用于治療骨疾病和斷骨的組合物的制作方法
【專利摘要】本文公開在受試者中促進骨生成的方法，包含給予含治療上有效量的至少一種陽離子類固醇抗微生物劑(CSA)的組合物。本文還公開了在需要所述促進的受試者中促進骨生成的方法，包括給予包含治療上有效量的至少一種CSA的組合物。另外，本文公開包含至少一種CSA或其藥學上可接受的鹽的化合物和組合物，用于骨疾病的治療或斷骨的治療。本文還涉及包含此組合物和此方法的說明的試劑盒。
【專利說明】用于治療骨疾病和斷骨的組合物
[0001]相關申請的交叉引用
[0002]此申請要求2011年9月13日提交的的美國臨時申請第61/534185號的優先權的權益，其通過引用的方式全文并入本文。

【技術領域】
[0003]用于治療特定疾病和/或促進骨生成的陽離子類固醇抗微生物劑(CSA)。

【背景技術】
[0004]骨生成(或骨化)是由被稱為成骨細胞的細胞沉積新骨材料的過程。其與骨組織形成同義。有兩個過程造成正常的、健康骨組織的形成:膜內骨化是骨的直接沉積進入原始結締組織(間充質)；而軟骨內骨化涉及作為前體的軟骨。在骨折治愈中，軟骨內骨生成是最常見發生的過程，例如在由熟石膏治療的長骨骨折中，然而通過切開復位和用金屬板和螺釘穩定來治療的骨折可由膜內骨生成治愈。
[0005]骨發育被觸發的確切機制仍不清楚，但其以某種方式涉及生長因子和細胞因子。因此，存在開發組合物和方法的需要以增強骨生長用于骨疾病和斷骨的治療。


【發明內容】

[0006]本文公開了在受試者中促進骨生成的方法，包括給予含治療上有效量的至少一種陽離子類固醇抗微生物劑(CSA)的組合物。我們已發現CSA具有迄今為止未被認可的在影響若干促進骨形成和骨治愈的基因、生物通路和機制中的活性。我們證明了起因于給予CSA的新骨形成。本文還公開了在需要此促進的受試者中促進骨生成的方法，包含給予含治療上有效量的至少一種CSA的組合物。另外，本文公開包含至少一種CSA或其藥學上可接受的鹽的化合物和組合物，用于骨疾病的治療或斷骨的治療。本文還涉及包含此組合物和此方法的說明的試劑盒。
[0007]—些實施方案規定一種組合物，其包含至少一種陽離子類固醇抗微生物劑(CSA)或其藥學上可接受的鹽，用于骨疾病的治療或斷骨的治療。其它實施方案規定在需要骨疾病治療或治愈斷骨的受試者中促進骨生成的方法，包含鑒定需要骨疾病治療或治愈斷骨的受試者，和給予至少一種陽離子類固醇抗微生物劑(CSA)或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，所述組合物和/或方法的使用進一步包含給予至少一種生長因子。在一些實施方案中，所述組合物和/或方法的使用進一步包含給予抗微生物劑以治療或預防感染。在一些實施方案中，所述CSA，或其藥學上可接受的鹽，治療骨疾病或治愈斷骨并治療或預防感染。
[0008]在一些實施方案中，所述組合物和/或方法的使用包含從藥學上可接受的器械諸如繃帶、外科敷料、紗布、粘合帶、外科縫合釘、夾子、止血鉗、子宮內節育器、縫合線、套管針、導管、管和植入物給予所述CSA。在一些實施方案中，植入物的實例包括丸劑、小丸劑、棒劑、螺釘、晶片、盤、海綿、和片劑。在一些實施方案中，所述海綿為可吸收的膠原海綿。
[0009]在一些實施方案中，所述骨疾病包括骨再吸收、骨關節炎、骨質疏松、骨軟化、囊狀纖維性骨炎、剝脫性骨軟骨炎、骨軟化、骨髓炎、成骨細胞生成、骨質減少、骨壞死和疏松性骨肥厚。在一些實施方式中，所述骨疾病不是感染。在一些實施實例中，所述斷骨起因于創傷性骨折；極限尺寸的骨質缺損；牽拉骨生成；脊柱融合手術；關節置換；骨科植入物；或活檢。
[0010]在一些實施方案中，所述CSA為式(V)的化合物或其藥學上可接受的鹽:
[0011]

【權利要求】
1.一種組合物，其包含 至少一種陽離子類固醇抗微生物劑(CSA)，或其藥學上可接受的鹽， 用于骨疾病的治療或斷骨的治療。
2.根據權利要求1所述的組合物，其中所述CSA為式(V)的化合物或其藥學上可接受的鹽:
其中， 環A、B、C和D獨立地為飽和的，或完全或部分不飽和的，條件是環A、B、C和D的至少兩個為飽和的； m、η、P和q獨立地為O或I ; R1到R4> R6> R7, Rn、R12> R15、R16和R18獨立地選自由氫、羥基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的烷基羧烷基、取代或未取代的烷氨基烷基、取代或未取代的烷氨基烷氨基、取代或未取代的烷氨基烷氨基烷氨基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氨基烷基、取代或未取代的鹵代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、氧代、連接至第二個類固醇的連接基團、取代或未取代的氨基烷氧基、取代或未取代的氨基烷氧基烷基、取代或未取代的氣基烷基竣基、取代或未取代的氣基烷基氣基擬基、取代或未取代的氣基烷基酸胺基、取代或未取代的二(烷基)氨基烷基、取代或未取代的C-羧基基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O—、H2N — HC(Q5)-C(O) — N(H) —、取代或未取代的疊氮基烷氧基、取代或未取代的氰基烷氧基、P.G.-HN — HC (Q5)-C (O) — O—、取代或未取代的胍基烷氧基、取代或未取代的季銨基烷基羧基、和取代或未取代的胍基烷基羧基組成的組，其中Q5為任意氨基酸的側鏈(包括甘氨酸的側鏈，即H)，且P.G.為氨基保護基團；并且 當環A、B、C或D之一為不飽和時，R5、R8、R9、R1(1、R13、R14和R17獨立地被刪除以滿足在該位點的碳原子的化合價，或R5、R8、R9> R10> R13和R14獨立地選自由氫、羥基、取代或未取代烷基、取代或未取代羥烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的鹵代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、氧代、連接至第二個類固醇的連接基團、取代或未取代的氨基烷氧基、取代或未取代的氨基烷基竣基、取代或未取代的氣基烷基氣基擬基、取代或未取代的(烷基)氣基烷基、取代或未取代的C-羧基烷基、H2N-HC (Q5) -C (O) -O—、H2N-HC (Q5) -C (O)一N⑶一、疊氮基烷氧基、氰基烷氧基、P.G.-HN — HC (Q5)-C (O) — O —、胍基烷氧基、和胍基烷基羧基組成的組，其中Q5為任意氨基酸的側鏈，P.G.為氨基保護基團， 條件是RnRpRpR1PRmR1PR1PR17和R18的至少兩個或三個獨立地選自由取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的氨基烷氧基、取代或未取代的烷基羧烷基、取代或未取代的烷氨基烷氨基、取代或未取代的烷氨基烷氨基烷氨基、取代或未取代的氨基烷基羧基、取代或未取代的芳氨基烷基、取代或未取代的氨基烷氧基氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的氣基烷基氣基擬基、取代或未取代的氣基烷基酸胺基、季氣基烷基竣基、取代或未取代的~ (烷基)氨基烷基、取代或未取代的C-羧基烷基、H2N-HC (Q5)-C (O)-O—、H2N-HC (Q5)-C (O) —N(H) _、疊氮基烷氧基、氰基烷氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O) — O —、取代或未取代的胍基烷氧基和取代或未取代的狐基烷基竣基組成的組。
3.權利要求1-2任一項所述的組合物，其中 R1到R4> R6> R7> Rn、R12> R15、R16和R18獨立地選自由氫、羥基、取代或未取代的(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)羥烷基、取代或未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、取代或未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氨基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)鹵代烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、氧代、連接至第二個類固醇的連接基團、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基酰胺基、取代或未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、取代或未取代的 C-羧基(C1-C18)烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O—、H2N —HC(Q5)-C(O) —NO!)—、取代或未取代的(C1-C18)疊氮基烷氧基、取代或未取代的(C1-C18)氰基烷氧基、P.G.-HN — HC(Q5)-C(O) —O —、取代或未取代的(C1-C18)胍基烷氧基、，取代或未取代的(C1-C18)季銨基烷基羧基和取代或未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基組成的組，其中Q5為任意氨基酸的側鏈(包括甘氨酸的側鏈，即H)，且P. G.為氨基保護基團； 當環A、B、C或D之一為不飽和時，R5、R8、R9、R1(1、R13、R14和R17獨立地被刪除以滿足在該位點的碳原子的化合價，或R5、R8、R9> R10> R13和R14獨立地選自由氫、羥基、取代或未取代的(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)羥烷基、取代或未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的(C1-C18)鹵代烷基、取代或未取代的(C2-C6)烯基、取代或未取代的(C2-C6)炔基、氧代、連接至第二個類固醇的連接基團、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、取代或未取代的 C-羧基(C1-C18)烷基、H2N — HC (Q5)-C (O) — O—、H2N — HC (Q5)-C (O) —N (H) —、取代或未取代的(C1-C18)疊氮基烷氧基、取代或未取代的(C1-C18)氰基烷氧基、P.G.-HN — HC(Q5)-C(O) — O —、取代或未取代的(C「C18)胍基烷氧基和(C「C18)胍基烷基羧基組成的組，其中Q5為任意氨基酸的側鏈，且P.G.為氨基保護基團； 條件是RnRpRpR1PRmR1PR1PR17和R18中的至少兩個或三個獨立地選自由取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、取代或未取代的(C1-C18)氨基羧基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、取代或未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基(C1-C18)烷氨基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、取代或未取代的芳氨基(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基酰胺基、取代或未取代的(C1-C18)季銨基烷基羧基、取代或未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、取代或未取代的 C-羧基(C「C18)烷基、H2N-HC (Q5) -C (O) -O—、H2N-HC (Q5) -C (O) 一N (H) —、取代或未取代的(C1-C18)疊氮基烷氧基、取代或未取代的(C1-C18)氰基烷氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O) — O —、取代或未取代的(C1-C18)胍基烷氧基和取代或未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基組成的組。
4.根據權利要求1-3任一項所述的組合物，其中 R1到R4> R6> R7> Rn、R12> R15、R16和R18獨立地選自由氫、羥基、未取代的(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)羥烷基、未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、未取代的(C1-C18)氨基烷基、未取代的芳基、未取代的芳氨基-(C1-C18)烷基、氧代、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、未取代的(C1-C18)氨基烷氨基羰基、未取代的(C1-C18)氨基烷基酰胺基、未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、未取代的C-羧基(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)胍基烷氧基、未取代的(C1-C18)季銨基烷基羧基和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基組成的組； 當環A、B、C或D之一為不飽和時，R5、R8、R9、R1(1、R13、R14和R17獨立地被刪除以滿足在該位點的碳原子的化合價，或R5、R8、R9、R1Q、R13和R14獨立地選自由氫、羥基、未取代的(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)羥烷基、未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷基、(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、未取代的(C1-C18)氨基烷基、未取代的芳基、未取代的芳氨基-(C1-C18)烷基、氧代、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、未取代的(C1-C18)氨基烷 氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、未取代的(C1-C18)氨基烷基酰胺基、未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、未取代的C-羧基(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)胍基烷氧基、未取代的(C1-C18)季銨基烷基羧基和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基組成的組； 條件是R 卜4、R6、R7、R11、R12、R15、R16' R17和R18中的至少兩個或三個獨立地選自由氫、羥基、未取代的(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)羥烷基、未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、未取代的(C1-C18)氨基烷基，未取代的芳基、未取代的芳氨基-(C1-C18)烷基、氧代、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、未取代的(C1-C18)氨基烷基酰胺基、未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、未取代的C-羧基(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)胍基烷氧基、未取代的(C1-C18)季銨基烷基羧基和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基組成的組。
5.根據權利要求1-4任一項所述的組合物，其中所述CSA，或其藥學上可接受的鹽，為選自式⑴的化合物:
6.根據權利要求1-5任一項所述的組合物，其中環A、B、C和D獨立地為飽和的。
7.根據權利要求1-6任一項所述的組合物，其中 R3、R7、R12和R18獨立地選自由氫、未取代的(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)羥烷基、未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、未取代的(C1-C18)氨基烷基、未取代的芳氨基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、未取代的(C1-C18)烷基烷基烷基羰基、未取代的(C1-C18)氨基烷基酰胺基、未取代的二(c「c18烷基)氨基烷基、未取代的C-羧基(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)胍基烷氧基、未取代的(C1-C18)季銨基烷基羧基和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基組成的組；并且
R1、R2、R4、R5、R6、R8、R9、Rltl、R1 1、R13、R14、R15、R16 和 R17 獨立地選自由氫和未取代的(C「C6)烷基組成的組。
8.根據權利要求1-7任一項所述的組合物,其中R3、R7、R12和R18獨立地選自由氫、未取代的(C1-C6)烷基、未取代的(C1-C6)羥烷基、未取代的(C1-C16)烷氧基-(C1-C5)烷基、未取代的(C1-C16)烷基羧基-(C1-C5)烷基、未取代的(C1-C16)烷氨基-(C1-C5)烷基、(C1-C16)烷氨基-(C1-C5)烷氨基、未取代的(C1-C16)烷氨基-(C1-C16)烷氨基-(C1-C5)烷氨基、未取代的(C1-C16)氨基烷基、未取代的芳氨基-(C1-C5)烷基、未取代的(C1-C5)氨基烷氧基、未取代的(C1-C16)氨基烷氧基-(C1-C5)烷基、未取代的(C1-C5)氨基烷基羧基、未取代的(C1-C5)氨基烷基氨基羰基、未取代的(C1-C5)氨基烷基酰胺基、未取代的二(C1-C5烷基)氨基-(C1-C5)烷基、未取代的C-羧基(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C5)胍基烷氧基、未取代的(C1-C16)季銨基烷基羧基和未取代的(C1-C16)胍基烷基羧基組成的組。
9.根據權利要求1-8任一項所述的組合物，其中RpRyRpRpRpIVRmRmRmRW和R17各自為氫；且R9和R13各自為甲基。
10.根據權利要求1-2任一項所述的組合物，其中R3、R7、R12和R18獨立地選自由氨基烷氧基；氨基烷基羧基；烷氨基烷基；烷氧基羰基烷基；烷基羰基烷基；二(烷基)氨基烷基；C-羧烷基；烷氧基羰基烷基；和烷基羧烷基組成的組。
11.根據權利要求1-10任一項所述的組合物，其中 R3> R7和R12獨立地選自由氨基烷氧基和氨基烷基羧基組成的組；并且 R18獨立地選自由燒氣基烷基；烷氧基擬基烷基；烷基擬基氧烷基；二(烷基)氣基燒基；C-羧烷基；烷氨基烷基；烷氧基羰基烷基；和烷基羧烷基組成的組。
12.根據權利要求1-11任一項所述的組合物,其中R3、R7、和R12相同。
13.根據權利要求1-12任一項所述的組合物，其中R3、R7、和R12為氨基烷氧基。
14.根據權利要求1-13任一項所述的組合物，其中R18為烷氨基烷基。
15.根據權利要求1-13任一項所述的組合物，其中R18為烷氧基羰基烷基。
16.根據權利要求1-13任一項所述的組合物，其中R18為二(烷基)氨基烷基。
17.根據權利要求1-13任一項所述的組合物，其中R18為烷基羧烷基。
18.根據權利要求1-12任一項所述的組合物，其中R3、R7和R12為氨基烷基羧基。
19.根據權利要求1-18任一項所述的組合物，其中R18為烷氨基烷基。
20.根據權利要求1-18任一項所述的組合物，其中R18為烷氧基酰基烷基。
21.根據權利要求1-18任一項所述的組合物，其中R18為二(烷基)氨基烷基。
22.根據權利要求1-18任一項所述的組合物，其中R18為烷基羧烷基。
23.根據權利要求1-22任一項所述的組合物，其中R3、R7、R12和R18獨立地選自由氨基-C3-烷氧基；氨基-C3-烷基-羧基；C8-燒氨基-C5-烷基；c8-烷氧基-擬基-C4-烷基；C8-烷基-羰基-C4-烷基；二 -(C5-烷基)氨基-C5-烷基；c-羧基-C4-烷基；c13-燒氨基-C5-烷基；c6-烷氧基-擬基-C4-烷基；和C6-烷基-羧基-C4-烷基組成的組。
24.根據權利要求1-23任一項所述的組合物，其中所述CSA，或其藥學上可接受的鹽，選自式(Ia)的化合物:
25.根據權利要求1-24任一項所述的組合物，其中所述CSA，或其藥學上可接受的鹽，選自由以下組成的組:

26.根據權利要求1-25任一項所述的組合物，其中式(Ia)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，為
27.根據權利要求1-26任一項所述的組合物，其中所述藥學上可接受的鹽為鹽酸鹽。
28.根據權利要求1-27任一項所述的組合物，其中所述藥學上可接受的鹽為三鹽酸鹽。
29.一種在需要骨疾病治療或治愈斷骨的受試者中促進骨生成的方法，其包含: 鑒定需要骨疾病治療或治愈斷骨的受試者；和 給予權利要求1-28任一項所述的組合物。
30.根據權利要求29所述的方法，其還包含給予至少一種生長因子。
31.根據權利要求30所述的方法，其中所述生長因子為BMP-2或rhBMP-2。
32.根據權利要求29-31任一項所述的方法，其中所述CSA從選自由繃帶、外科敷料、紗布、粘合帶、外科縫合釘、夾子、止血鉗、子宮內節育器、縫合線、套管針、導管、管和植入物組成的組的藥學上可接受的器械給藥。
33.根據權利要求29-32任一項所述的方法，其中所述植入物選自由丸劑、小丸劑、棒劑、螺釘、晶片、盤、海綿、和片劑組成的組。
34.根據權利要求29-33任一項所述的方法，其中所述骨疾病選自由骨再吸收、骨關節炎、骨質疏松、骨軟化、囊狀纖維性骨炎、成骨細胞生成、剝脫性骨軟骨炎、骨軟化、骨髓炎、骨質減少、骨壞死和疏松 性骨肥厚組成的組。
35.根據權利要求29-34任一項所述的方法，其中所述斷骨起因于創傷性骨折；極限尺寸的骨質缺損；牽拉骨生成；脊柱融合手術；關節置換；骨科植入物；或活檢。
36.根據權利要求29-35任一項所述的方法，其還包含給予一種抗微生物劑以治療或預防感染。
37.根據權利要求36所述的方法、其中權利要求1-28任一項所述的組合物治療骨疾病或治愈斷骨并治療或預防感染。
38.根據權利要求29-37任一項所述的方法，其中給予權利要求1-28任一項所述的組合物促進創傷傷害的治愈。
【文檔編號】A61K45/06GK104080459SQ201280055680
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2012年9月13日 優先權日:2011年9月13日
【發明者】卡爾·吉尼伯格, 保羅·B·薩維奇 申請人:布萊阿姆青年大學