一種含有利奈唑胺晶型Ⅲ的片劑的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種含有利奈唑胺晶型Ⅲ的片劑，所述片劑含有67.0wt%~75.0wt%利奈唑胺、2.0wt%~4.8wt%乳糖、9.0wt%~18.0wt%微晶纖維素及崩解劑、粘合劑、潤滑劑等其他可藥用的賦形劑，優選的片劑組成為：利奈唑胺67.0wt%~75.0wt%、乳糖2.0wt%~4.8wt%、微晶纖維素9.0wt%~18.0wt%、崩解劑2.0wt%~10.0wt%、粘合劑1.2wt%~4.0wt%、潤滑劑0.3wt%~2.0wt%。本發明提供的上述處方的利奈唑胺晶型Ⅲ的片劑，在極其有限的輔料添加范圍下，保證了片劑具有可壓性好、成型性佳和快速溶出特點。
【專利說明】—種含有利奈唑胺晶型III的片劑
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物制劑，具體涉及一種含有利奈唑胺晶型III的片劑。
【背景技術】
[0002]利奈唑胺(LINEZOLID，(S)-N-{[3_(3_ 氟 4_ (4_ 嗎啉基)苯)2_ 氧 _5 唑啉]甲基}-乙酰胺)又名利奈唑酮、嗎啉唑酮，是一種人工合成的新型噁唑烷酮類抗生素，作用于細菌50S核糖體亞單位，并且最接近作用部位。與其它藥物不同，利奈唑胺不影響肽基轉移酶活性，只是作用于翻譯系統的起始階段，抑制mRNA與核糖體連接，阻止70S起始復合物的形成，從而抑制了細菌蛋白質的合成。
[0003]利奈唑胺由美國Pharmacia&Upjohn公司研究開發，2000年獲得美國FDA批準上市，用于治療革蘭陽性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或確診院內獲得性肺炎(HAP)、社區獲得性肺炎(CAP)、復雜性皮膚或皮膚軟組織感染(SSTI)以及耐萬古霉素腸球菌(VRE)感染。2006年，利奈唑胺注射劑和片劑在中國上市，商品名為斯沃(ZYV0X)。
[0004]與其他劑型相比，利奈唑胺片劑性質更加穩定；且口服吸收利用，其耐受性和安全性更好；同時具有劑量準確、應用方便、成本低廉、生產的機械化程度較高等優勢。然而，片劑需將藥物和輔料壓縮成型，經患者服用后，片劑中的藥物再經崩解、溶解(即溶出)后進而被人體吸收，因此，選擇適宜的輔料滿足壓片前物料的可壓性和壓片后片劑的溶出(在15分鐘溶出度大于85%的片劑，可認為藥物在被胃排空至小腸之前，其形式已近似于溶液，以該形式進入小腸，更有利于小腸吸收)是保證藥品質量優良和療效迅速的關鍵。
[0005]由于利奈唑胺片劑中利奈唑胺的含量較高，因此，利奈唑胺的晶型對片劑的可壓性和溶出有較大影響。已知利奈唑胺存在多種晶型，如US6444813和US6559305中公開的晶型II及W02005035530中公開的晶型III(W02005035530中公開的晶型III的X射線粉末衍射的 2 Θ 值為 7.6,9.6,13.6,14.9,18.2,18.9,21.2,22.3,25.6,26.9,27.9 和 29.9 度，本發明以下所指的利奈唑胺晶型III均是W02005035530中所定義的晶型III)。與晶型II相比，利奈唑胺晶型III具有靜電小、熱力學更穩定、晶型更緊密，流動性更好等優點，這些優點有利于保證片劑制備時物料的混合均勻性和制備后成品的穩定性。但由于晶型III與晶型II在機械性質方面具有的差異，尤其晶型III為棱晶形態(晶型II為針晶)，其可壓性不如晶型II，本發明 申請人:按照利奈唑胺片劑原研公司的專利CN1208058C公開的處方，分別以利奈唑胺晶型II或晶型111(71.43wt%)、淀粉(7.14wt%)和微晶纖維素(14.0wt%)及所述粘合劑、崩解劑、潤滑劑制備片劑時，發現以原研公司專利CN1221547C所公開并保護的利奈唑胺晶型II為主藥制備的片劑，可壓性和成型性均較好，但以利奈唑胺晶型III制備的片劑強度較低，脆碎度高，在后續包衣過程中極易碎片，因此該原研專利所公開的處方僅能滿足利奈唑胺晶型II為主藥制備的片劑的可壓性，無法滿足利奈唑胺晶型III為主藥制備的片劑的成型性要求。
[0006]W02007102082公開了一種高藥物含量的固體制劑，其含有50mg~800mg的噁唑烷
酮類或其藥學可接受的 鹽、水合物或結晶物以及基于乳糖的水溶性輔料，其中基于乳糖的水溶性輔料含量為5wt9T25wt%。本發明 申請人:按照其公開的處方以利奈唑胺晶型III為主藥制備片劑，發現片劑溶出性較差，溶出度試驗結果表明，上述片劑無法在15分鐘溶出85%以上，不能達到快速起效的目的，而對于院內獲得性肺炎及社區獲得性肺炎患者，常會伴有發熱、咳痰和呼吸困難等癥狀，及時對其進行抗感染治療非常重要，因此，具有快速溶出特點的利奈唑胺片對于上述非必須使用注射液治療的肺炎患者是十分必要的。
[0007]W02010026597的實施例1公開了一種以利奈唑胺(68.03wt%)、微晶纖維素(25.49wt%)、羧甲基淀粉鈉(4.57wt%)、羧甲基纖維素鈉(0.7lwt%)、十二烷基硫酸鈉(0.25wt%)及硬脂酸鎂(0.95wt%)為處方成分制備的小丸，本發明 申請人:按照其所述的擠出滾圓法制備小丸并壓片，或生產中其他可用的普通制劑方法制備利奈唑胺晶型III的片劑，發現其15分鐘溶出度僅為58.6%~68.6%，仍然低于85%。
[0008]鑒于利奈唑胺晶型III可壓性差，利奈唑胺單片主藥劑量高，因此每片利奈唑胺片劑中可以添加的輔料量極其有限，而現有技術未提供任何在極其有限的輔料添加量中使得利奈唑胺晶型III同時具有良好的可壓性和快速溶出特點的片劑處方，因此開發一種適用于利奈唑胺晶型III的片劑處方，使得其可壓性好、成型性佳、并且15分鐘溶出能達到85%以上，快速起效是十分必要的。

【發明內容】
[0009]為了克服現有技術的不足，本發明提供了以下適合利奈唑胺晶型III的處方技術方案，使得按以下處方制備的利奈唑胺晶型III片劑既具有好的可壓性、成型性，同時還能取得15分鐘溶出度達到85%以上的快速溶出和起效。
[0010]一種含有利奈唑胺晶型III的片劑，所述片劑含有67.0wt9T75.0wt%利奈唑胺、
2.0wt9T4.8wt%乳糖、9.0wt°ri8.0wt%微晶纖維素及崩解劑、粘合劑、潤滑劑等其他可藥用的賦形劑。
[0011]本發明提供了一種含有利奈唑胺晶型III的片劑組成:
利奈唑胺67.0wt%"75.0wt%
乳糖2.0wt%~4.8wt%
微晶纖維素9.0wt%~18.0wt%
崩解劑2.0wt%"l0.0wt%
粘合劑1.2wt%~4.0wt%
潤滑劑(λ 3wt%"2.0wt%。
[0012]所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉的一種或多種，優選為羧甲基淀粉鈉。
[0013]所述粘合劑選自高取代羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種，優選為高取代羥丙基纖維素。
[0014]所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠中的一種，優選為硬脂酸鎂。
[0015]所述片劑可以是薄膜包衣片。
[0016]本發明提供了一種具體的含有利奈唑胺晶型III的片劑，其組成為:
利奈唑胺70.0wt%~74.5wt%
乳糖2.0wt%~4.8wt%微晶纖維素11.0wt%~16.0wt%
羧甲基淀粉鈉7.5wt%"9.5wt%
高取代羥丙基纖維素 1.5wt%~2.2wt%
硬脂酸鎂0.3wt%~l.5wt%。
[0017]本發明還提供了一種更為具體的含有利奈唑胺晶型III的片劑，其組成為:
利奈唑胺73.26wt%
乳糖2.44wt%
微晶纖維素13.43wt%
羧甲基淀粉鈉8.55wt%
高取代羥丙基纖維素 1.83wt%
硬脂酸鎂0.49wt%。
[0018]本發明 申請人:按照原研公司CN1208058C所公開的處方制備利奈唑胺晶型III片劑時發現，與晶型II的針晶形態不同，晶型III的棱晶結構使藥物結晶在壓片時不易排列規則，可壓縮性和凝聚性與晶型II相比大大降低，由于利奈唑胺片劑每片單位劑量較大，因此不同的主藥晶型對制劑 制備工藝的影響較大。為改善晶型III的可壓性，本發明 申請人:首先嘗試將利奈唑胺原料藥粉碎并過不同目數的篩網，以期通過改變粒子的大小和形態，進而改善原料的可壓性和成型性。當將以現有技術合成得到的利奈唑胺原料藥機械粉碎后并過150目篩，按照原研公司專利CN1208058C公開的處方制備片劑后，本發明 申請人:發現片劑的可壓性和成型性均有明顯改善，壓制的片劑強度適宜，脆碎度低，符合后續包衣、運輸的要求，但粒徑小于150目的利奈唑胺原料藥具有很高的粘附性，在粉碎過程中產生的大量的粉塵極影響操作環境，尤其利奈唑胺為新型抗生素藥物，因此在生產過程中若要采用粉碎過篩的方法，則對操作人員的勞動保護要求極高，需配備較高級別的防護設備，從而大大增加了生產成本。
[0019]本發明 申請人:嘗試不機械粉碎原料藥，僅改變處方中其他輔料的方法來改善片劑的壓縮成型性。使用交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉或可壓性更好的低取代羥丙基纖維素作為崩解劑，但制備的片劑仍然較松散，受振動后易脫粉或破碎；本發明 申請人:進一步嘗試增加壓片時的壓縮強度與時間，以期增加顆粒間的內聚力，但要獲得硬度適宜的片劑，壓片機的壓力需超過設備的額定壓力而接近于最大壓力，長期在該壓縮強度下進行生產，容易造成片劑的沖模彎曲或邊緣破損，縮短沖模的使用壽命；并且，本發明 申請人:將此法制備的片劑進行溶出度實驗，發現其15分鐘時的溶出度低于85%。
[0020]本發明人又嘗試不依靠機械粉碎原料藥，而通過增加粘合劑的用量，使用黏性更強的粘合劑以增加物料間的黏結性，此時片劑的成型性雖有所改善，硬度有較大的提高，但溶出度試驗表明上述片劑15分鐘時的溶出度均低于85%，無法達到快速溶出的要求。
[0021]由于利奈唑胺片劑藥物的含量較大，為控制片劑的體積大小以保證患者服用的順應性，本發明 申請人:又嘗試在極為有限的空間范圍內調整各填充劑的用量及配比，以期獲得可壓性好、溶出度高的片劑。一般的，當填充劑的用量大于5.0wt%時，才能對制粒和壓片過程產生影響，引起顆粒、片面、崩解和溶出等方面的明顯改變，但在大量的處方調整和篩選過程中，本發明 申請人:偶然發現，當使用乳糖且乳糖的用量在2.0wt9T4.8wt%時，與9.0wt9Tl8.(^丨％微晶纖維素配合作為填充劑，此時片劑的可壓性好，強度適中，脆碎度低；進一步的，當崩解劑用量為2.0wt0^l0.0wt%,粘合劑用量為1.2wt%~4.0wt%,且潤滑劑用量為0.3wt9T2.0wt%時，片劑能夠在15分鐘溶出85%以上；優選的，當含利奈唑胺70.0wt%~74.5wt%,乳糖2.0wt%~4.8wt%，微晶纖維素11.0wt%~16.0wt%,羧甲基淀粉鈉
7.5wt%~9.5wt%,高取代羥丙基纖維素1.5wt%~2.2wt%，硬脂酸鎂0.3wt%~l.5wt%時，可以將輔料用量控制在30wt%以下，以含600mg利奈唑胺的片劑為例，片劑重量可以控制在857mg以內；尤其當所述片劑的組成及重量百分比為:利奈唑胺73.26wt%、乳糖2.44wt%、微晶纖維素13.43wt%、羧甲基淀粉鈉8.55wt%、高取代羥丙基纖維素1.83wt%、硬脂酸鎂0.49wt%時，輔料用量占片劑總量的26.7wt%,以含600mg利奈唑胺的片劑為例，片劑重量為819mg，進一步提聞了患者的順應性。
[0022]本發明所述脆碎度試驗，是按照《中國藥典》(2010版)附錄XG項下非包衣片的檢查方法實施，并參照其檢驗標準“片劑平均減失重量不得過1%，并且不得檢出斷裂、龜裂及粉碎的片”，并結合實際生產情況，為保證片劑包衣后完整、美觀、劑量準確，要求包衣前的片劑除滿足上述標準外，還不得出現片劑破碎、片面和邊角磨損等情況，以此判斷片劑是否符合包衣要求。對符合要求的片劑包衣，并進行溶出度檢查。
[0023]本發明所述溶出度試驗，是參照利奈唑胺原研片劑溶出度質量標準中所述的溶出條件，按照《中國藥典》(2010版)附錄XC項下第二法(槳法)，設定轉速為50r/min，在37±0.5°C下，900ml pH6.8磷酸鹽緩沖液測定其15分鐘時的溶出度。
[0024]下面為部分實驗研究結果
為了獲得可壓性好，片劑強度適中，不需要機械粉碎能夠快速溶出的利奈唑胺片，本發明 申請人:進行大量的實驗研究，以下僅列舉研究過程中的部分實驗內容。
[0025]一、粒徑對利奈唑胺片可壓性及溶出度的影響
將利奈唑胺晶型III機械粉碎后過不同目數的篩網(80目~200目)，得到不同粒度的利奈唑胺，按表1-1給出的處方制備利奈唑胺片，測定其脆碎度，對符合包衣要求的片劑在包衣(材料opatry white ys-1-18202-A)后測定其溶出度,結果見表1-2。
[0026]表1-1粒徑對利奈唑胺片可壓性及溶出度的影響(I)
【權利要求】
1.一種含有利奈唑胺的片劑，特征在于所述片劑含有67.0wt9T75.0被％利奈唑胺、2.0wt9T4.8wt%乳糖、9.0wt°ri8.0wt%微晶纖維素及崩解劑、粘合劑、潤滑劑等其他可藥用的賦形劑，并且所述利奈唑胺的晶型是晶型III。
2.根據權利要求1所述的利奈唑胺片，其特征在于所述片劑的組成為:
3.根據權利要求1所述的利奈唑胺片，其特征在于所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或多種，優選為羧甲基淀粉鈉。
4.根據權利要求1所述的利奈唑胺片，其特征在于所述粘合劑選自高取代羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種，優選為高取代羥丙基纖維素。
5.根據權利要求1所述的利奈唑胺片，其特征在于所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠中的一種，優選為硬脂酸鎂。
6.根據權利要求1所述的利奈唑胺片，其特征在于所述片劑為薄膜包衣片。
7.根據權利要求1所述的利奈唑胺片，其特征在于所述片劑的組成為:
8.根據權利要求1所述的利奈唑胺片，其特征在于所述片劑的組成為:
【文檔編號】A61K9/20GK103893138SQ201210581947
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年12月28日 優先權日:2012年12月28日
【發明者】蔣代財, 汪飛, 郭禮新, 郭暉 申請人:成都國弘醫藥有限公司