包含植物大麻素次大麻二酚(cbdv)和大麻二酚(cbd)的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及包含或基本上由植物大麻素次大麻二酚(CBDV)和大麻二酚(CBD)組成的藥物組合物。該組合物用于神經病癥的治療是特別安全和有效的，所述神經病癥以中樞神經系統的過度興奮、驚厥或癲癇發作例如發生在癲癇中的中樞神經系統的過度興奮、驚厥或癲癇發作為特征。優選地，CBDV和CBD與大麻的至少一種非大麻素組分例如一種或多種萜類或萜部分（terpene?fraction）一起存在。更具體地，該組合物還包含一種或多種大麻色烯類化合物（cannabichromene?type?compound）。特別地，大麻色烯丙基變體（CBCV）和/或大麻色烯（CBC）。更具體地，該組合物還不存在或基本上不存在其他大麻素，包括特別是通常大量存在于培育為含有大量CBDV和/或CBD的大麻化學型中的四氫大麻酚（THC）和四氫次大麻酚（THCV）。
【專利說明】包含植物大麻素次大麻二酚(CBDV)和大麻二酚(CBD)的藥
物組合物
[0001]本發明涉及包含或基本上由植物大麻素(phytocannabinoid)次大麻二酹(cannabidivarin, CBDV)和大麻二酌.(cannabidiol, CBD)組成的藥物組合物。
[0002]該組合物用于神經病癥的治療是特別安全和有效的，所述神經病癥以中樞神經系統的過度興奮、驚厥或癲癇發作例如發生在癲癇中的中樞神經系統的過度興奮、驚厥或癲癇發作為特征。
[0003]優選地，CBDV和CBD與大麻的至少一種非大麻素組分例如一種或多種萜類或萜部分(terpene fraction)一起存在。
[0004]更具體地,組合物還包含一種或多種大麻色烯類化合物(cannabichromene typecompound)ο 特別地，大麻色烯丙基變體(cannabichromene propyl variant,CBCV)和 / 或大麻色烯(cannabichromene, CBC)。
[0005]更具體地，組合物還不存在或基本上不存在其他大麻素，包括特別是通常大量存在于培育為含有大量CBDV和/或CBD的大麻化學型(chemotype)中的四氫大麻酚(THC)和四氫次大麻酚(THCV)。 [0006]背景
[0007]癲癇是一種呈現寬范圍疾病的慢性神經疾患，影響世界范圍內約5000萬人(Sander, 2003)。對身體內的“內源性大麻素”系統的了解的進步已導致基于大麻的藥物可能具有治療這種中樞神經系統的過度興奮的疾患的潛力的建議(Mackie，2006，Wingerchuk,2004,Alger, 2006)。
[0008]已將大麻歸為促驚厥(Brust等人，1992)及抗驚厥兩方面的效果。因此,大麻素是代表一個未被人所知的治療抗驚厥劑或，相反地，是大麻的消遣和藥用的使用者的潛在的風險因素還有待確定(Ferdinand等人，2005)。
[0009]1975年，Consroe等人描述了標準的治療(苯巴比妥和苯妥英)沒有控制住其癲癇發作的青年的病例。當他在社交中開始抽大麻時，他沒有癲癇發作。然而，當他僅吃大麻時，癲癇發作復發。他們推斷“大麻在人癲癇中可能具有抗驚厥的效果”。
[0010]Ng(1990)的一項研究涉及在其首次癲癇發作后已住院的308名癲癇患者的較大的群體。將他們與還沒有過癲癇發作的294名患者的對照群體相比，并發現使用大麻似乎減少癲癇發作的可能性。然而此項研究被醫學研究所(Institute of Medicine)報告(1999)批評，聲稱其是“無說服力的”，因為“該研究沒有包括在住院之前的健康狀況測量且他們健康狀況的差異可能已經影響了他們的藥物使用”而不是反過來。
[0011]三個對照試驗已經研究了大麻二酚的抗癲癇潛力。在每一個中，大麻二酚以口服方式被給予全身性大發作或局灶性癲癇發作的患者。
[0012]Cunha等人(1980)報道了 16名對常規藥物治療癥狀沒有改善的大發作患者的一項研究。患者接受他們的常規藥物治療及200-300mg的大麻二酚或安慰劑。在接受CBD的患者中，3名顯示完全的改善、2名部分的、2名較小的，而I名保持不變。唯一的不利作用是輕度鎮靜。在接受安慰劑的患者中，I名改善且7名保持不變。[0013]Ames (1986)報道了在標準抗癲癇藥物之外，每天給予12名癲癇患者200_300mg大麻二酚的不夠成功的研究。在癲癇發作頻率上似乎沒有顯著改善。
[0014]Trembly等人(1990)持續10個月，在每天被給予900_1200mg的大麻二酹的單一的患者身上進行開放試驗。此單一患者的癲癇發作頻率明顯地減少。
[0015]除了表明CBD可能是有益的公開文獻之外，有一份報道(Davis&Romsey)，對5名教養院兒童施用四氫大麻酚(THC)，所述兒童對其標準治療(苯巴比妥和苯妥英)沒有響應。一名變得徹底無癲癇發作，一名變得幾乎完全沒有癲癇發作，且另外三名沒比之前更差。
[0016]在W02006/054057中，表明大麻素四氫次大麻酚(THCV)可能起抗癲癇的作用。然而，此文件中的主要教導是確定THCV充當CBl拮抗劑。
[0017]申請W02007/138322表明CBD是CBl和CB2受體的反向激動劑，并表明該化合物和結構上相關的化合物包括CBDV，可在涉及此類受體的寬范圍的病癥中具有治療的益處。更特別地，此數據證明了大麻素CBD減少了大鼠體重。
[0018]然而，對大麻素的其他研究已表明，盡管THCV的結構與THC相似，這兩種化合物對CBl受體的表現完全不同，并因此，由此可見丙基大麻素類似物將不會表現得像其戊基等同
物一樣。
[0019]此外，Deshpande等人在2007年的研究確定了 CBl拮抗劑利莫那班是促驚厥劑；此項研究證明了 CBl受體的拮抗作用引起了癲癇活躍。從此項研究的推論，充當該CBl受體拮抗劑的大麻素作為抗驚厥劑可能是沒用的；事實上，其可能會加劇該病癥。 [0020]申請W02007/083098描述了具有神經保護特性的大麻植物提取物的用途。在該醫學領域中，含有THC和CBD的大麻素提取物被證明比其純的對應物更有效。
[0021]申請W002/064109描述了使用大麻素THC和CBD的藥物制劑。該申請繼續聲明這些大麻素的丙基類似物也可被用于所述制劑。從撰寫該申請以來，已經顯示THCV以與THC非常不同的方式起作用，并因此大麻素的丙基類似物可能以與其戊基對應物相似的方式起作用的假設現在是無效的。
[0022]申請GB2471565描述了 THCV用于全身性癲癇發作治療的用途；其還描述了 CBD與THCV組合的用途。
[0023]申請GB1005364.3 (未公布)描述了 CBDV用于癲癇治療的用途。
[0024]癲癇病癥是非常難治的疾病，存在多于四十種可識別的癲癇綜合征類型，部分歸因于患者之間癲癇發作敏感性的不同(McCormick和Contreras, 2001, Lutz, 2004),且挑戰是找到有效對抗這些不同類型的藥物。
[0025]神經元活動是正常的大腦功能的先決條件。然而，擾亂神經元活動的興奮-抑制平衡可引起癲癇發作。這些癲癇發作可被分成兩個基本類別:
[0026]a)局部的，和
[0027]b)全身性癲癇發作。
[0028]局部癲癇發作起源于特定的大腦區域且保持局部的一最常見的是顳葉(包括海馬)，而全身性癲癇發作作為局部癲癇發作的繼發普遍化出現于整個前腦(McCormick和Contreras, 2001, Lutz, 2004)。直到國際抗療癇聯盟(International League AgainstEpilepsy)于1969年出版了癲癇發作的分類方案，局部和全身性癲癇發作分類的這一概念才變成慣例(Merlis, 1970, Gastaut, 1970, Dreifuss 等人,1981)。[0029]國際抗癲癇聯盟進一步分類局部癲癇發作，基于意識狀態的存在或損害將其分為單純的和復雜的(Dreifuss等人,1981)。
[0030]聯盟還將全身性癲癇發作分類為很多種臨床癲癇發作類型，其中的一些例子在下面概述:
[0031]失神癲癇發作經常發生，具有突然發病且中斷正在進行的活動。另外，語言減慢或受阻且癲癇發作持續僅幾秒鐘(Dreifuss等人，1981)。
[0032]強直陣攣性癲癇發作，通常稱為“大發作”，是最經常遇到的全身性癲癇發作(Dreifuss等人，1981)。此全身性癲癇發作類型具有兩個階段:強直性肌肉收縮，隨后改變為陣攣性抽搐運動階段。患者在整個癲癇發作期間及之后可變的時間段保持昏迷。
[0033]失張力癲癇發作，被稱為“跌倒發作”，是身體內特定肌肉、肌群或所有肌肉的肌力的突發喪失的結果(Dreifuss等人，1981)。
[0034]癲癇發作的發病可危及生命，且患者還經歷長期的健康隱患(Lutz，2004)。此類隱患可有多種形式:
[0035].精神健康問題(例如，阻礙在兒童時期的正常的谷氨酸能突觸發育)；
[0036].認知缺陷(例如，海馬中神經元回路學習和儲存記憶的能力減退)；及
[0037]?形態學改變(例如，興奮性中毒引起的中生顳葉癲癇患者海馬的CAl和CA3區選擇性神經元喪失)(Swann, 2004, Avoli等人2005)。
[0038]值得注意的是癲癇還極大影響患者的生活方式一潛在地生活在癲癇發作的大發作導致的間接傷害(例如頭部傷害)的恐懼中，或沒有進行日常事務的能力或沒有開車的能力，除非有漫長的無癲癇發作期(Fisher等人，2000)。
[0039]盡管在二十世紀八十年代/九十年代對CBD在癲癇中的作用的歷史性工作，抗驚厥領域中的研究已專注于許多其他的候選物，其中的許多目前被批準用于癲癇治療。此類藥物包括:乙酰唑胺、卡馬西平、氧異安定、氯硝西泮、乙琥胺、醋酸艾司利卡西平、加巴噴丁、拉科酰胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平、苯巴比妥、苯妥英、普瑞巴林、撲癇酮、盧非酰胺、丙戊酸鈉、噻加賓、托吡酯、丙戊酸鹽、氨己烯酸、和唑尼沙胺。
[0040]這些藥物中的一些的作用模式是清楚的而其他的是未知的。一些作用模式列于以下表 I 中:(改編自:Schachter SC.Treatment of seizures.于:SchachterSC, Schomer DL,編著。The comprehensive evaluation and treatment of epilepsy.SanDiego, CA:Academic Press; 1997.第 61-74 頁)`[0041]表1.
【權利要求】
1.一種組合物，所述組合物包含或基本上由植物大麻素次大麻二酚(CBDV)和大麻二酚(CBD)組成。
2.如權利要求1所述的組合物，所述組合物還包含一種或多種賦形劑。
3.如權利要求1或2所述的組合物，所述組合物還包含大麻的至少一種非大麻素組分。
4.如權利要求3所述的組合物，其中所述大麻的至少一種非大麻素組分是萜或包括萜。
5.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其中所述植物大麻素包括，或基本上由CBDV, CBD和一種或多種大麻色烯類化合物組成。
6.如權利要求5所述的組合物，其中所述一種或多種大麻色烯類化合物是大麻色烯丙基變體(CBCV)和/或大麻色烯(CBC)。
7.如前述權利要求中任一項所述的組合物，所述組合物不存在或基本上不存在任何其他大麻素。
8.如權利要求7所述的組合物，其中所述任何其他大麻素是四氫次大麻酚(THCV)和/或四氫大麻酚(THC)。
9.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其中所述CBDV和CBD以從7:1至1:2(CBDV:CBD)的比存在。
10.如權利要求9所述的組合物，其中所述CBDV和CBD以從5:1至1:1(CBDV:CBD)的比存在。
11.如權利要求9或權利要求10所述的組合物，其中所述CBDV和CBD以4.5:1至2:1(CBDV:CBD)的比存在。
12.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其中單位劑型包括從500mg至2000mg的CBDV。
13.如前述權利要求中任一項所述的組合物,其中單位劑型包括從IOOmg至600mg的CBD。
14.如前述權利要求中任一項所述的組合物，所述組合物還包含標準抗癲癇藥物(SAED)。
15.一種提取物或BDS，所述提取物或BDS包含植物大麻素CBDV和CBD但基本上不存在大麻素THCV和THC。
16.如權利要求15所述的提取物或BDs，所述提取物或BDs還包含一種或多種非大麻素組分。
17.一種植物大麻素次大麻二酚(CBDV)和大麻二酚(CBD)的組合，所述組合用于治療以中樞神經系統的過度興奮、驚厥或癲癇發作為特征的神經病癥。
18.如權利要求17所述的植物大麻素次大麻二酚(CBDV)和大麻二酚(CBD)的組合，其中所述神經病癥為癲癇。
19.如權利要求18所述的植物大麻素次大麻二酚(CBDV)和大麻二酚(CBD)的組合，其中待治療的癲癇類型是全身性癲癇發作。
20.如權利要求17至19中任一項所述的植物大麻素次大麻二酚(CBDV)和大麻二酚(CBD)的組合,所述組合還包括標準抗癲癇藥物(SAED)。
21.植物大麻素次大麻二酚(CBDV)和大麻二酚(CBD)的組合在制造用于治療神經病癥的藥劑中的用途，所述神經病癥特征為中樞神經系統的過度興奮、驚厥或癲癇發作。
22.一種用于治療特征為中樞神經系統過度興奮、驚厥或癲癇發作的神經病癥的方法，所述方法包括向需要其的受試者施用治療有效量的植物大麻素次大麻二酚(CBDV)和大麻二酚(CBD)的 組合。
【文檔編號】A61K36/185GK103826621SQ201280047000
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2012年9月14日 優先權日:2011年9月29日
【發明者】本杰明·惠利, 克萊爾·威廉姆斯, 蓋瑞·斯蒂芬斯 申請人:Gw藥品有限公司, 大塚制藥株式會社