專利名稱：口服給藥用吸附劑、腎病治療或預防劑、及肝病治療或預防劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及含有平均粒徑小且堆積密度小的球狀活性炭的口服給藥用吸附劑。另夕卜，本發明涉及以上述的口服給藥用吸附劑為有效成分的腎病治療或預防劑、以及肝病治療或預防劑。作為體內有毒的毒性物質(Toxin)，羥基吲哚硫酸受人關注，本發明的口服給藥用吸附劑對于作為該羥基吲哚硫酸的前體的吲哚的吸附能力高，因此，對于從經口攝取到排出體外為止的體內滯留期間內，在待吸附毒性物質的一定時間內可以吸附大量的毒性物質。
背景技術：
腎功能或肝功能缺損患者伴隨著這些臟器功能障礙，在血液中等的體內或蓄積或生成有毒的毒性物質，因此引起尿毒癥或意識障礙等腦病。這些患者的數量呈現逐年增長的趨勢，因此開發出具有將毒性物質去除到體外的功能的臟器代用儀器或治療藥物來代替這些缺損臟器成為重要的課題。現在，作為人工腎臟，用血液透析去除有毒物質的方式最為普遍。然而，在這樣的血液透析型人工臟器中，為了使用特殊的裝置，從安全管理上考慮必需專門技術人員，且有血液取出到體外而導致的肉體上、精神上及經濟上的負擔高等缺點，而未必令人滿意。作為解決這些缺點的方法，開發并應用了能夠口服的、能夠治療腎臟或肝臟的功能障礙的口服吸附劑(專利文獻I)`。該口服吸附劑含有具有特定的官能團的多孔性表面改性球形碳質物質(即表面改性球狀活性炭)，作為對于生物體的安全性及穩定性高、同時即使在腸內膽汁酸的存在下對有毒物質的吸附性也優異、而且具有對消化酶等腸內有益成分的吸附少的有益的選擇吸附性、此外便秘等副作用少的經口治療藥，例如在臨床上被廣泛應用于肝腎功能障礙患者。另外，上述專利文獻I所記載的吸附劑是通過以石油浙青等的浙青類作為碳源，制備成球狀活性炭后，進行氧化處理及還原處理而制造的。還已知上述的選擇吸附性，即對有毒物質顯示出優異的吸附性、而對腸內有益成分的吸附少的有益的選擇吸附性進一步被提高的口服給藥用吸附劑(專利文獻2)。該專利文獻2所記載的口服給藥用吸附劑是基于發現在孔隙直徑20 15000nm的孔隙容積為0.04mL/g以上且小于0.10mL/g的特定范圍的孔隙容積中，上述的選擇吸附性提高的現象而開發出的，對于希望充分吸附有毒物質且特別抑制腸內有益成分的吸附的疾病極為有效。還已知具有比表面積為500 2000m2/g、孔隙容積為0.2 1.0mL/g及填充密度為0.5 0.75g/mL，且含有通過將球狀酚醛樹脂碳化及活化所得到的活性炭的醫藥用吸附劑(專利文獻3)。該專利文獻3所記載的醫藥用吸附劑因為含有經調整比表面積及孔隙容積、平均孔隙直徑、粒徑、表面氧化物的量的活性炭，故可以一邊抑制如多糖類及酶等生物體所必需高分子的吸附，一邊選擇性吸附離子性有機化合物。另一方面，對于慢性腎衰竭患者，已知血清中的羥基吲哚硫酸濃度有時會增加為正常人的約60倍，已知通過上述專利文獻I中記載的口服吸附劑的給藥，上述血清中羥基吲哚硫酸濃度降低，腎衰竭的發展延緩(非專利文獻I和2)。應說明的是，在慢性腎衰竭患者中羥基吲哚硫酸濃度上升的機制一般被認為如下。即，首先來自蛋白質的色氨酸的一部分在腸道內被大腸菌等代謝為吲哚而被吸收。該吲哚在肝臟中與硫酸結合而生成羥基吲哚硫酸，對于正常人，該羥基吲哚硫酸在腎臟中排泄。但是，對于慢性腎衰竭患者，該排泄途徑被切斷，因此羥基吲哚硫酸在血中蓄積。專利文獻1:特公昭62-11611號公報專利文獻2:特許第3522708號(特開2002-308785號公報)專利文獻3:特開2004-244414號公報非專利文獻1:日腎會志，第XXXII卷第6號(1990)第65-71頁非專利文獻2:臨床透析，Vol.14，N0.4 (1998), H 433-438 頁

發明內容
對于含有球狀活性炭的口服吸附劑而言，上述的選擇吸附性是極為重要的特性，而另一方面，對于口服吸附劑而言，將生物體內的毒性物質盡可能大量且迅速吸附 除去也是重要的。即，口服吸附劑在上部小腸腸道內的滯留時間一般是3 5小時左右。因此，希望從與有害物質接觸開始到 約3小時的期間內的吸附能力高，且初始吸附性能優異的球狀活性炭。然而，如后述的實施例所示，上述專利文獻I或上述專利文獻2所記載的口服吸附劑在從與有害物質接觸開始到約3小時的期間，吸附能力未必高，且吸附能力不完全發揮盡，在依然具有充分的吸附能力的狀態下被送到小腸下部或大腸，進而被排出體外。本發明人精心開發出吸附能力高而可以吸附.除去較大量的有害物質、且初始吸附速度優異的口服吸附劑，結果發現在與專利文獻I或專利文獻2所記載的以往公知的口服吸附劑所具有的平均粒徑范圍不同的平均粒徑(即小粒徑)中，可得到顯示優異的吸附能力及初始吸附速度的口服吸附劑。此外，意外地發現在賦予特定的官能團的前面球狀活性炭的方式中，具有上述優良的性質。本發明人發現的上述球狀活性炭，由于可以在上部小腸腸道內滯留約3小時的期間內吸附大量的有害物質(特別是吲哚)，因此可以使服用量減少。本發明人還發現:即使在本發明人所發現的上述的平均粒徑范圍(即小粒徑范圍)，在與專利文獻3所記載的活性炭所具有的堆積密度不同的堆積密度范圍(即低堆積密度范圍)中，與吲哚相比大分子量的色氨酸或色氨的吸附量顯著增加。本發明是基于上述認識的發明。因此，本發明涉及口服給藥吸附劑，其特征為，含有平均粒徑為50 200 μ m、用BET法求出的比表面積為700m2/g以上、堆積密度小于0.54g/mL的球狀活性炭。
本發明還涉及以上述口服給藥用吸附劑的任一種為有效成份的腎病治療或預防齊U、或肝病治療或預防劑。發明效果本發明的口服給藥用吸附劑因為吸附能力高，初始吸附能力也優異，在一般的上部小腸腸道內滯留時間內，可極迅速地吸附生物體內的有毒的毒性物質。因此，作為腎病治療或預防劑、或肝病治療或預防劑有效。還可以比以往的口服給藥用吸附劑減少服用量。因為平均粒徑小而消除或減輕了含于口中時的沙粒感，從而容易服用。而且，還發現:本發明人對大鼠給藥后，剖腹確認時，與其說幾乎未觀察到附著于腸道內壁表面，不如說比起平均粒徑大的以往的口服給藥用吸附劑(例如上述專利文獻I中所記載的口服給藥用吸附劑)，有時對腸道內壁表面的附著減少。即，在腸道內壁表面上的附著至少與以往的口服給藥用吸附劑同程度。


圖1:實施例1中得到的本發明球狀活性炭的顯微鏡照片。圖2:關于實施例1、比較例I和比較例2中得到的本發明的球狀活性炭，使振動時間變化時的吸附速度的變化的比較結果的示意圖。圖3:球狀活性炭的平均粒徑與吲哚吸附量的關系的示意圖。
具體實施例方式用于作為本發明的口服給藥用吸附劑的球狀活性炭是表面未改性的球狀活性炭。在此，表面未改性球狀活性炭是指酸性點不足0.30meq/g的球狀活性炭。相對于此，表面改性球狀活性炭是指酸性 點為0.30meq/g以上的球狀活性炭。如后所述，表面非改性球狀活性炭是例如將碳前體經熱處理后進行活化處理所得的多孔物，不實施其后的通過氧化處理及還原處理進行的表面改性處理的球狀活性炭，或者在上述活化處理后在非氧化氣體環境中實施熱處理所得到的球狀活性炭。另一方面，表面改性球狀活性炭是將碳前體進行熱處理后，進行活化處理，然后，進一步實施通過氧化處理及還原處理進行的表面改性處理所得到的多孔物，可顯示出對酸及堿的適當的相互作用。表面未改性球狀活性炭的酸性點優選為0.25meq/g以下，更優選為0.20meq/g以下。作為本發明的口服給藥用吸附劑使用的球狀活性炭，如上所述，具有特定范圍的平均粒徑，而且具有特定范圍的堆積密度。即，平均粒徑為50 200 μ m，優選為50 180μπι，更優選為50 150μπι。應說明的是，本說明書中的平均粒徑(Dv50)是體積基準的粒度累積曲線圖中粒度累計率為50%的粒徑。而堆積密度小于0.54g/mL。堆積密度的上限優選為0.50g/mL(即0.50g/mL以下或小于0.50g/mL),更優選為0.49g/mL。堆積密度的下限沒有特別的限定，但優選為0.30g/mL。本說明書中的堆積密度Pb是容器中填充有球狀活性炭時的球狀活性炭的干燥重量W(g)除以被填充的球狀活性炭的體積V(mL)的值，可由以下述計算式得到。[數I]
權利要求
1.一種口服給藥吸附劑，其特征為，含有平均粒徑為50 200 μ m、用BET法求出的比表面積為700m2/g以上的球狀活性炭。
2.如權利要求1所述的口服給藥吸附劑，其中，含有個數基準分布的長度平均粒SD1與重量基準分布的重量平均粒徑D4之比D4ZiD1為3以下的球狀活性炭。
3.如權利要求1所述的口服給藥吸附劑，其中，前述球狀活性炭是使用交聯乙烯基樹月旨、離子交換樹脂、或者浙青為碳源而制成的球狀活性炭。
4.如權利要求1所述的口服給藥吸附劑，其中，前述球狀活性炭是使用經不熔化處理的球狀熱熔性樹脂而制成的球狀活性炭。
5.腎病治療或預防劑，其特征為，以權利要求1 4中任一項所述的口服給藥用吸附劑為有效成分。
6.肝病治療或預防劑，其特征為，以權利要求1 4中任一項所述的口服給藥用吸附劑為有效成分。`
全文摘要
本發明涉及一種口服給藥用吸附劑、腎病治療或預防劑、及肝病治療或預防劑。本發明涉及一種口服給藥吸附劑，其特征為，含有平均粒徑為50～200μm、用BET法求出的比表面積為700m2/g以上、堆積密度小于0.54g/ml的球狀活性炭。該口服給藥吸附劑的吸附能力高、腸道內滯留期間內的毒性物質吸附量多，大分子量化合物的吸附量顯著增加。
文檔編號A61P39/02GK103070882SQ201310015579
公開日2013年5月1日 申請日期2005年4月4日 優先權日2004年4月2日
發明者園部直弘, 若穗圍尚志, 桑原三惠子 申請人:株式會社吳羽