取代的3-(噻唑-4-羰基)-或者3-(噻唑-2-羰基)-氨基丙酸衍生物及其作為藥物的用途
【專利摘要】本發明涉及式(Ia)和(Ib)化合物，其中G、R10、R30、R40、R50和R60具有權利要求書中所指明的含義，所述化合物是有價值的藥用活性化合物。所述化合物是蛋白酶組織蛋白酶A的抑制劑，并用于如下疾病的治療：如動脈粥樣硬化、心力衰竭、腎臟病、肝病或炎性疾病。此外，本發明涉及式Ia和Ib化合物的制備方法、它們的用途和包含它們的藥物組合物。
【專利說明】取代的3-(噻唑-4-羰基)-或者3-(噻唑-2-羰基)-氨基丙酸衍生物及其作為藥物的用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及式Ia和Ib化合物，
[0002]
【權利要求】
1.呈任意立體異構形式或任意比例的立體異構形式的混合物的式Ia和Ib化合物，或其生理學可接受的鹽，或它們中的任一種的生理學可接受的溶劑化物，
2.權利要求1的呈任意立體異構形式或任意比例的立體異構形式的混合物的式Ia和Ib化合物，或其生理學可接受的鹽，或它們中的任一種的生理學可接受的溶劑化物，其中 R1選自氫、鹵素、CF3和(C「C4)-烷基； R2選自氫、鹵素、CF3和(C1-C4)-烷基。
3.權利要求1和2中任意一項或多項的呈任意立體異構形式或任意比例的立體異構形式的混合物的式Ia和Ib化合物，或其生理學可接受的鹽，或它們中的任一種的生理學可接受的溶劑化物，其中 R30為R32-CuH2u-,其中u為選自O和I的整數； R32選自苯基和芳族5-元或者6-元單環雜環基，所述雜環基包含一個、兩個或三個相同或不同的選自氮、氧和硫的環雜原子并是經環碳原子連接的，其中所述苯基和雜環基都任選地被一個或多個相同或不同的選自下述的取代基所取代:鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、R33、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、R33-(C1-C4)-燒基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C「C6)-烷基-S (O) m->H2N-S (O) 2-、(C「C4)-烷基-NH-S (O) 2-、二 ((C1-C4)-烷基)N-S(O)2' H2N-> (C1-C6)-烷基-NH-> 二 ((C1-C6)-烷基)N_、Het1、(C「C4)-烷基-C (O) -NH-> (C「C4)-烷基-S (O) 2-NH-和 NC-； R33選自苯基和芳族5-元或者6-元單環雜環基，所述雜環基包含一個、兩個或三個相同或不同的選自氮、氧和硫的環雜原子并是經環碳原子連接的，其中所述苯基和雜環基都任選地被一個或多個相同或不同`的選自下述的取代基所取代:鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C「C6)_ 烷基-S(O)m-、H2N-S (O) 2_、(C1-C4) -基-NH-S (O) 2_、二( (C「C4)-烷基)N-S (O) 2_ 和 NC-； R40為氫。
4.權利要求1-3中任意一項或多項的呈任意立體異構形式或任意比例的立體異構形式的混合物的式Ia和Ib化合物，或其生理學可接受的鹽，或它們中的任一種的生理學可接受的溶劑化物，其中
G 為 R71-O-C (O)-和 R72-N (R73) -C (O)-； R71選自氫和(C1-C8)-烷基； R72選自氫、(C1-C6)-烷基； R73選自氫、(C1-C6)-烷基。
5.權利要求1-4中任意一項或多項的呈任意立體異構形式或任意比例的立體異構形式的混合物的式Ia和Ib化合物，或其生理學可接受的鹽，或它們中的任一種的生理學可接受的溶劑化物，其中 R50為氫; R60為氫。
6.權利要求1-5中任意一項或多項的呈任意立體異構形式或任意比例的立體異構形式的混合物的式Ia和Ib化合物，或其生理學可接受的鹽，或它們中的任一種的生理學可接受的溶劑化物，其中R30為R32-CuH2u-,其中u為整數O ； R40為氫。
7.權利要求1-6中任意一項或多項的式Ia和Ib化合物，或其生理學可接受的鹽，或它們中的任一種的生理學可接受的溶劑化物，所述式Ia和Ib化合物選自(R) -4-苯基-3- [ (4-苯基-噻唑-2-羰基)-氨基]-丁酸 3-(4’ -氟-聯苯-4-基)-3- [ (2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酸 ⑶-3- [ (4-苯基-噻唑-2-羰基)-氨基]-3-間甲苯基-丙酸 (S) -3-苯基-3- [ (4-苯基-噻唑-2-羰基)-氨基]-丁酸 (S) -3- {[2- (4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -3-鄰甲苯基-丙酸 (S) -3- {[2- (3，5- 二甲基-吡唑-1-基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -3-鄰甲苯基-丙酸 (S) -3- [ (2-吡啶-4-基-噻唑-4-羰基)-氨基]-3-鄰甲苯基-丙酸 (S) -3- [ (2-吡嗪-2-基-噻唑-4-羰基)-氨基]-3-鄰甲苯基-丙酸 (S) -3- {[2- (3-甲基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -3-鄰甲苯 基-丙酸 (S) -3-鄰甲苯基-3- [ (2-對甲苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酸 (S) -3- [ (4-苯基-噻唑-2-羰基)-氨基]-3-對甲苯基-丙酸 (S) -3- (2，3- 二氯-苯基)-3- [ (2-鄰甲苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酸 (S) -3- (2，3- 二氯-苯基)-3- [ (2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酸 (S) -3- (2，3- 二氯-苯基)-3- {[2- (2，3- 二氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-丙酸 (S) -3- (2，3- 二氯-苯基)-3- {[2- (2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-丙酸 (S) -3- (2，3- 二氯-苯基)-3- {[2- (4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-丙酸 (S) -3- (2，3- 二甲氧基-苯基)-3-[ (2-鄰甲苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酸(S) -3- (2，3- 二甲氧基-苯基)-3- [ (2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酸(S) -3- (2，3- 二甲氧基-苯基)-3- {[2- (2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-丙酸(S) -3- (2，3- 二甲氧基-苯基)-3- {[2- (4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}_丙酸 (S) -3- (2，4- 二氯-苯基)-3- [ (2-鄰甲苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酸 (S) -3- (2，4- 二氯-苯基)-3- [ (2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酸 (S) -3- (2，4- 二氯-苯基)-3- {[2- (2，3- 二氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-丙酸 (S) -3- (2，4- 二氯-苯基)-3- {[2- (2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-丙酸 (S) -3- (2，4- 二氯-苯基)-3- {[2- (4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-丙酸 (S) -3- (2-氯-苯基)-3- [ (2-鄰甲苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酸 (S) -3- (2-氯-苯基)-3- [ (2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酸 (S) -3- (2-氯-苯基)-3- {[2- (2，3- 二氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-丙酸 (S) -3- (2-氯-苯基)-3- {[2- (2-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-丙酸 (S) -3- (2-氯-苯基)-3- {[2- (2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-丙酸 (S) -3- (2-氯-苯基)-3- {[2- (3-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-丙酸(S) -3- (2-氯-苯基)-3- {[2- (4-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-丙酸 (S) -3- (2-氯-苯基)-3- {[2- (4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-丙酸 (S) -3- (2-氟-苯基)-3- [ (2-鄰甲苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酸 (S) -3- (2-氟-苯基)-3- [ (2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酸 (S) -3- (2-氟-苯基)-3- {[2- (2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-丙酸 (S) -3- (2-氟-苯基)-3- {[2- (4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-丙酸 (S)-3-(2-三氟甲基-苯基)-3-{ [2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-丙酸 (S) -3- (3-氯-苯基)-3- [ (2-鄰甲苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酸 (S) -3- (3-氯-苯基)-3- [ (2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酸 (S) -3- (3-氯-苯基)-3- {[2- (2，3- 二氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-丙酸 (S) -3- (3-氯-苯基)-3- {[2- (2-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-丙酸 (S) -3- (3-氯-苯基)-3- {[2- (2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-丙酸 (S) -3- (3-氯-苯基·)-3- {[2- (3-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-丙酸 (S) -3- (3-氯-苯基)-3- {[2- (4-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-丙酸 (S) -3- (3-氯-苯基)-3- {[2- (4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-丙酸 (S) -3- (3-氟-苯基)-3- [ (2-鄰甲苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酸 (S) -3- (3-氟-苯基)-3- [ (2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酸 (S) -3- (3-氟-苯基)-3- {[2- (2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-丙酸 (S) -3- (3-氟-苯基)-3- {[2- (4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-丙酸 (S) -3- (4-氟-苯基)-3- [ (4-苯基-噻唑-2-羰基)-氨基]-丙酸 (S) -3- (3-甲氧基-苯基)-3- [ (2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酸 (S) -3- (2-氟-苯基)-3- [ (4-苯基-噻唑-2-羰基)-氨基]-丙酸 (S) -3- (4-氟-苯基)-3- [ (2-鄰甲苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酸 (S) -3- (3-氟-苯基)-3- [ (4-苯基-噻唑-2-羰基)-氨基]-丙酸 (S) -3- (4-氟-苯基)-3- {[2- (2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-丙酸 (S)-{[2-(3-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}_環己基-乙酸 (S) -3- (4-氯-苯基)-2- [ (2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酸 (S) -3- (4-甲氧基-苯基)-3- [ (2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酸 (S) -3- (4-甲氧基-苯基)-3- {[2- (4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-丙酸 (S) -3- [ (2-鄰甲苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-3- (2-三氟甲基-苯基)-丙酸 (S) -3- [ (2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-3- (2-三氟甲基-苯基)-丙酸 (S) -3- [ (2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-3-鄰甲苯基-丙酸 (S)-3-{[2-(2, 3-二氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-3-(2，3-二甲氧基-苯基)-丙酸 (S) -3- (3-氯-苯基)-3- [ (4-苯基-噻唑-2-羰基)-氨基]-丙酸 (S) -3- {[2- (2，3- 二氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -3- (2-三氟甲基-苯基)-丙酸(S) -3- {[2- (2，3- 二氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -3-(3-氟-苯基)-丙酸3-(2-氯-苯基)-3- [ (4-苯基-噻唑-2-羰基)-氨基]-丙酸(S) -3- (4-氯-苯基)-3- [ (4-苯基-噻唑-2-羰基)-氨基]-丙酸(S) -3- [ (4-甲基-2-對甲苯基-噻唑-5-羰基)-氨基]-3-鄰甲苯基-丙酸(S) -3- {[2- (2，3- 二氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -3-鄰甲苯基-丙酸(S) -3- (4-氯-苯基)-2- [ (2-鄰甲苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酸(S) -3- {[2- (2-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -3- (2，3- 二氯-苯基)-丙酸(S) -3- {[2- (2-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -3- (2，3- 二甲氧基-苯基)-丙酸(S) -3- {[2- (2-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -3- (2，4- 二氯-苯基)-丙酸(S) -3- {[2- (2-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -3- (2-氟-苯基)-丙酸(S) -3- {[2- (2-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -3- (2-三氟甲基-苯基)-丙酸(S) -3- {[2- (2-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -3- (3-氟-苯基)-丙酸(S) -3- {[2- (2-氯-苯 基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -3- (3-甲氧基-苯基)-丙酸(S) -3- {[2- (2-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -3- (4-氟-苯基)-丙酸(S) -3- (4-氯-苯基)-2- {[2- (2-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-丙酸(S) -3- {[2- (2-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -3-鄰甲苯基-丙酸(S) -3- {[2- (2-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -3-苯基-丙酸(S) -3- {[2- (2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -3- (2-三氟甲基-苯基)-丙酸(S) -3- {[2- (2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -3- (3-甲氧基-苯基)-丙酸(S) -3- {[2- (2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -3- (4-甲氧基-苯基)-丙酸(S) -3- {[2- (2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -3-鄰甲苯基-丙酸(S) -3- {[2- (2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -3-苯基-丙酸(S) -3- {[2- (3-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -3- (2，3- 二氯-苯基)-丙酸(S) -3- {[2- (3-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -3- (2，3- 二甲氧基-苯基)-丙酸(S) -3- {[2- (3-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -3- (2，4- 二氯-苯基)-丙酸(S) -3- {[2- (3-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -3- (2-氟-苯基)-丙酸(S) -3- {[2- (3-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -3- (2-三氟甲基-苯基)-丙酸(S) -3- {[2- (3-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -3- (3-氟-苯基)-丙酸⑶-3- (2，3- 二氯-苯基)-3- [ (4-苯基-噻唑-2-羰基)-氨基]-丙酸⑶-3- (2，4- 二氯-苯基)-3- [ (4-苯基-噻唑-2-羰基)-氨基]-丙酸(S) -3- [ (4-苯基-噻唑-2-羰基)-氨基]-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙酸(S) -3- {[2- (3-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -3-鄰甲苯基-丙酸(S) -3- [ (4-苯基-噻唑-2-羰基)-氨基]-3- (3-三氟甲基-苯基)-丙酸(S) -3- {[2- (4-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -3- (2，3- 二氯-苯基)-丙酸(S) -3- {[2- (4-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -3- (2，3- 二甲氧基-苯基)-丙酸(S) -3- {[2- (4-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -3- (2，4- 二氯-苯基)-丙酸(3S, 4R) -4-苯基-1- [4- (4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-羰基]-吡咯烷-3-羧酸(S) -3- {[2- (4-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -3- (2-三氟甲基-苯基)-丙酸(S) -3- {[2- (4-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -3- (3-氟-苯基)-丙酸(S) -3- {[2- (4-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -3- (3-甲氧基-苯基)-丙酸 (S) -3- (4-氯-苯基)-2- {[2- (4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-丙酸 (S) -3- {[2- (4-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -3- (4-甲氧基-苯基)-丙酸 (S) -3- {[2- (4-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -3-鄰甲苯基-丙酸 (S) -3- {[2- (4-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -3-苯基-丙酸 (S) -3-鄰甲苯基-3- [ (2-鄰甲苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酸 (S) -3-鄰甲苯基-3- {[2- (4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-丙酸 (S) -3-苯基-3- [ (2-鄰甲苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酸 2-苯基-3- [ (2-鄰甲苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酸 2-苯基-3-[ (2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酸 3-{[2- (2，3- 二氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -2-苯基-丙酸 3- {[2- (2，3- 二氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -4-苯基-丁酸 3- {[2- (2-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -2-苯基-丙酸 3- {[2- (2-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -3-環己基-丙酸 3- {[2- (2-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -4-苯基-丁酸 3- {[2- (2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -2-苯基-丙酸 3- {[2- (2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -4-苯基-丁酸 3- {[2- (3-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -2-苯基-丙酸 3- {[2- (3-氯-苯基)-噻唑-4-`羰基]-氨基} -3-環己基-丙酸 3- {[2- (3-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -4-苯基-丁酸 3- {[2- (4-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -3-環己基-丙酸 3- {[2- (4-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} -4-苯基-丁酸 3-環己基-3- [ (2-鄰甲苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丙酸 3-環己基-3-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)_氨基]-丙酸 3-環己基-3- {[2- (2，3- 二氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-丙酸 3-環己基-3-{[2-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}_丙酸 3-環己基-3-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基}_丙酸 4-苯基-3-[ (2-鄰甲苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丁酸 4-苯基-3- [ (2-苯基-噻唑-4-羰基)-氨基]-丁酸 4-苯基-3- {[2- (4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-氨基} - 丁酸 ⑶-3- [ (4-苯基-噻唑-2-羰基)-氨基]-3-鄰甲苯基-丙酸。
8.權利要求1至7中任意一項或多項的式Ia和Ib化合物或其生理學可接受的鹽或它們中的任一種的生理學可接受的溶劑化物的制備方法，包括使式IIa或者IIb化合物與式III化合物反應，
9.權利要求1至7中任意一項或多項的式Ia和Ib化合物或其生理學可接受的鹽或它們中的任一種的生理學可接受的溶劑化物，用作藥物。
10.藥物組合物，其包含至少一種權利要求1至7中任意一項或多項的式Ia和Ib化合物或其生理學可接受的鹽或它們中的任一種的生理學可接受的溶劑化物和藥用載體。
11.權利要求1至7中任意一項或多項的式Ia和Ib化合物或其生理學可接受的鹽或它們中的任一種的生理學可接受的溶劑化物在制備用于治療以下疾病或用于心臟保護或腎臟保護或用作利尿劑(單獨治療或與確定的利尿劑組合治療)的藥物中的用途，所述疾病包括:心力衰竭、充血性心力衰竭、心肌病、心肌梗塞、左心室功能障礙、心臟肥大、瓣膜性心臟病、高血壓、動脈粥樣硬化、周圍動脈閉塞性疾病、再狹窄、血管滲透性障礙、水腫治療、血栓形成、類風濕性關節炎、骨關節炎、腎衰竭、囊性纖維化、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、免疫性疾病、糖尿病并發癥、纖維化疾病、疼痛、缺血或再灌注損傷或神經變性疾病。
【文檔編號】A61P9/12GK103827098SQ201280047019
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2012年7月25日 優先權日:2011年7月26日
【發明者】S.拉夫, J.珀納斯托弗, T.薩多斯基, G.霍斯蒂克, H.施魯德, C.布寧, K.沃思 申請人:賽諾菲