松香-3，4_α，β-不飽和Y-內 酯，結構式如圖1所示。雷公藤多甙主要應用于自身免疫性疾病，目前國際上尚無將其應用于HIV/AIDS患者的相關研究，這是首次在HIV/AIDS患者中評價雷公藤多甙對免疫激活及炎癥抑制作用效力的研究。入選本試驗為免疫學無應答者，其定義為經抗逆轉錄病毒治療后血漿HIV載量< 50COpieS/ml大于12月并且⑶4+T淋巴細胞計數仍小于200/111或^4+1'細胞增長小于20%。這是國際上首次在HIV/AIDS患者中評價雷公藤多甙對免疫重建的作用。本申請人認為HIV感染引起的異常免疫激活及炎癥是非AIDS相關疾病與免疫重建不全的重要發病機制，抑制過度的免疫激活與炎癥，可能起到促進HIV/AIDS患者⑶4+T淋巴細胞恢復，降低非AIDS相關疾病的發生，本發明研究并發現了雷公藤多甙及其主要有效活性成分雷公藤內酯醇對于HIV/AIDS患者過度免疫激活與炎癥的抑制作用，為HIV/AIDS患者免疫重建不全及非AIDS相關疾病的治療開創了新的治療藥物。本發明的意義在于:(1)能提高HIV/AIDS患者⑶4+T淋巴細胞，促進免疫功能重建，可用于免疫學無應答者的治療。該藥促進CD4+T淋巴細胞的機制是通過降低白介素-6(IL-6)等炎癥因子水平介導的。(2)能夠抑制HIV/AIDS患者的過度的免疫激活及炎癥水平，而HIV/AIDS患者的非AIDS疾病的重要發病機制就是免疫激活與炎癥的持續存在，為治療HIV/AIDS患者的非AIDS疾病提供了依據。


結合附圖和本發明優選實施例的詳細說明閱讀本發明能夠更好地理解本發明上述和其它目的、特征、優勢和工業重要性。圖1是主要有效成分的結構圖；圖2是描述本發明技術方案的研究流程圖；圖3是對HIV/AIDS患者的⑶4+T淋巴細胞計數的影響示意圖；圖4是對HIV/AIDS患者的⑶4+T淋巴細胞激活標志物的影響示意圖；圖5是對HIV/AIDS患者的⑶8+T淋巴細胞激活標志物的影響示意具體實施例方式目前雷公藤多甙主要以片劑形式生產銷售，其有效活性成分為雷公藤內酯醇，分子式C20H2403,分子量為360.4，化學式為7，8，9，11- β -12，13- α -環氧基-14 β -羥基松香-3，4-α，β-不飽和Y-內酯，結構式如圖1所示。對于本發明而言，可以采用各個廠家生產的該類藥品，例如浙江得恩德制藥有限公司生產的雷公藤多甙片，規格為IOmg/片。雷公藤多甙主要應用于自身免疫性疾病，目前國際上尚無將其應用于HIV/AIDS患者的相關研究，這是首次在HIV/AIDS患者中評價雷公藤多甙對免疫激活及炎癥抑制作用效力的研究。入選本試驗為免疫學無應答者`，其定義為經抗逆轉錄病毒治療后血漿HIV載量< 50copies/ml大于12月并且CD4+T淋巴細胞計數仍小于200/ul或CD4+T細胞增長小于20%。這是國際上首次在HIV/AIDS患者中評價雷公藤多甙對免疫重建的作用。本申請人認為HIV感染引起的異常免疫激活及炎癥是非AIDS相關疾病與免疫重建不全的重要發病機制，抑制過度的免疫激活與炎癥，可能起到促進HIV/AIDS患者CD4+T淋巴細胞恢復，降低非AIDS相關疾病的發生，本發明研究并發現了雷公藤多甙及其主要有效活性成分雷公藤內酯醇對于HIV/AIDS患者過度免疫激活與炎癥的抑制作用，為HIV/AIDS患者免疫重建不全及非AIDS相關疾病的治療開創了新的治療藥物。下面介紹本發明方案的研究方法與步驟。1.入選標準:年齡18-65歲；經抗病毒治療后血漿HIV載量< 40拷貝/ml大于12月并且⑶4+T淋巴細胞計數仍小于200/ul或⑶4+T細胞增長小于20% ;自愿簽署知情同意書，并能保證接受隨訪；在試驗進行過程中無計劃遷離當前的試驗地點。排除標準:入選時有現癥(國家艾滋病診療指南規定的)機會性感染或AIDS-相關的惡性腫瘤；入選前3個月發生過機會性感染，但是調查者認為病情穩定小于14天的患者；篩選期內檢測到下列結果:血色素< 9g/dl、白細胞計數< 3000/ul、嗜中性粒細胞數< 1500/ul、血小板計數< 75000/ul、血肌酐> 1.5倍ULN、天門冬氨酸氨基轉移酶/丙氨酸氨基轉移酶/堿性磷酸酶> 3倍ULN、總膽紅素> 2倍ULN ;妊娠期、哺乳期婦女；有生育計劃者；有心血管疾病者。2.研究流程研究人員篩選出符合方案要求的受試者后，按研究方案在抗病毒的基礎上給予雷公藤多甙。每日服用三次，每次20mg，連服12個月。在治療后的每3個月進行隨訪一次，共隨訪18個月。在服藥前采用流式細胞儀檢測患者CD4+T淋巴細胞、CD4+T淋巴細胞激活標志物、CD8+T淋巴細胞激活標志物、炎癥因子等指標。服藥3個月后，復查上述指標，并評價患者是否出現不良反應。詳細的流程見圖2。結果顯示:試驗中的患者服用雷公藤多甙3個月后，CD4+T淋巴細胞較服藥前出現顯著的升高，試驗中的患者服藥前⑶4+T淋巴細胞均值為194±72/ul，服藥3個月后⑶4+T淋巴細胞均值較服藥前出現顯著的升高，達222±58/ul (P < 0.05)(圖3)。同時發現⑶4T淋巴細胞激活標志物⑶38+HLA-DR+⑶4+/⑶4+，⑶38+⑶4+/⑶4+比例較服藥前顯著下降(如圖4所示)，CD8T淋巴細胞激活標志物CD38+HLA-DR+CD8+/CD8+，CD38+CD8+/CD8+比例較服藥前顯著下降(如圖5所示)，炎癥因子白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)與單核細胞趨化蛋白-1 (MCP-1)水平較服藥前顯著降低(如表I所示)，表明雷公藤多甙能夠促進免疫無應答的HIV/AIDS患者⑶4+T淋巴細胞恢復，能夠降低HIV/AIDS患者過度的免疫激活及炎癥的水平，為雷公藤多甙治療HIV/AIDS患者免疫無應答及非AIDS相關疾病提供理論依據。表I雷公藤多甙對HIV/AIDS患者的炎癥因子的影響
權利要求
1.公藤多甙或其相同成分藥物組合物在制造藥物中的用途，該藥物用于治療HIV/AIDS患者的免疫重建不全及非AIDS相關疾病與免疫重建不全，所述雷公藤多甙的有效成分為雷公藤內酯醇，其分子式為C20H2403，分子量為360.4。
2.公藤內酯醇或其相同成分藥物組合物在制造藥物中的用途，該藥物用于治療HIV/AIDS患者的免疫重建不全及非AIDS相關疾病與免疫重建不全，所述雷公藤內酯醇分子式為C20H2403，分子量為360.4。
3.根據權利要求1所述的藥物，其有效成分的化學式為7，8，9，11-0-12，13-(1-環氧基-14 β-羥基松香-3，4-α，β-不飽和Y-內酯。
4.根據權利要求2所述的藥物，其化學式為7，8，9，11鄰-12，13-(1-環氧基-140-羥基松香-3,4- α，β -不飽和Υ -內酯。
5.根據權利要求1所述的藥物，其有效成分的結構式為
6.根據權利要求2所述的藥物，其結構式為
全文摘要
本發明的目的是提供雷公藤多甙及其主要活性成分雷公類酯醇在治療HIV/AIDS患者抑制過度免疫激活及炎癥的應用，主要應用于治療HIV/AIDS患者的免疫重建不全及非AIDS相關疾病方面。所述雷公藤多甙的有效成分為雷公藤內酯醇，其分子式為C20H24O3，分子量為360.4，化學式為7，8，9，11-β-12，13-α-環氧基-14β-羥基松香-3，4-α，β-不飽和γ-內酯。
文檔編號A61P37/04GK103083334SQ20121055825
公開日2013年5月8日 申請日期2012年12月20日 優先權日2012年12月20日
發明者李太生 申請人:李太生