β-欖香烯14位衍生物及其治療動脈粥樣硬化的用途
【專利摘要】本發明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及一類β-欖香烯14-位衍生物(I)或(II)，其中R1和R2的定義同說明書，本發明還公開了這些β-欖香烯14-位衍生物的制備方法及其在抗動脈粥樣硬化方面的應用。
【專利說明】β -欖香烯14位衍生物及其治療動脈粥樣硬化的用途
【技術領域】
[0001] 本發明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及一類β -欖香烯14-位衍生物，本 發明還公開了這些β -欖香烯14-位衍生物的制備方法及其在抗動脈粥樣硬化方面的應 用。
【背景技術】
[0002] 心腦血管疾病包括冠狀動脈性疾病和卒中，是全球主要的致死性疾病，近年來隨 著人們生活水平的不斷提高和飲食習慣的改變，其發病率有逐年上升趨勢，據報道每年有 一億六千七百萬人死于心血管病，AS是心腦血管事件發生的共同的病理生理基礎，是引起 心腦血管疾病和死亡的一個重要因素。近年來研究表明，AS的發生發展與氧化應激有著密 切關系，AS發生的危險因素，如高膽固醇血癥、糖尿病、高血壓、吸煙等都會誘導內皮細胞、 血管平滑肌細胞等產生過量氧自由基（R0S)，而這些R0S參與動脈粥樣硬化從脂紋病變到 斑塊破裂的整個發展過程，并介導了血管內皮細胞、平滑肌細胞及單核巨噬細胞功能改變 及損傷，同時又促進了炎癥反應。因此尋找新型的針對性強的抗氧化劑仍然是防治動脈粥 樣硬化的首要任務。
[0003] β -欖香烯，是欖香烯的主要活性成分，研究已表明，β -欖香烯具有抗氧化損傷 作用，具有潛在的抗動脈粥樣硬化作用。但是目前關于β_欖香烯衍生物在治療動脈粥樣 硬化方面的研究卻鮮有報道，因此通過對β -欖香烯結構進行優化，尋找新型的抗氧化損 傷作用明顯的先導化合物對治療動脈粥樣硬化相關疾病具有重要的意義。
[0004] 鑒于β -欖香烯結構的特點，對其衍生化修飾時，單取代β -欖香烯的13位和14 位衍生物由于極性相近，特別是14-位衍生物含量較13-位衍生物低得多，通過單純的柱層 析很難分別分離得到，因而科研工作者之前的研究主要集中在β -欖香烯的13位衍生物的 修飾。但是，為了探究β-欖香烯的14-位衍生物是否仍然具有抗氧化活性，進而起到抗動 脈粥樣硬化作用，同時進一步分析β -欖香烯的構效關系，我們通過HPLC制備分離的方法， 對13-β-欖香醇和14-β-欖香醇進行了成功分離（所占比例約為5:1)，并以14-β-欖香 醇為先導物首次合成制備了系列β -欖香烯14位羧酸和酯類衍生物，并揭示了其在抗氧化 損傷，進而在治療動脈粥樣硬化方面的作用。
【發明內容】
[0005] 本發明公開了一種用β -欖香烯為原料制備β -欖香烯14位羧酸或酯類衍生物， 藥理學研究表明本發明的衍生物在抗氧化以及治療動脈粥樣硬化相關疾病中具有一定功 效。本發明提供了一系列具有通式（I)或（II)結構特性的化合物的制備方法，通式（I)或 (II)拓展了此類衍生物結構特征和結構范圍。并進一步提供其中的抗氧化損傷作用優異， 具有潛在治療動脈粥樣硬化疾病效果的化合物。
[0006] 本發明的化合物結構式如下：
[0007]
【權利要求】
1. 通式（I)或（II)的化合物或其藥學上可藥用鹽：
其中R1表示羧基、任意取代的c6_1(l芳基或C4_ 9芳雜環基，雜原子選自N、0或S，所述取 代基選自鹵素、OH、N02、CF3、Ci_3烷基或(V3烷氧基； R2表示任意取代的1，2-苯二基、1，3-苯二基、1，4-苯二基、1，8-萘二基或2, 6-萘二 基，所述取代基選自齒素、OH、N02、CF3、Ci_3烷基、(V 3烷氧基； R2 還表示-(CH2) n-，其中 η = 0-10、- (CH2) a-CHX- (CH2)b-，X 選自 C卜3 直鏈烷烴、-(CH2) a-(CH = CH)c-(CH2)b-、-(CH2) a-(CCH3 = CH)c-(CH2)b-、-(CH2) a-(CH = CCH3)c-(CH2) b-或-(CH 2)a-(C e C)c-(CH2)b-，其中 a = 0-10，b = 0-10, c = 0-10。
2. 權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2表示CH2、CH2CH 2、CH2CH2CH2、 CH2CH2CH2CH2, CH2CH2CH2CH2CH2, CH = CH, CH = CHCH2, CH = CHCH2CH2, CH2CH = CH, CH2CH = CHCH2、CH2CH2CH = CH、CH = C(CH3)、CH = C(CH3)CH2CH2 或任意取代的 1，2-苯二基、1，3-苯 二基或1,4-苯二基，所述取代基選自C1、F、0H、N02、CF3、CH 3*0CH3。
3. 權利要求2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2表示CH2、CH2CH 2、CH = CH、 CH2CH2CH2 或 1，2-苯二基。
4. 權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1表示羧基、任意取代的的苯基、 吡啶基或呋喃基，所述取代基選自Cl、F、OH、N0 2、CF3、CH3或OCH3。
5. 權利要求4的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1表示羧基、苯基、2-氯苯基、 4-氣苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、2_硝基苯基、4_硝基苯基、2_輕基苯基、4_甲基苯基、4_甲 氧基苯基、吡啶基或呋喃基。
6. 權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，是下列任一化合物或其藥學上可接受 的鹽： 4_ (14- β -欖香烯氧基）-4-氧代丁酸； 5_ (14- β -欖香烯氧基）-4-氧代戊酸； 2-(14-β -攬香烯氧基撰基）苯甲酸； 14-(乙酸）-β-欖香醇酯； 14-(丙酸）-β-欖香醇酯； 14-( 丁酸）-β-欖香醇酯； 14-(山梨酸）-β-欖香醇酯； 14-(苯甲酸）-β-欖香醇酯； 14- (4-甲基苯甲酸）-β -欖香醇酯； 14- (4-甲氧基苯甲酸）-β -欖香醇酯； 14- (2-氯苯甲酸）-β -欖香醇酯； 14- (4-氯苯甲酸）-β -欖香醇酯； 14- (3-氟苯甲酸）-β -欖香醇酯； 14-(4-氟苯甲酸）-β -欖香醇酯； 14- (4-硝基苯甲酸）-β -欖香醇酯； 14-(肉桂酸）-β -欖香醇酯； 14-(4-氟肉桂酸）-β -欖香醇酯； 14-(水楊酸）-β -欖香醇酯； 14-(煙酸）-β-欖香醇酯； 14-(異煙酸）-β -欖香醇酯； 14-(呋喃甲酸）-β -欖香醇酯； 丁二酸二（14-β-欖香醇）酯； 鄰苯二甲酸二（14-β-欖香醇）酯。
7. 藥物組合物，其中含有權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽及藥學上可接受 的載體。
8. 權利要求1至6中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽用于制備治療動脈粥樣硬 化的疾病的藥物的用途。
【文檔編號】A61K31/24GK104119221SQ201410377535
【公開日】2014年10月29日 申請日期:2014年8月1日 優先權日:2014年8月1日
【發明者】尚靖, 徐進宜, 許海, 王若妍, 段文麗, 陳繼超, 白仁仁 申請人:大連遠大醫藥科技開發有限公司