用作電壓門控鈉通道調制劑的2-(吡啶-2基)-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮化合物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及 式(I)的 螺環衍生物，所述衍生物在治療通過調制電壓 - 門控鈉通道介導的疾病和病況中的用途，含有所述衍生物的組合物及用于其制備的方法。
【專利說明】用作電壓門控鈉通道調制劑的2-(吡啶-2基）-1, 7-二氮 雜螺[4. 4]壬-6-酮化合物
[0001]

【技術領域】
[0002] 本發明涉及螺衍生物，所述衍生物在治療通過調制電壓-門控鈉通道介導的疾病 和病況中的用途，含有所述衍生物的組合物和用于其制備的方法。
[0003]

【背景技術】
[0004] 電壓-門控鈉通道負責動作電位的初相，所述初相為通常在神經元的胞體上引發 并且沿神經軸突向末端傳播的電去極化的波動。在末端處，動作電位觸發鈣的流入和神經 遞質的釋放。阻塞電壓-門控鈉通道的藥物如利多卡因用作局部麻醉劑。其他鈉通道阻塞 劑如拉莫三嗪和卡馬西平用于治療癲癇。在后一種情況下，電壓-門控鈉通道的部分抑制 降低神經元的應激性并且減少癲癇傳播。在局部麻醉劑的情況下，感覺神經元上的鈉通道 的區域阻塞防止疼痛刺激的傳導。這些藥物的關鍵特征為它們的作用的狀態依耐性機制。 藥物據認為穩定通道的滅活構象，其在通道開啟之后迅速采用。在通道回到其休眠（關閉） 狀態以準備再激活之前，該滅活狀態提供阻滯時期。因此，狀態依耐性鈉通道阻塞劑抑制神 經元例如響應于疼痛刺激的高頻放電，并且將幫助防止在例如癲癇時可能發生的長時間神 經元去極化階段內的重復性放電。以低頻率觸發的動作電位(例如心臟中)將不會顯著地受 這些藥物影響，但安全裕度在每種情況下不同，因為在足夠高濃度下，這些藥物中每個均能 夠阻斷通道的休眠或開啟狀態。
[0005] 電壓-門控鈉通道家族由10個亞型組成，其中四個為大腦特異性：NaVL 1、1.2、 1. 3和1. 6。其他亞型中，NaVL 4僅見于骨格肌中，NaVL 5是心肌特異性的，并且NaVL 7、 1. 8和1. 9主要見于感覺神經元中。用于狀態依耐性鈉通道阻塞劑的假設結合位點在所有 亞型間高度保守。因此，藥物如利多卡因、拉莫三嗪和卡馬西平在所述亞型之間無區別。然 而，可由通道正常工作的不同頻率實現選擇性。
[0006] 以狀態依耐性方式阻塞電壓-門控鈉通道的藥物也用于治療雙極性病癥，以減少 躁狂或抑郁的癥狀，或作為情緒穩定劑以阻止情緒發作的出現。臨床和臨床前證據也表明， 狀態依耐性鈉通道阻塞劑可以幫助減少精神分裂癥的癥狀。例如，已表明拉莫三嗪減少在 健康人類志愿者中由開他敏誘發的精神病的癥狀，此外，對患者的研究表明，藥物可增大一 些非典型抗精神病藥物如氯氮平或奧氮平的抗精神病功效。假設這些精神病癥中的功效可 能部分由過度谷氨酸鹽釋放的減少所致。谷氨酸鹽釋放的降低據認為是在關鍵大腦區域如 額皮質中狀態依耐性鈉通道抑制作用的結果。然而，與電壓-門控鈣通道的相互作用也可 有助于這些藥物的功效。
[0007] TO 2007/042240 (Glaxo Group Limited)描述作為電壓-門控鈉通道的調制劑的 一系列季α-氨基酰胺衍生物。
[0008] 本發明的目的為識別調制電壓-門控鈉通道的替代性化合物。


【發明內容】

[0009] 根據本發明的第一方面，提供一種式（I)的化合物，其為7-甲基_2-[4-[3-(三氟 代甲氧基）苯基]-2-吡啶基]-1，7-二氮雜螺[4. 4]壬-6-酮或其藥學上可接受的鹽或溶 劑化物： ⑴。

【權利要求】
1. 一種式⑴的化合物，其為7-甲基-2-[4-[3-(三氟代甲氧基）苯基]-2-吡啶 基]-1，7-二氮雜螺[4. 4]壬-6-酮：
(I) 或藥學上可接受的鹽或其溶劑化物。
2. 如權利要求1中定義的化合物，其中式（I)的化合物為式（Ia)-(Id)中任一者的化 合物： (la) ； (lb) ；
(Id)。
3. 如權利要求2中定義的化合物，其中式（I)的化合物為式（Ia)的化合物：
(Ia)。
4. 如權利要求1定義的式（I)的化合物，其為： (2R, 5S) _7_甲基_2_ [4-[3-(二氟代甲氧基）苯基]_2_批陡基]-1，7-二氮雜螺[4. 4] 壬-6-酮鹽酸鹽（El)。
5. 如權利要求1定義的式（I)的化合物，其為： (2R, 5S) _7_甲基_2_ [4-[3-(二氟代甲氧基）苯基]_2_批陡基]-1，7-二氮雜螺[4. 4] 壬-6-酮半硫酸鹽水合物（E2)。
6. 如權利要求1定義的式（I)的化合物，其為： (2S, 5S) _7_甲基_2_ [4-[3-(二氟代甲氧基）苯基]_2_批陡基]-1，7-二氮雜螺[4. 4] 壬-6-酮鹽酸鹽（E3)。
7. -種藥物組合物，其包含如權利要求1至6中任一項定義的式⑴的化合物或其藥 學上可接受的鹽與一種或多種藥學上可接受的載劑、稀釋劑和/或賦形劑。
8. 如權利要求1至6中任一項定義的式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽用于療 法。
9. 如權利要求1至6中任一項定義的式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽用于治療 通過調制電壓-門控鈉通道介導的疾病或病況。
10. 權利要求1至6中任一項定義的式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽用于制造 用于治療通過調制電壓-門控鈉通道介導的疾病或病況的藥物的用途。
11. 一種用于制備如權利要求1中定義的式（I)的化合物的方法，其包含： (a)使式（II)的化合物： (II)
或其受保護衍生物與式（ΠΙ)的化合物反應：
(III)， 其中L1表示合適的離去基團，例如鹵素原子（如溴）或-O-SO2CF3基團，其中X表示 硼酸； (b) 還原式（IV)的化合物或其受保護衍生物：
(IV)； (c) 使式（I)化合物的受保護衍生物脫保護； (d)任選形成式（I)化合物的藥學上可接受的鹽。
【文檔編號】A61P29/00GK104271581SQ201280070485
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2012年12月21日 優先權日:2011年12月22日
【發明者】D.R.威蒂, D.T.麥克弗森, G.M.P.吉布林, S.J.斯坦韋 申請人:會聚制藥有限公司