在高甘油三酯對象中治療動脈粥樣硬化的方法
【專利摘要】本發明提供一種式I化合物：其用于治療、改善及/或預防具有高甘油三酯水平的對象中與CETP活性有關之疾病及病狀，例如動脈粥樣硬化及血脂異常；其中R1、X1、R7、R5、C、L及p如本文中所定義。本發明另外提供用于治療、改善及/或預防具有高甘油三酯水平的對象中與CETP活性有關之疾病及病狀的藥理學活性劑組合，所述疾病及病狀例如是動脈粥樣硬化及血脂異常。
【專利說明】在高甘油三酯對象中治療動脈粥樣硬化的方法
[0001]發明背景
[0002]本發明涉及對具有高甘油三酯水平的對象使用膽固醇酯轉移蛋白(cholesterylester transfer protein, CETP)抑制劑以提高某些血衆脂質(包括高密度脂蛋白(HDL)-膽固醇)含量且降低其他血漿脂質(例如低密度脂蛋白(LDL)-膽固醇)含量，并因此治療受低HDL膽固醇含量和/或高LDL-膽固醇含量影響的疾病，例如動脈粥樣硬化、血脂異常和心血管疾病的方法。
[0003]動脈粥樣硬化和其臨床后果(即冠心病)為工業化國家中最主要的死亡原因。長期以來，一直認為循環脂蛋白概況與動脈粥樣硬化和冠心病的風險相關。盡管LDL-C升高可能為血脂異常最公認的形式，但低HDL-C亦為已知的冠心病風險因素。
[0004]脂蛋白含量的代謝控制為涉及到許多因子的復雜和動態過程。在眾多因子中，人類的一個重要的代謝控制為膽固醇酯轉移蛋白(CETP)。
[0005]CETP為一種74KD糖肽，其由肝臟分泌且在促成血漿中脂質在各種脂蛋白之間轉移方面發揮關鍵作用。CETP的主要功能為在包括高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜微粒在內的脂蛋白粒子之間再分配膽固醇酯(cholesteryl ester, CE)和甘油三酯。參見Assmann, G等人,動脈粥樣硬化中的HDL膽固醇和保護因子(HDL cholesterol and protective factors in atherosclerosis),Circulation, 109:1118-1114(2004)。CETP活性的最終結果為HDL膽固醇減少和LDL膽固醇增加。此對脂蛋白概況的作用是可促動脈粥樣硬化形成，尤其對于脂質概況促使冠心病風險增加的對象而言。已進行了有關CETP活性自然變化對冠心病風險的影響的多項流行病學研究(參見Hirano，K.1.等人(2000)，抑制膽固醇酯轉移蛋白的優勢和弊端(Pros and Cons of inhibiting cholesteryl ester transfer protein), Curr.0pin.Lipidol.11(6), 589-596)。這些研究清楚地證實，血漿HDL-C濃度與CETP活性之間呈反相關(參見Inazu A.等人(2000),膽固醇酯轉移蛋白和動脈粥樣硬化(Cholesteryl estertransfer protein and atherosclerosis), Curr.0pin.Lipidol.11 (4), 389-396),由此提出如下假說，即以藥理學方式抑制CETP脂質轉移活性有益于提高人類HDL-C水平，同時降低其LDL水平。
[0006] 安特普(anacetrapib 種由默克公司研發的CETP抑制劑)目前正處于治療血脂異常和冠心病的第III期臨床研發中。體外數據表明，安特普不能在獲自甘油三酯水平升高的對象的血漿中保持其CETP抑制效力。換言之，安特普對具有高甘油三酯的患者的功效降低，而這些患者構成相當大部分的血脂異常對象。總體而言，31%成年美國人群的血漿甘油三酯濃度升高(≥150mg/dL) (Carroll MD.成年人血清脂類和脂蛋白的趨勢(Trendsin serum lipids and lipoproteins of adults),1960-2002.Journal of the AmericanMedical Association2005; 294:1773-81)。分別有 16.2% 和 1.1% 成人存在高(≥ 200mg/dL)和極高(≥500mg/dL)的空腹甘油三酯水平。因此，明顯需要用于治療和預防高血漿甘油三酯患者的CETP活性相關性疾病和病狀的改良療法。迄今為止，默克公司尚未提供在根據血漿甘油三酯濃度分類的患者中安特普功效的任何信息。
【發明內容】

[0007]本發明旨在提供一種在具有高甘油三酯水平的對象中治療、預防或改善動脈粥樣硬化或血脂異常的方法，或增加HDL-C和/或降低LDL-C的方法，該方法包括給予該對象治療有效量的下式I化合物:
[0008]
【權利要求】
1.一種在具有高甘油三酯水平的對象中治療、預防或改善動脈粥樣硬化或血脂異常的方法，或者提高HDL-C和/或降低LDL-C的方法，其包括給予所述對象治療有效量的下式I化合物或其藥學上可接受的鹽，
2.一種治療動脈粥樣硬化或血脂異常的方法，或者提高HDL-C和/或降低LDL-C的方法，其包括: 1.選擇具有高甘油三酯水平的對象；和 2.向所述對象給予治療有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，



3.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于，C為選自下組的核心結構:
4.如權利要求1-3中任一項所述的方法，其特征在于，所述化合物具有式II:
5.如權利要求1-4中任一項所述的方法，其特征在于，所述化合物具有式IIIA:
6.如權利要求5所述的方法，其特征在于，所述連接基團L為CV6烷基或選自下組的連接基團
7.如權利要求5或6所述的方法，其特征在于，L選自:
8.如權利要求4-7中任一項所述的方法，其特征在于，R1為任選地經Cy烷基取代的四唑。
9.如權利要求1-4中任一項所述的方法，其特征在于，所述化合物具有式IV:


10.如權利要求9所述的方法，其特征在于，所述化合物具有式IVA:
11.如權利要求9或10所述的方法，其特征在于，L選自:
12.如權利要求11所述的方法，其特征在于，L選自:
13.如權利要求9-12中任一項所述的方法，其特征在于，R1為5元或6元雜芳基，其中該雜芳基任選地經I至3個選自下組的取代基取代:鹵素、CV7烷基、羥基-Ch烷基、二 -CV7烷基氨基、CV7烷氧基、5元或6元雜環基或者5元或6元雜芳基，其中該雜環基和該雜芳基進一步任選地經I至3個選自Cm烷基、C1^7烷酰基或羥基的取代基取代。
14.如權利要求13所述的方法，其特征在于，R1為經N-嗎啉基、咪唑基、吡唑基或四唑基取代的嘧啶，其中咪唑基、吡唑基和四唑基任選地經CV7烷基取代。
15.如權利要求9-14中任一項所述的方法，其特征在于，R2和R3獨立地為Cy烷基。
16.如權利要求1-4中任一項所述的方法，其特征在于，該化合物具有式V:
17.如權利要求16所述的方法，其特征在于，該化合物具有式VA:
18.如權利要求16或17所述的方法，其特征在于，L選自:
19.如權利要求18所述的方法，其特征在于，L選自:
20.如權利要求16-19中任一項所述的方法，其特征在于，R3為烷基且R4為H。
21.如權利要求16-20中任一項所述的方法，其特征在于，R1為5元或6元雜芳基，其中該雜芳基任選地經I至3個選自下組的取代基取代:鹵素、CV7烷基、羥基-Ch烷基、二 -CV7烷基氨基、CV7烷氧基、5元或6元雜環基或者5元或6元雜芳基，其中該雜環基和該雜芳基進一步任選地經I至3個選自Cm烷基、C1^7烷酰基或羥基的取代基取代。
22.如權利要求21所述的方法，其特征在于，R1為經N-嗎啉基、咪唑基、吡唑基或四唑基取代的嘧啶，其中咪唑基、吡唑基和四唑基任選地經CV7烷基取代。
23.如權利要求1-4中任一項所述的方法，其特征在于，該化合物具有式VI:
24.如權利要求23所述的方法，其特征在于，L選自:
25.如權利要求24所述的方法，其特征在于，L選自:
26.如權利要求23-25中任一項所述的方法，其特征在于，R1為任選地經Ch烷基取代的四唑。
27.如權利要求23-26中任一項所述的方法，其特征在于，X3為N，Rdl為H且Rd2為鹵基-Ch烷基；或Rdl與Rd2連同其所連接的原子一起形成苯基，該苯基任選地經I至2個獨立地選自鹵基、C1^7烷基、鹵基-Ch烷基的取代基取代。
28.如權利要求1、2或3所述的方法，其具有式VII:
29.如權利要求28所述的方法，其具有式VIIA:
30.如權利要求28或29所述的方法，其特征在于，L選自:
31.如權利要求28-30中任一項所述的方法，其特征在于，L為
32.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于，該化合物選自:
33.如權利要求1、2或3所述的方法，其特征在于，該化合物選自:
34.如權利要求1、2或3所述的方法，其特征在于，該化合物為:
35.如前述權利要求中任一項所述的方法，其包括對該對象給予式I化合物與至少一種其他治療劑的組合。
36.如權利要求35所述的方法，其特征在于，所述其他治療劑選自他汀(statin)、膽固醇吸收抑制劑、apoA-1上調劑/誘導劑、前β HDL模擬劑、ABCAl穩定劑或誘導劑、LXR激動劑、FXR激動劑、磷脂轉移蛋白(PLTP)抑制劑、醛固酮合酶抑制劑(ASI)、苯氧酸(fibricacid)衍生物、魚油、DGATl抑制劑和內皮脂肪酶抑制劑，或其藥學上可接受的鹽。
37.如前述權利要求中任一項所述的方法，其特征在于，該甘油三酯水平為大于150mg/dL的空腹甘油三酯水平。
38.如前述權利要求中任一項所述的方法，其特征在于，該甘油三酯水平為大于200mg/dL的空腹甘油三酯水平。
39.如前述權利要求中任一項所述的方法，其特征在于，該甘油三酯水平為大于500mg/dL的空腹甘油三酯水平。
40.如前述權利要求中任一項所述的方法，其用于使HDL-C水平升高100%。
【文檔編號】A61K31/55GK103648495SQ201280034037
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2012年7月6日 優先權日:2011年7月8日
【發明者】荒井由江, M·E·布魯索, J·顧, 林朋子, 三谷博信, 茂木宗人, 野野村和彥, 山田健 申請人:諾華股份有限公司