專利名稱：一種小兒清熱寧中藥顆粒的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥組合物，屬中藥領域，具體涉及一種小兒清熱寧中藥顆粒。
背景技術：
兒童急性上呼吸道感染是小兒常見病之一，其發病率占兒科疾病的首位。主要癥狀有發熱，咳嗽，鼻塞流涕，咽痛，頭痛等，若治療不及時會引起嚴重的并發癥如肺炎、心肌炎、腦炎等而危及生命。藥物治療是兒科防病治病的主要手段。由于兒童正處在迅速生長發育階段，機體各系統，各器官尚未發育完善，個體差異大，耐受力差，西藥副作用大，治標不治本，因此選用療效好、副作用小、服用方便的現代中成藥，對患兒的順利康復至關重要。 中醫藥是我國的國寶，中藥抗病毒作用是我國傳統醫學的研究熱點，具有廣泛的應用前景。小兒清熱寧無論從藥效學研究還是臨床應用報道，其清熱解毒、涼血利咽、疏散風熱、息風止驚，殺菌抗病毒作用均非常明顯，提高了小兒非特異性免疫能力，使毒血癥狀能迅速緩解，有效的控制了感染的發生，且未發現明顯的不良反應。小兒清熱寧顆粒適用于普通感冒、風熱型感冒、病毒性感冒、急性咽喉炎、急性扁桃腺炎，腮腺炎等多種疾病。方中羚羊角粉為治肝風內動，驚癇抽搐的主藥，因本品兼有清熱作用，故常用于壯熱不退、熱極動風之證；人工牛黃有清熱解毒、息風止痙的作用，用于溫熱病及小兒驚風、壯熱神昏、痙攣抽搐等證；金銀花能清熱解毒，且有輕宣疏散之效；黃芩能清熱燥濕、瀉火解毒；柴胡對外感發熱有透表瀉熱功效；板藍根有清熱解毒作用；水牛角粉治療溫熱病及小兒熱證效果良好；冰片可開竅醒神、清熱止痛。諸藥合用，具有清熱解毒、涼血利咽、疏散風熱、息風止^(之效，殺菌抗病毒作用更明顯。目前，小兒清熱寧顆粒國家藥品標準中，羚羊角、水牛角等貴重動物藥粉的制備，采用的是普通粉碎技術，影響物料的粉體質量，并且在目前的制備工藝中容易造成物料軟化、熔融，甚至變色、焦化等，熱敏成分容易破壞，烘干困難、吸濕性大、流動性差、烘干時間長、藥粉色澤不均勻等問題，從而影響小兒清熱寧顆粒的產品質量。目前小兒清熱寧顆粒國家藥品標準中，未有含量測定項記載，僅有黃芩中黃芩苷的薄層鑒別一項質控指標，增加金銀花中綠原酸，黃芩中黃芩苷及牛黃中膽紅素等有效成分的高效液相法含量測定，提高小兒清熱寧顆粒的質量，十分必要。目前需要對其制備工藝及質量控制進行改進。

發明內容
本發明目的在于對現有小兒清熱寧顆粒制備工藝進行改進，通過改進其制備工藝提聞小兒清熱寧顆粒質量。為實現本發明目的，本發明所述的小兒清熱寧顆粒選用以下中藥組份為原料制備而成，各組份以重量份計
羚羊角粉25份，牛黃25份，金銀花3000份，黃芩2500份，柴胡2500份，板藍根3500份，水牛角濃縮粉250份，冰片5份，蘋果香精適量。
本發明通過下列方法制備
取配方量的羚羊角、水牛角采用低溫超微粉碎技術進行粉碎，配方量柴胡，洗凈，潤透，切厚片，加8倍量水，溫浸，提取揮發油，蒸餾后的水溶液另器收集，金銀花、黃芩、板藍根分別除雜，黃芩、板藍根切片后混合均勻，加水煎煮2次，第一次2. 5h，第二次1. 5h，濾過，濾液與上述水溶液合并，將此混合液于60-80°C條件下濃縮至50°C、相對密度為1. 05 1. 10的清膏，將此清膏噴霧干燥得干膏，干膏、糊精、蔗糖重量比為1:1:4，把糊精、蔗糖與羚羊角粉、牛黃、水牛角粉配研均勻后，加入干膏混合，再加入乙醇作為粘合劑，制粒、整粒、干燥，噴入冰片、揮發油、蘋果香精溶液，混勻，即得。規格為8克/袋；4克/袋。采用高效液相法測定產品中黃芩苷、綠原酸及牛黃中膽紅素含量，使產品中每O. 5克含綠原酸(C16H18O9)不少于O. 30毫克；每O. 5克含黃芩苷(C21H18O11)不少于3. O毫克；每O. 5克含膽紅素(C33H36N4O6)不少于O. 42毫克。本發明發明優點和創新點采用低溫超微粉碎技術處理貴重藥材羚羊角和水牛 角，可使粉體有效粒徑更小，粒徑分布更窄，粒子表面更光滑，粉末流動性大大改善，細胞已達到破壁，細胞破壁后更有利于有效成分的溶出；低溫下操作，可以保持物料的有效成分和生物活性不變，提高粉碎效率的同時，可以避免物料軟化、熔融，甚至變色、焦化等問題，從而提高物料的粉體質量。采用噴霧干燥技術干燥速度快、時間短，有效保護熱敏成分不被破壞，克服傳統烘干困難、吸濕性大、流動性差、烘干時間長、藥粉色澤不均勻等問題，在較短時間內得到流動性好、含水量低、大小均勻一致的顆粒，從而使小兒清熱寧顆粒的品質大大提高。并通過增加配方中主藥黃芩中黃芩苷、金銀花中綠原酸及牛黃中膽紅素等藥效成分的含量測定項，從而使小兒清熱寧顆粒的質量控制明顯提高。經臨床應用，總有效率達到94. 29%,顯效率達到80%。
具體實施例方式為對本發明進行更好的說明，舉實施例如下
實施例1:
選取羚羊角粉2. 5g，牛黃2. 5g，金銀花300g，黃芩250g，柴胡250g，板藍根350g，水牛角濃縮粉25g，冰片O. 5g，蘋果香精適量為本發明中藥組合物原料。制備方法如下
取配方量的羚羊角、水牛角采用低溫超微粉碎技術進行粉碎(溫度-20°C，時間50min,顆粒度600目)，配方量柴胡，洗凈，潤透，切厚片，加8倍量水，溫浸(60°C ) 2h后，提取揮發油，蒸餾6. 5h，蒸餾后的水溶液過濾，另器收集，金銀花、黃芩、板藍根分別除雜(黃芩、板藍根切片)后混合均勻，加水煎煮2次，第一次加8倍量飲用水，煎煮2. 5h，第二次加7倍量飲用水，煎煮1. 5h,濾過，濾液與上述水溶液合并，將此混合液于60°C，真空度-O. OSMpa條件下濃縮至相對密度為1.06 (50°C熱測)的清膏，將此清膏噴霧干燥得干膏(進風溫度150°C ;出風溫度75°C ;噴嘴孔徑0. 7mm;噴射壓力180KPa;進料量4. O X 180ml/h)，將干膏、糊精、蔗糖以1: 1:4的比例，先把糊精、蔗糖與羚羊角粉、牛黃、水牛角粉配研均勻后，加入干膏混合，再加入乙醇(O.1kg)作為粘合劑，制粒、整粒、干燥，噴入冰片、揮發油、蘋果香精溶液，混勻，即得，包裝(8克/袋；4克/袋)。采用高效液相法測定產品中黃芩苷、綠原酸及牛黃中膽紅素含量。每O. 5克含綠原酸(C16H18O9) O. 41毫克;每O. 5克含黃芩苷(C21H18O11) 3. 9毫克；每O. 5克含膽紅素(C33H36N4O6) O. 51 毫克。金銀花中綠原酸的薄層鑒別
取本品顆粒粉末10g，研細，加甲醇20ml，超聲處理lOmin，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇Iml使溶解，作為供試品溶液。另取綠原酸對照品，加甲醇制成每Iml含Img的溶液，作為對照品溶液，照薄層色譜法(中國藥典一部附錄VI B)進行試驗，吸取上述兩種溶液各5μ1,分別點于同一聚酰胺薄膜上，以乙酸乙酯-甲酸-水(10:0. 5:0. 5)為展開劑，展開，取出晾干。置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。(I)高效液相法測定綠原酸含量
色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動相為乙 腈-水-磷酸(80:400:1);檢測波長為327nm，流速為1. Oml/min。對照品溶液的制備精密稱取低溫真空干燥24h至恒重的綠原酸對照品6. 45mg,將其置于50ml的容量瓶中，加50%甲醇適量使之溶解，再加50%甲醇至刻度，既得(每Iml含綠原酸O. 129mg)。供試品溶液的制備取本品數量差異項下的顆粒粉末，混勻，精密稱取O. 50g,將其置于25ml的容量瓶中，加50%甲醇至刻度，用膠塞密封，于30°C超聲提取40min，取出，放冷，用50%甲醇補足至刻度，搖勻，濾過，取續濾液，即得。測定法分別取對照品溶液和供試品溶液各20 μ ，注入液相色譜儀，按上述色譜條件測定計算，即得綠原酸的含量。(2)高效液相法測定黃芩苷含量
色譜條件與系統適用性試驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水-磷酸(52:48:0.1)為流動相，檢測波長為278nm，流速為1. Oml/min。理論板數按黃芩苷峰計算應不低于2000,分離度大于1. 5。對照品溶液的制備精密稱取在60°C減壓干燥4小時的黃芩苷對照品50. 02mg,置于IOOml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為儲備液。精密量取2ml置于25ml量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，即得對照品溶液。供試品溶液的制備取本品數量差異項下的顆粒粉末，研細，精密稱取lg，置50ml量瓶中，加80%甲醇適量，超聲處理20分鐘，加甲醇至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液IOml于25ml量瓶中，加80%甲醇至刻度，搖勻，即得供試品溶液。測定法分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各10μ 1，注入液相色譜儀，測定，即得。(3)高效液相法測定膽紅素含量
色譜條件與系統適用性試驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-三氯甲烷-10%磷酸(80:14:6)為流動相，檢測波長為450nm，流速為1. Oml/min。對照品溶液的制備精密稱取膽紅素對照品約10mg，置IOOml量瓶中，加三氯甲烷超聲處理IOmin使溶解，并用三氯甲烷稀釋至刻度，搖勻，精密量取5 ml，置于100 ml量瓶中，加三氯甲烷稀釋至刻度，搖勻，精密量取5 ml，置100 ml量瓶中，加三氯甲烷稀釋至刻度，搖勻，即得對照品溶液。供試品溶液的制備取本品數量差異項下10 g的顆粒粉末，精密稱定，研細，精密稱取適量約2 g，置50 ml棕色量瓶中，加三氯甲烷約40ml，超聲處理10 min,迅速放冷至室溫，加三氯甲烷稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取10 ml，置100 ml棕色量瓶中，加三氯甲烷稀釋至刻度，搖勻，即得供試品溶液。測定法分別精密吸取對照品溶液與供試樣品溶液各10μ 1，注入液相色譜儀，測定，即得。實施例2
選取羚羊角粉5g，牛黃5g，金銀花600g，黃芩500g，柴胡500g，板藍根700g，水牛角濃縮粉50g，冰片lg，蘋果香精適量為本發明中藥組合物原料。制備方法如下
取配方量的羚羊角、水牛角采用低溫超微粉碎技術進行粉碎(溫度_15°C，時間40min,顆粒度500目)，配方量柴胡，洗凈，潤透，切厚片，加8倍量水，溫浸(50°C ) 2h后， 提取揮發油，蒸餾6. 5h，蒸餾后的水溶液過濾，另器收集，金銀花、黃芩、板藍根分別除雜，黃芩、板藍根切片后混合均勻，加水煎煮2次，第一次加8倍量飲用水，煎煮2. 5h，第二次加7倍量飲用水，煎煮1. 5h，濾過，濾液與上述水溶液合并，將此混合液于60°C，真空度-O. 07Mpa條件下濃縮至相對密度為1.05 (50°C熱測)的清膏，將此清膏噴霧干燥得干膏(進風溫度1600C ;出風溫度75°C ;噴嘴孔徑0. 7mm ;噴射壓力190KPa ;進料量4. 5X 180ml/h)，將干膏、糊精、蔗糖以1:1:4的比例，先把糊精、糖粉與羚羊角粉、牛黃、水牛角粉配研均勻后，力口入干膏混合，再加入乙醇(O. 2kg)作為粘合劑，制粒、整粒、干燥，噴入冰片、揮發油、蘋果香精溶液，混勻，即得，包裝(8克/袋；4克/袋)。采用高效液相法測定產品中黃芩苷、綠原酸及牛黃中膽紅素含量。每O. 5克含綠原酸(C16H18O9) O. 37毫克；每O. 5克含黃芩苷(C21H18O11) 3. 7毫克；每O. 5克含膽紅素(C33H36N4O6) O. 49 毫克。測定方法同實施例1。實施例3
選取羚羊角粉10g，牛黃10g，金銀花1200g，黃芩lOOOg，柴胡lOOOg，板藍根1400g，水牛角濃縮粉100g，冰片2g，蘋果香精適量為本發明中藥組合物原料。制備方法如下
取配方量的羚羊角、水牛角采用低溫超微粉碎技術進行粉碎(溫度-25 °C，時間50min,顆粒度600目)，配方量柴胡，洗凈，潤透，切厚片，加8倍量水，溫浸(50°C ) 2h后，提取揮發油，蒸餾6. 5h，蒸餾后的水溶液過濾，另器收集，金銀花、黃芩、板藍根分別除雜，黃芩、板藍根切片后混合均勻，加水煎煮2次，第一次加8倍量飲用水，煎煮2. 5h，第二次加7倍量飲用水，煎煮1. 5h,濾過，濾液與上述水溶液合并，將此混合液于55°C，真空度-0.09Mpa條件下濃縮至相對密度為1.06 (50°C熱測)的清膏，將此清膏噴霧干燥得干膏(進風溫度155°C ;出風溫度80°C ;噴嘴孔徑0. 7mm;噴射壓力185KPa;進料量4.0X180ml/h)，將干膏、糊精、蔗糖以1:1:4的比例，先把糊精、糖粉與羚羊角粉、牛黃、水牛角粉配研均勻后，加入干膏混合，再加入乙醇(0. 2kg)作為粘合劑，制粒、整粒、干燥，噴入冰片、揮發油、蘋果香精溶液，混勻，即得，包裝(8克/袋；4克/袋)。采用高效液相法測定產品中黃芩苷、綠原酸及牛黃中膽紅素含量。每0.5克含綠原酸(C16H18O9) O. 38毫克;每O. 5克含黃芩苷(C21H18O11) 3. 9毫克；每0. 5克含膽紅素(C33H36N4O6) 0. 50 毫克。測定方法同實施例1。
傳統工藝下的小兒清熱寧顆粒與本發明制成的小兒清熱寧顆粒的解熱作用研究1. 實驗材料與方法1.1試驗藥物
原工藝組將柴胡250g，加8倍量水，提取揮發油，蒸餾后的水溶液另器收集，其余將金銀花300g、黃芩250g、板藍根350g，三味藥材加水煎煮2次，第一次2. 5小時，第二次1. 5小時，濾過，濾液與上述水溶液合并，濃縮至相對密度為1. 32 1. 35 (50°C熱測)的清膏，取清膏I份，加糊精I份、蔗糖4份、水牛角濃縮粉25g、羚羊角粉2. 5g、牛黃2. 5g (三味藥粉與糊精、蔗糖粉配研均勻)及乙醇O.1Kg,制成顆粒，干燥，加入上述柴胡揮發油、冰片O. 5g及蘋果香精IOml,混勻，制成IOOOg,即得。本發明超微粉碎組將水牛角濃縮粉25g，羚羊角粉2. 5g，采用低溫超微粉碎技術進行粉碎(溫度_20°C，時間50min)過600目篩后備用；將柴胡250g，加8倍量水，提取揮發油，蒸餾后的水溶液另器收集，其余將金銀花300g、黃芩250g、板藍根350g，三味藥材加水煎煮2次，第一次2. 5小時，第二次1. 5小時，濾過，濾液與上述水溶液合并，濃縮至相對密度為1. 05 1. 10 (50°C熱測)的清膏，將此清膏噴霧干燥得干膏，取干膏I份，加糊精I 份、蔗糖4份、已粉碎過的水牛角濃縮粉、羚羊角粉、牛黃2. 5g (三味藥粉與糊精、蔗糖粉配研均勻)及乙醇O.1Kg,制成顆粒，干燥，加入上述柴胡揮發油、冰片O. 5g及蘋果香精10ml，混勻，制成1000g，即得。1. 2實驗動物
新西蘭大耳白兔，體重2. O 2. 5Kg，雌雄均可，48只，河南康達實驗動物有限公司提供。合格證號SCXK (豫)2011-001，預飼養一周。1. 3實驗試劑
2，4- 二硝基苯酚，天津化學試劑廠，批號20111005 細菌內毒素，中國藥品生物制品檢定所，批號2011-61. 4實驗儀器
MC-3B型電腦數字式體溫計(歐姆龍生產)。1. 5實驗方法1. 5.1對2，4- 二硝基苯酚致家兔發熱的影響 2，4- 二硝基苯酚所致家兔發熱模型
挑選體溫在38. (TC 39. (TC內，且波動< O. 3°C，家兔24只，分成2組。實驗前先測定家兔肛溫2次，取其平均值為基礎體溫，各組ig給予相應藥物，按照14歲兒童每天的最大給藥量，折算等效劑量后確定給藥量為1. 4g/kg，給藥時用適量的水進行溶解，O. 5h后給家兔背部皮下注射2，4- 二硝基苯酚NaOH溶液20mg/kg。然后每隔20min測I次肛溫。共進行ISOmin內的測定。比較各個時間段體溫升高值，實驗結果輸入計算機采用t檢驗法統計處理。結果見表I。表I 羚羊角及水牛角超微粉碎與否對2，4- 二硝基苯酚致家兔發熱的影響(Χ±ε,η=12)
權利要求
1.一種小兒清熱寧中藥顆粒，其特征在于，其由下列原料制備而成，各組份以重量份計，羚羊角粉25份，牛黃25份，金銀花3000份，黃芩2500份，柴胡2500份，板藍根3500份，水牛角濃縮粉250份，冰片5份；通過如下方法制備而成 各組份按上述配方量，將羚羊角、水牛角采用低溫超微粉碎技術進行粉碎，將柴胡，洗凈，潤透，切厚片，加8倍量水，溫浸，提取揮發油，蒸餾后的水溶液另器收集，金銀花、黃芩、板藍根分別除雜，黃芩、板藍根切片后混合均勻，加水煎煮2次，第一次2. 5h，第二次1. 5h，濾過，濾液與上述水溶液合并，將此混合液于60-80°C條件下濃縮至50°C相對密度為1.05 1. 10的清膏，將此清膏噴霧干燥得干膏，干膏、糊精與蔗糖重量比為1:1:4，將糊精、蔗糖與羚羊角粉、牛黃、水牛角粉配研均勻后，加入干膏混合，再加入乙醇作為粘合劑，制粒、整粒、干燥，噴入冰片、揮發油、蘋果香精溶液，混勻，即得；并采用高效液相法測定產品中黃芩苷、綠原酸及牛黃中膽紅素含量，使產品中每O. 5克含綠原酸不少于O. 30毫克；每O.5克含黃芩苷不少于3. O毫克；每O. 5克含膽紅素不少于O. 42毫克。
2.如權利要求1所述的小兒清熱寧中藥顆粒，其特征在于，所述的噴霧干燥條件進風溫度140°C 160°C ;出風溫度70 80°C ;噴嘴孔徑0. 7mm ;噴射壓力170 190KPa ;進料量:(3. 5 4. 5) X 180ml/h。
3.如權利要求1所述的小兒清熱寧中藥顆粒，其特征在于，所述的低溫超微粉碎條件溫度_15°C -25°C ;粉碎時間40 60min ;顆粒度400 800目。
全文摘要
本發明公開了一種小兒清熱寧中藥顆粒，屬中藥領域。其是以金銀花、黃芩、柴胡、板藍根、羚羊角粉、牛黃、水牛角濃縮粉、冰片為原料，通過改進后的工藝制備而成采用低溫超微粉碎技術處理貴重藥材羚羊角和水牛角，提高物料的粉體質量；采用噴霧干燥技術有效保護熱敏成分不被破壞，克服傳統烘干困難、吸濕性大、流動性差、烘干時間長、藥粉色澤不均勻等問題，在較短時間內得到流動性好、含水量低、大小均勻一致的顆粒，從而使小兒清熱寧顆粒的品質大大提高。并通過增加配方中主藥黃芩中黃芩苷、金銀花中綠原酸及牛黃中膽紅素等藥效成分的含量測定項，從而使小兒清熱寧顆粒的質量控制明顯提高。經臨床應用，總有效率達到94.29%，顯效率達到80%。
文檔編號A61K36/539GK103006773SQ20121058653
公開日2013年4月3日 申請日期2012年12月31日 優先權日2012年12月31日
發明者吳亞, 李精云, 丁紅強, 朱成功, 孟慶樂, 黃占海, 方永霞, 楊蕾, 朱來峰, 付曉寧, 滿喜霞, 羅琦, 馬芳 申請人:河南輔仁堂制藥有限公司, 輔仁藥業集團有限公司, 河南輔仁醫藥科技開發有限公司