專利名稱：一種用于人體硬組織修復的自固化復合骨修復材料及應用的制作方法
技術領域：
本發明屬于生物醫學材料領域，尤其涉及一種用于人體硬組織修復的自固化復合骨修復材料及其制備方法。
背景技術：
不規則的骨損傷、不穩定骨折、因骨質疏松而引發的骨折修復與重建一直都是現代骨科學領域的難題。隨著人口老齡化的加劇和骨質疏松、骨損傷等病例的日益增長以及人民生活水平的不斷提高，對骨修復材料的要求越來越苛刻，所以亟需研究相關地生物材料。傳統的骨修復治療包括自體骨移植、異體骨移植和異種骨移植[1]。自體骨移植是 骨缺損修復的“金標準”，但自體骨來源有限，而且會引起供骨區的一些并發癥；對于異體骨移植來說，免疫排斥反應、病毒(HIV和乙肝等)的傳播以及愈合緩慢[3_4]等問題亦限制了其應用，而且在材料篩選、儲存方面也相當困難和昂貴；而異種骨移植又往往會引發免疫排斥反應及醫學倫理等問題。因此，人工合成骨修復材料的研究引起各國學者廣泛關注。磷酸鈣骨水泥(CPC)是一種能產生骨再生效果的骨修復材料，具有優良的生物相容性和骨傳導性，在操作上可注射成型并快速固化，在固化過程中釋放熱量少，因此在骨修復領域有廣泛的應用前景。但由于CPC固化后生成的微晶體會形成“纏繞”結構，這在賦予CPC—定機械強度的同時也造成骨水泥結構中較高的氣孔率，導致其力學性能較低[GisepA, Kugler S， Wahl D, et al. Mechanical characterization of a bone defect modelfilled with cements. J Mater Sc1: Mater Med, 2004, 15 (10) : 1065-1071.],使得 CPC的基本物理性能與臨床要求之間存在一定的差距，嚴重限制了其臨床應用范圍。國內外研究者采取了不同的措施對其進行改性增強，但是其整體力學性能提高并不大。此外，隨著體系中高分子相的添加，CPC的凝固時間明顯增加，不能滿足臨床條件下對骨水泥快速固化的要求，使改性無機骨水泥也只能用在低/非承重部位。硅作為動物和人體結締組織中的一種微量元素，吸收水平直接影響到骨的質量[Mertz W，The essential trace elements. Science, 1981; 213:1332-1338.],特別是在幼骨發育階段，硅在的新骨鈣化區域會產生“富集”，并與鈣共同促進骨組織的早期鈣化；如果缺乏足量的硅，新生骨會發生畸變。這些研究結果表明，硅調控著幼骨的發育和礦化，吸收足量硅才能構建正常的骨組織。在生物醫用材料領域，美國食品和藥品管理局(FDA)推薦用于口腔根管治療的三氧礦聚合物(Mineral trioxide aggregate ;MTA)由娃酸二隹丐、硅酸三鈣、鋁酸三鈣、鐵鋁酸四鈣Γ75%)以及氧化鉍Γ20%)和石膏Γ5%)等多種物質組成的填充材料[Lee YL, Lee BS, Lin FH. Effects of physiological environments on thehydration behavior of mineral trioxide aggregate. Biomaterials, 2004, 25(5)，787-793.]。這種材料具有良好的自固化性能，與水調和能夠在4小時內完全固化，pH值由10. 2上升到12. 5，并具有優良的密封性、抗菌性、生物相容性。由于MTA的阻射性高于牙膠和牙本質，因此，在X線片上很容易將其與周圍的結構區分，在牙髓治療中，比其他的藥物具有更好的生物相容性、密封性和更小的細胞毒性。 Dreger LAS等[Dreger, L AS,Felippe W Tj Reyes-Carmona J F， et al. Mineral Trioxide Aggregate and PortlandCement Promote Biomineralization In Vivo. J Endodontj 2012，38(3): 324-329.]研究分析了 MTA和白硅酸鹽水泥在體內與牙質的相互作用。結果表明所有試驗用的水泥都是具有生物活性的，這些水泥在組織中釋放了一些組分促進了礦物沉積物在水泥-牙質界面和內部牙質小管的生成。常江等[Gou ZR, Chang J. Synthesis and in vitro bioactivity of dicalciumsilicate powders. J Eur Ceram Soc, 2004, 24(I) :93-99.郇志廣.新型生物活性復合無機自固化材料的制備與性能研究.上海中國科學院上海硅酸鹽研究所博士學位論文，2008.]采用溶膠-凝膠法成功的制備了高純度的單一成分硅酸二鈣和硅酸三鈣粉體，并在此基礎上對這類材料作為單一組分和多組分復合骨修復自固化材料的固化性能和生物學性能進行了較為系統的研究；結果表明，硅酸二鈣和硅酸三鈣粉體能發生水化反應，并能夠在一定時間內自行固化。整個水化反應過程放熱量低，糊狀物具有良好的可注射性；糊狀物發生膠凝并形成多孔結構的固化物，并且固化物的抗壓強度具有隨養護時間延長而逐漸提高。同時，自固化材料具有誘導羥基磷灰石沉積的能力，形成的磷灰石的結構與人體骨 骼中納米磷灰石形態相似。此外，固化物在體外能持續降解，降解過程中溶出的鈣、硅離子在一定濃度范圍內可促進成纖維細胞和成骨細胞增殖；自固化材料支持骨髓間質干細胞的粘附和伸展，表明該材料具有優良的細胞相容性。上述研究結果說明硅酸二鈣、硅酸三鈣具有作為自固化骨修復材料的應用潛力。但是，限制這類材料應用的一個重要問題是其較慢的水化速率和因此而導致的凝固時間過長和初期強度較低。人體內的Mg元素參與骨組織的鈣化過程，對骨組織的礦物質新陳代謝起直接影響，Mg元素的缺乏可能導致骨質疏松，為此Mg元素在人體中起著很重要的作用[BigiA， Foresti E， Gandolfi M， Gazzano M， Roved N.1somorphous substitutions inbeta-tricalcium phosphate The different effects of zinc and strontium.J InorgBiochem，1997，66 :259-265.]。研究表明，Mg元素摻入到磷酸鈣骨水泥中，能影響HA晶體的形成和生長[Kannan S,Lemos IAFj Rocha JHGj et al. Synthesis and characterizationof magnesium substituted biphasic mixtures of controlled hydroxyapatite /beta-tricalcium phosphate ratios. J Sol St Chem，2005，178(10):3190-3196. ] 憐酸鎂水泥(MPC) —般是通過重燒氧化鎂(MgO)和磷酸二氫銨(NH4H2PO4)或磷酸二氫鉀(KH2PO4)之間的化學反應獲得[Yang Qj Zhang S，Wu X. Deicer-scaling resistanceof phosphate cement-based binder for rapid repair of concrete . Cem ConcrRes. 2002, 32(1) : 165-168.]，有凝膠時間短、早期強度高的特點。對于MPC的研究，國內外主要集中在建筑材料領域，作為生物材料的研究，國外有少量用作齒科水門汀的 艮道[Hirano, Masahiro, Dental eugenol cements containing calcium magnesiumphosphate，JP. P R. No 04352706，Dec. 7，1992];國內劉昌勝[Changsheng Liu.1norganicbone adhesion agent and its use in human hard tissue repair，U.S.Pat，No 7094286，Aug, 22, 2006.]教授首先將其應用于生物骨水泥，研究發現，磷酸鎂水泥作為一類反應型膠黏劑，與CPC材料有類似的性能，生物相容性好，可任意塑形，也能在人體的生物環境下自行固化，水化產物為磷酸鎂銨類的生物礦石；利用MPC膠黏性、抗壓強度高、固化時體積微膨脹的特性將其引入骨修復領域。MPC的水化產物主要為NH4MgPO4 · 6H20,作為人體結石的成分之一，它具有較好的生物相容性。通過國家醫藥管理局醫用高分子產品質量檢測中心對MPC的毒性檢測結果證明，MPC無細胞毒性、無皮膚致敏、無皮內刺激、無急性全身毒性·等反應。國內外的研究者認為改善MPC的抗水性是開發應用磷酸鎂水泥的核心問題，如果不用止血帶，在有滲血的情況下，其凝結固化時間將大大延長，并且其粘接強度也受到影響。根據前面的綜述和分析可以看出，現有的幾種主要的無機自固化骨修復材料都存在各自的缺陷。磷酸鈣骨水泥(CPC)的凝固速度可調節，并且由于其固化產物接近人體天然骨組織中的無機成分，因此具有很好的生物相容性。但CPC力學性能不高的缺點嚴重限制了其臨床應用范圍，使其僅能用在低/非承力部位，而且這類材料的生物活性不及A-W玻璃陶瓷等鈣硅基生物材料，并且還存在降解較慢的問題。硅酸二鈣、硅酸三鈣材料能夠自固化，具有良好的抗水性，良好的生物相容性、生物活性和一定的降解性，但是水化凝固速度·較慢，初期強度低，為這種材料的實際應用造成了很大的障礙。磷酸鎂水泥(MPC)早期強度高，凝結迅速，但是其抗水性能不高，所以在有滲血的情況下，其凝結固化時間長，其與自體骨的粘接強度也低，而只能用于松質骨的粘接固定。

發明內容
針對上述問題，本發明提出利用磷酸鎂水泥優良的力學性能增強磷酸鈣水泥，利用波特蘭水泥的主要早強礦物硅酸三鈣良好地抗水性，改進磷酸鎂水泥抗水性差的問題，同時針對無機自固化材料的脆性，采用含有機分子的復合固化液，提供骨水泥所需的韌性。本發明的目的在于提供一種復合骨水泥的制備方法，骨水泥材料由固相和液相構成，制備方法包括以下步驟及工藝條件固相成分及其含量硅酸鹽5-40% ;其中以15-25%為佳。堿性氧化物30-70% ;其中以45-60%為佳。磷酸鹽5-40% ;其中以10-20%為佳。緩凝劑堿性氧化物重量的2-10%，其中以3-7%為佳磷酸鈣骨水泥5_30%，其中以10-20%為佳。(2)液相選用去離子水、可溶性磷酸鹽、海藻酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鉀、殼聚糖中的一種或一種以上的混合物。(3)將步驟(I)中磷酸鹽先與(2)按液相混勻，然后與(I)之固相按為O. 15-0. 5ml/g均勻調和,制得復合骨水泥修復體。所述的硅酸鹽為顆粒粒徑小于O. 08mm的硅酸三鈣；所述的堿性氧化物為顆粒粒徑小于O. 08mm的電熔氧化鎂；所述的磷酸鈣骨水泥為顆粒粒徑小于O. 08mm的磷酸四鈣或者a -磷酸三鈣。所述的磷酸鹽為磷酸二氫鉀；所述的緩凝劑為四硼酸鈉；所述的液相為含有20-25%檸檬酸+3-7%檸檬酸鉀+0. 1-0. 15%海藻酸鈉+0. 2-1. 2%殼聚糖水溶液。
本發明公開了一種自固化復合骨水泥材料及其制備方法，該材料由固相粉末和液相組成，固相粉末中含硅酸三鈣5-20%，電熔氧化鎂30-70%，磷酸鈣骨水泥5-30%，磷酸二氫鉀或者磷酸二氫銨5-30%，緩凝劑硼酸鈉為堿性氧化物氧化鎂重量的2-10% ;液相選用去離子水、可溶性磷酸鹽、海藻酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鉀、殼聚糖中的一種或一種以上的混合物；按照液相與固相之比為0.3-0.8ml/g均勻調和即可。這種骨水泥材料綜合性能好，初凝時間3-20分鐘，終凝時間7-50分鐘，24小時抗壓強度10_50MPa，72h20_90MPa，能滿足臨床應用要求，適合在骨科、脊柱外科、整形外科及口腔科用于骨缺損修復、骨質疏松的治療及骨折的固定和治療。
具體實施例方式為了使本發明的目的、技術方案及優點更加清楚明白，以下結合實施例，對本發明進行進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發明，并不用于限定本發明。 本發明的復合自固化骨水泥由固相和液相構成，首先其原料來源如下所述硅酸三鈣粉體，通過3種方法制備(I)使用硝酸鈣(Ca(N03) 2 · 4H20)與正硅酸四乙酯(Si(0C2H5)4)為原料，濃硝酸為催化劑，通過溶膠-凝膠法制備，顆粒全部通過O. 08mm的標準篩；(2)使用硅酸鈉(Na2Si03);硝酸鈣，碳酸鈉(Na2C03)為原料，氨水調節PH值，合成的粉末經高溫一次燒結后、空氣中急冷，粉磨后全部通過O. 08mm的標準篩；
(3)采用碳酸鈣(CaC03)與石英砂(Si02)按比例混勻磨細后，經1450度高溫一次燒結，急冷，反復粉磨燒結3次后得到的塊體經粉磨后全部通過O. 08mm的標準篩。堿性氧化物氧化鎂為精選的特A級天然菱鎂石或高純輕燒鎂顆粒，在電弧爐中熔融制得，經粉磨全部通過O. 08mm的標準篩。磷酸鈣水泥(I)磷酸四鈣，兩種方法合成，一是液相法合成后經1450度高溫燒結、結束后在空氣中急冷；二是直接采用磷酸氫鈣和碳酸鈣按比例混勻磨細后經1450度高溫燒結，結束后在空氣中急冷；兩種方法得到的磷酸四鈣都粉磨后全部通過O. 08mm標準篩。(2) a-磷酸三鈣，磷酸氫鈣與碳酸鈣按比例混合磨細后經1250高溫燒結，結束后，空氣中急冷，磷酸鹽磷酸二氫鉀，分析純；緩凝劑四硼酸鈉，分析純。實施例按下表稱取
權利要求
1.一種無機自固化復合骨修復材料及應用，其特征在于，該無機復合骨水泥的組分和重量百分比含量包括硅酸鹽5-40% ；堿性氧化物30-70% ;磷酸鹽5-30% ；緩凝劑堿性氧化物重量的 2-10% ;磷酸鈣骨水泥；5-30% ；所述的堿性氧化物為死燒氧化鎂(MgO);所述的磷酸鹽為磷酸二氫鉀(KH2PO4)或者磷酸二氫銨(NH4H2PO4);所述的緩凝劑為硼酸鹽；所述的硅酸鹽為硅酸三鈣(Ca3SiO5, C3S)。
2.如權利I所述的無機復合骨水泥，其特征在于，組分和重量百分比含量包括 硅酸鹽15-25% ;堿性氧化物45-60% ;磷酸鹽10-20% ;磷酸鈣骨水泥10-20% ;緩凝劑堿性氧化物重量的3-7% ;所述硅酸鹽為硅酸三鈣；所述堿性氧化物為重燒氧化鎂；所述的磷酸鹽包括磷酸二氫鉀、磷酸二氫銨及其混合物；所述磷酸鹽為磷酸二氫鉀或者磷酸二氫銨(NH4H2PO4);所述的緩凝劑為硼酸鈉(Na2B4O7 · IOH2O)。
3.如權利要求1或2所述的無機復合骨水泥，其特征在于，所述的磷酸鈣骨水泥為磷酸四鈣(Ca4O (PO4)2, TTCP)、磷酸三鈣(Ca3(PO4)2,，TCP)、羥基磷灰石(Caltl (PO4) 6 (OH) 2，HA)中的一種物質、其中兩者混合成的混合物或者三者混合成的混合物。
4.如權利要求1、2、3任一所述的無機骨水泥在人體硬組織的修復或者用于制備人體硬組織的修復材料中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種用于人體硬組織修復的自固化復合骨修復材料及應用，該材料由固相粉末和液相組成，固相粉末中含硅酸三鈣5-20%，電熔氧化鎂30-70%，磷酸鈣骨水泥5-30%，磷酸二氫鉀或者磷酸二氫銨5-30%，緩凝劑硼酸鈉為堿性氧化物氧化鎂重量的2-10%；液相選用去離子水、可溶性磷酸鹽、海藻酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鉀、殼聚糖中的一種或一種以上的混合物；按照液相與固相之比為0.3-0.8ml/g均勻調和即可。這種骨水泥材料綜合性能好，初凝時間3-20分鐘，終凝時間7-50分鐘，24小時抗壓強度10-50MPa，72h20-90MPa，能滿足臨床應用要求，適合在骨科、脊柱外科、整形外科及口腔科用于骨缺損修復、骨質疏松的治療及骨折的固定和治療。
文檔編號A61L24/02GK103007340SQ20131001444
公開日2013年4月3日 申請日期2013年1月15日 優先權日2013年1月15日
發明者廖建國, 謝玉芬, 朱伶俐, 龔雪云, 劉靜賢, 趙宇, 劉瓊 申請人:河南理工大學