專利名稱：含有鹽酸二甲雙胍和阿托伐他汀鈣的固體口服制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥制劑技術領域，特別是含有鹽酸二甲雙胍和阿托伐他汀鈣的固體口服制劑。
背景技術：
鹽酸二甲雙胍作為治療糖尿病的常用藥物之一，它主要通過將強周圍組織對葡萄糖的攝取和利用，使肌肉組織的無氧糖酵解增加，有氧代謝不便，它濃集在腸壁上，抑制葡萄糖在腸的吸收，抑制糖異生，抑制高血糖素的釋放或抑制胰島素拮抗物的作用，及增加胰島素的敏感性。鹽酸二甲雙胍類降糖藥，不是通過刺激胰島β細胞增加胰島素的濃度，而是直接作用于糖的代謝過程，促進糖的無氧酵解，增加肌肉、脂肪等外周組織對葡萄糖的攝取和利用，從而保護已受損的胰島β細胞功能免受進一步損害。阿托伐他汀鈣是近年來合成的選擇性、競爭性3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，降脂作用高于其他HMG-CoA還原酶抑制劑。阿托伐他汀鈣本身無活性，口服吸收后的水解產物在體內競爭性地抑制膽固醇合成過程中的限速酶羥甲戊二酰輔酶A還原酶，使膽固醇的合成減少，也使低密度脂蛋白受體合成增加，主要作用部位在肝臟，結果使血膽固醇和低密度 脂蛋白膽固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。由此對動脈粥樣硬化和冠心病的防治產生作用。

發明內容
本發明的目的在于提供一種能在降血糖的同時降低膽固醇及甘油三脂，并有升高血中高密度脂蛋白水平的作用的含有鹽酸二甲雙胍和阿托伐他汀鈣的固體口服制劑。本發明的目的通過以下技術方案來實現含有鹽酸二甲雙胍和阿托伐他汀鈣的固體口服制劑，它包括阿托伐他汀鈣和鹽酸二甲雙胍，且阿托伐他汀鈣和鹽酸二甲雙胍的重量比為阿托伐他汀鈣5 80，鹽酸二甲雙胍250 1000。它還包括藥學上可接受的藥用輔料，阿托伐他汀鈣與輔料的重量比為1:2. 3
9.6，所述的輔料包括淀粉、乳糖、PVP、糊精、微晶纖維素、羧甲纖維素、羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂中的一種或多種。所述的固體口服制劑為膠囊劑或片劑。每個膠囊劑或片劑內含有阿托伐他汀鈣5mg 80mg，鹽酸二甲雙胍O. 25g lg。所述的含有鹽酸二甲雙胍和阿托伐他汀鈣的固體口服制劑的制備方法，它包括以下步驟S1、按上述重量比稱取鹽酸二甲雙胍、阿托伐他汀鈣和輔料，鹽酸二甲雙胍、阿托伐他汀鈣過100目篩，輔料過80目篩；S2、將鹽酸二甲雙胍、阿托伐他汀鈣和輔料中除去PVP、微粉硅膠和硬脂酸鎂之外的組分混合均勻；將稱取的PVP用純水配制成5%溶液，并將其作為粘合劑噴入上述混合物料，混合至干濕均勻，用16 24目篩制粒；S3、干燥至水分含量在5%以下，加入稱取的微粉硅膠和硬脂酸鎂，并混合均勻，壓成片或裝膠囊即得含有鹽酸二甲雙胍和阿托伐他汀鈣的固體口服制劑。本發明具有以下優點本發明的能在降血糖的同時降低膽固醇及甘油三脂，并有升高血中高密度脂蛋白水平的作用；提高了降血糖、降血脂作用，用于糾正糖尿病患者的代謝綜合征，有利于降低糖尿病患者的心腦血管病遠期危險性。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明做進一步的描述，本發明的保護范圍不局限于以下所述實施例1 :含有鹽酸二甲雙胍和阿托伐他汀鈣的固體口服制劑，可為片劑或膠囊劑，它包括以下組分且各組分每1000片(粒)用量為鹽酸二甲雙胍250g，阿托伐他汀鈣5g，輔料48g，所述的輔料包括以下組分，且各組分的用量為淀粉10g，乳糖10g，微晶纖維素10g，羥丙纖維素10g，PVPK 系列5g，硬脂酸鎂3g。上述鹽酸二甲雙胍質量符合CP2010年版二部，阿托伐他汀鈣符合WS- (X-127)-2003Z。含有鹽酸二甲雙胍和阿托伐他汀鈣的固體口服制劑的制備方法，它包括以下步驟S1、按上述配方稱取鹽酸二甲雙胍、阿托伐他汀鈣和輔料，鹽酸二甲雙胍、阿托伐他汀鈣過100目篩，輔料過80目篩；S2、將鹽酸二甲雙胍、阿托伐他汀鈣和輔料中除去PVP、微粉硅膠和硬脂酸鎂之外的組分混合均勻；將稱取的PVP用純水配制成5%溶液，并將其作為粘合劑噴入上述混合物料，混合至干濕均勻，用16 24目篩制粒；S3、干燥至水分含量在5%以下，加入稱取的微粉硅膠和硬脂酸鎂，并混合均勻，壓成片或裝膠囊即得含有鹽酸二甲雙胍和阿托伐他汀鈣的固體口服制劑。實施例2 含有鹽酸二甲雙胍和阿托伐他汀 鈣的固體口服制劑，可為片劑或膠囊劑，它包括以下組分且各組分每1000片(粒)用量為鹽酸二甲雙胍500g，
阿托伐他汀鈣10g，輔料95g，所述的輔料包括以下組分，且各組分的用量為淀粉20g，乳糖20g，微晶纖維素20g，羧甲淀粉鈉20g，PVPK 系列10g，微粉娃膠5g。上述鹽酸二甲雙胍質量符合CP2010年版二部，阿托伐他汀鈣符合WS- (X-127)-2003Z。含有鹽酸二甲雙胍和阿托伐他汀鈣的固體口服制劑的制備方法同實施例1。實施例3 含有鹽酸二甲雙胍和阿托伐他汀鈣的固體口服制劑，可為片劑或膠囊劑，它包括以下組分且各組分每1000片(粒)用量為鹽酸二甲雙胍lOOOg，
80g，輔料185g，所述的輔料包括以下組分，且各組分的用量為糊精40g，乳糖40g，微晶纖維素40g，羧甲淀粉鈉20g，羥甲纖維素20g，PVPK 系列15g，微粉娃膠5g,硬脂酸鎂5g。上述鹽酸二甲雙胍質量符合CP2010年版二部，阿托伐他汀鈣符合WS- (X-127)-2003Z。含有鹽酸二甲雙胍和阿托伐他汀鈣的固體口服制劑的制備方法同實施例1。下面結合試驗對本發明做進一步的描述動物健康SD雄性大鼠90只，體重200g± 20g試驗動物飼料1、基礎飼料；2、高脂飼料自制，組成豬油30%+膽固醇1%+基礎飼料69%，膽固醇添加量為149. 5mg/kg；3、四氧嘧啶水溶液10mg/ml (PH3)，臨用新制。藥物1、本發明的含有鹽酸二甲雙胍和阿托伐他汀鈣的固體口服制劑；2、市售鹽酸二甲雙胍片(格華止，規格0. 5g，每片重0. 53g，批號1104090，中美上海施貴寶制藥有限公司)及市售阿托伐他汀鈣片(立普妥，規格20mg，每片重0. 16g，批號038711K，分裝批號1137057，輝瑞制藥有限公司)。儀器與試劑1、甘油三酯測定試劑盒，北京金豪制藥股份有限公司京藥監械(準)字 2006 第 2400362 號。2、膽固醇測定試劑盒北京金豪制藥股份有限公司京藥監械(準)字2006第2400356 號。3、安穩血糖儀(湘食藥監械(準)字2008第2400069號，單機專用號BIDI28R)068)與血糖測試條(湘食藥監械(準)字2008第2400070號，批號2226NC)，長沙三諾生物傳感技術股份有限公司。實驗方法1、造模將大鼠隨機分成聞脂聞糖I旲型組(n=80)、空白對照組(n=10),聞脂聞糖I旲型組按每天100mg/kg腹腔注射四氧喃唳(四氧喃唳通過破壞胰島素β細胞，使細胞DNA受損，并激活二磷酸腺苷核糖體合成酶的活性，使輔酶I含量下降，最終導致胰島素缺乏，使代謝紊舌L血糖升高。)，同時飼以高脂飼料；空白對照組飼以普通飼料。連續飼養13周。連續飼養4周后，按美國糖尿病并發癥模型協會(AMDCC)推薦標準，禁食6小時早上7點至中午13點，取血點麻醉后取眼內眥靜脈外周血約O. 4ml測定。要求血糖(Glu)>11.1 mmol/1視為造模成功,共有81只造模成功。2、試驗將造模成功的大鼠隨機分為本發明實施例組、鹽酸二甲雙胍組、阿托伐他汀鈣組，上述未實施造模的空白 對照組仍然作為空白對組，飼以普通飼料，本發明實施例組、鹽酸二甲雙胍組、阿托伐他汀鈣組，在繼續飼以高脂飼料的同時分別給以本發明實施例組合物、鹽酸二甲雙胍片、阿托伐他汀鈣片，連續喂養3周，各組自由飲水，試驗過程中詳細記錄各組日采食量，定期稱重。于處死之前12h空腹，自由飲水，稱重，眼眶后靜脈取血測定。給藥方法本發明實施例1組在飼以高脂飲料同時給以實施例1制得的含有鹽酸二甲雙胍和阿托伐他汀鈣的固體口服制劑，按60mg/kg大鼠體重。本發明實施例2組在飼以高脂飲料同時給以實施例2制得的含有鹽酸二甲雙胍和阿托伐他汀鈣的固體口服制劑，按60mg/kg大鼠體重。本發明實施例3組在飼以高脂飲料同時給以實施例3制得的含有鹽酸二甲雙胍和阿托伐他汀鈣的固體口服制劑，按60mg/kg大鼠體重。鹽酸二甲雙胍組在飼以高脂飲料同時給以鹽酸二甲雙胍片，按53mg/kg大鼠體重。阿托伐他汀組在飼以高脂飲料同時給以阿托伐他汀片(立普妥)，按8mg/kg大鼠體重。結果與分析發明組合物對大鼠血清中甘油三脂(TG)及血清總膽固醇(TC)的影響，結果及分
析見下表。
權利要求
1.含有鹽酸二甲雙胍和阿托伐他汀鈣的固體口服制劑，其特征在于它包括阿托伐他汀鈣和鹽酸二甲雙胍，且阿托伐他汀鈣和鹽酸二甲雙胍的重量比為 阿托伐他汀鈣5 80， 鹽酸二甲雙胍250 1000。
2.根據權利要求1所述的含有鹽酸二甲雙胍和阿托伐他汀鈣的固體口服制劑，其特征在于它還包括藥學上可接受的藥用輔料，阿托伐他汀鈣與輔料的重量比為1:2. 3 9. 6，所述的輔料包括淀粉、乳糖、PVP、糊精、微晶纖維素、羧甲纖維素、羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂中的一種或多種。
3.根據權利要求1所述的含有鹽酸二甲雙胍和阿托伐他汀鈣的固體口服制劑，其特征在于所述的固體口服制劑為膠囊劑或片劑。
4.根據權利要求3所述的含有鹽酸二甲雙胍和阿托伐他汀鈣的固體口服制劑，其特征在于每個膠囊劑或片劑內含有阿托伐他汀鈣5mg 80mg，鹽酸二甲雙胍0. 25g lg。
5.如權利要求2所述的含有鹽酸二甲雙胍和阿托伐他汀鈣的固體口服制劑的制備方法，其特征在于它包括以下步驟 s1、按上述重量比稱取鹽酸二甲雙胍、阿托伐他汀鈣和輔料，鹽酸二甲雙胍、阿托伐他汀鈣過100目篩，輔料過80目篩； S2、將鹽酸二甲雙胍、阿托伐他汀鈣和輔料中除去PVP、微粉硅膠和硬脂酸鎂之外的組分混合均勻；將稱取的PVP用純水配制成5%溶液，并將其作為粘合劑噴入上述混合物料，混合至干濕均勻，用16 24目篩制粒； S3、干燥至水分含量在5%以下，加入稱取的微粉硅膠和硬脂酸鎂，并混合均勻，壓成片或裝膠囊即得含有鹽酸二甲雙胍和阿托伐他汀鈣的固體口服制劑。
全文摘要
本發明公開了含有鹽酸二甲雙胍和阿托伐他汀鈣的固體口服制劑，它包括阿托伐他汀鈣和鹽酸二甲雙胍，且阿托伐他汀鈣和鹽酸二甲雙胍的重量比為阿托伐他汀鈣5～80，鹽酸二甲雙胍250～1000，它還包括藥學上可接受的藥用輔料，阿托伐他汀鈣與輔料的重量比為1∶2.3～9.6，輔料包括淀粉、乳糖、PVP、糊精、微晶纖維素、羧甲纖維素、羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂中的一種或多種。本發明的有益效果是能在降血糖的同時降低膽固醇及甘油三脂，并有升高血中高密度脂蛋白水平的作用；提高了降血糖、降血脂作用，用于糾正糖尿病患者的代謝綜合征，有利于降低糖尿病患者的心腦血管病遠期危險性。
文檔編號A61P3/10GK103054856SQ20121058732
公開日2013年4月24日 申請日期2012年12月30日 優先權日2012年12月30日
發明者李進順 申請人:成都恒瑞制藥有限公司