雙環雜環胺類Hedgehog信號通路抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及一類雙環雜環胺類化合物，即通式（I）所示的新的Hedgehog抑制劑及其藥學上可接受的鹽，本發明的化合物可以作為Hedgehog信號傳導抑制劑應用與多種醫藥用途。
【專利說明】雙環雜環胺類Hedgehog信號通路抑制劑

【技術領域】
[0001 ] 本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及一類具有式(I)結構的雜環胺類Hedgehog信號通路抑制劑，及這些化合物的醫藥用途。

【背景技術】
[0002]Hedgehog (Hh)信號通路是一條非常重要的通路，控制著哺乳動物體內細胞的生長和存活。在胚胎發育過程中Hh通路對細胞分化增殖、器官形成等具有重要作用；在成人體內Hh通路則與組織創傷修復、干細胞的維系等密切相關。Hh信號轉導通路主要由分泌型糖蛋白配體Hh、跨膜蛋白受體Patched-1 (Ptchl)、跨膜蛋白Smoothened (Smo)、核轉錄因子Gli蛋白組成。Hh信號轉導是一個非常復雜的過程:在沒有Hh信號時，Ptchl與Smo結合，抑制Smo的活性，轉錄因子Gli被剪切修飾，抑制下游目的基因效應；當Hh配體存在時，Hh能與Ptchl結合，解除Ptchl對受體Smo的抑制作用，釋放轉錄因子Gli，從而激活靶基因的表達。研究發現，Hh信號轉導與多種腫瘤的產生、侵襲、轉移相關，Hh信號通路與腫瘤的發生發展存在三種可能的機制:(I)基因突變。當Hh信號通路中的PTCHl、SMO、SuFu等基因發生突變，即會導致腫瘤發生，例如在臨床基底細胞癌、髓母細胞瘤中檢測到PTCH1、SM0、SuFu等基因突變。(2)配體依賴方式。當Hh信號通路中的相關配體過量時，及使得對SMO的抑制作用減弱，從而刺激靶基因的過量表達，誘導腫瘤發生、促進腫瘤發展。有報道發現Hh信號分子過度表達存在于橫紋肌肉瘤、胰腺癌、結腸癌、胃癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、食道癌、乳腺癌 、卵巢癌、白血病等腫瘤。(3)腫瘤干細胞學說。近年有大量研究表明Hh信號通路參與到腫瘤細胞的自我更新(self-renewal)過程，與癌癥的腫瘤干細胞相關。
[0003]這些腫瘤細胞的增殖常常出現Hh的活化，阻斷Hh信號通路能抑制腫瘤的增殖。目前Hh信號通路抑制劑用于治療多種腫瘤的研發處于迅速上升階段。2012年I月30日，FDA 批準了 Genentech (Roche)的小分子 Hh 抑制劑 Vismodegib (GDC-0449),用于治療不適于手術性的晚期基底細胞癌(BCC)。目前在各大公司的研發管線中有多個小分子Hh抑制劑藥物處于不同研發階段，所涉及臨床適應癥也種類繁多。其中Novartis公司開發的Sonidegib (NVP-LDE-225;LDE-225)目前進入臨床 III 期、而 Lilly 公司的 LY-2940680 則在實體瘤的適應癥上開展II期臨床試驗、BMS公司開發的BMS-833923也在進行I/II期臨床適應癥開展，此外，Pfizer公司的PF-04449913,Novartis公司的LEQ-506和日本武田公司的TAK-441正處于臨床I期研究中。
[0004]雖然已研究出了這些及其他化合物，但是Hh抑制劑的巨大醫藥價值并未被完全開發，目前僅有適應癥較為狹窄，僅為BCC，而在實體瘤中，特別是胰腺癌、結腸癌、胃癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、食道癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌中則存在重大突破，機會多多。另外，除了與癌癥相關，Hh信號通路還在正常組織的平衡和再生中發揮重要作用。例如在小鼠實驗中，當視網膜、毛囊、膽管、骨骼、中樞神經系統、肺部、前列腺受損后，常見Hh通路被活化。除此之外，在良性前列腺增生(BPH)和濕性黃斑變形(AMD)中亦有Hh通路活化。因此，Hh信號通路抑制劑不僅用于針對腫瘤，還可用于治療神經元增殖性疾病、良性前列腺增生、濕性黃斑變性、銀屑病、骨髓增生性、白血病、骨硬化癥和脫發等。因此Hedgehog通路抑制劑在相關疾病的治療中有用。


【發明內容】

[0005]本發明的目的在于提供一種新的雙環雜環胺類化合物。
[0006]本發明的目的可以通過以下措施達到:
[0007]—類雙環雜環胺類化合物,如結構通式(I)所示的新的Hedgehog抑制劑、或其單一異構體，其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、化學保護形式和前藥，或其組合:
[0008]

【權利要求】
1.式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
其中: X和Y獨立地選自C、N、S、O，且當X為C、S或者O時，Y不能與X相同； Z1和Z2各自獨立為N或CH，且21;22中至少有一個為CH; R為氫、C1-Cltl烷基或者鹵代C1-Cltl烷基； R1為氫、C1-Cltl烷基或者鹵代C1-Cltl烷基； R4為C1-Cltl烷基、C3-C10環烷基、C6-C10芳基或者C5-Cltl雜芳基，其中所述烷基、環烷基、芳基和雜芳基任選被1、2或3個R5取代基所取代； 當R5存在時，R5為鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、C1-Cltl烷基、C1-Cltl烷氧基、鹵代C1-Cltl烷氧基、氨基、C1-C10烷基氨基、C1-C10烷基C1-Cltl烷基氨基、C3-C10環烷基、C5-C10雜環烷基、C6-C10芳基或者C5-Cltl雜芳基； R3為氫、鹵素、氨基、C1-Cltl烷基、C3-Cltl環烷基或者C5-Cltl雜環烷基，其中所述的烷基、環烷基或雜環烷基可任選地被一個或多個C1-Cltl烷基取代；
R2 為氫、-CON (H) R6、-N (H) COR6 或者-CON (R8a) R8b ； 或者R2、R3與他們相連的芳基一起形成稠環，這些稠環包括苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、喹啉J引唑J引哚J引哚酮； R6為C1-Cltl烷基、C3-Cltl環烷基、C5-Cltl雜環烷基、C6-Cltl芳基或者C5-Cltl雜芳基，其中所述烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基可任選地被1、2或3個R7取代基所取代； 當R7存在時，R7為鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10環烷基、C5-C10 雜環烷基、-(CH2) nN (R9a) R9b、- (CH2) n0R9a、- (CH2) nC0N (R9a) R9b、羰基、C1-C10 烷基羰基、C3-C10環烷基羰基、氨基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷基C1-Cltl烷基氨基、C5-C10雜環烷基氨基、C6-C10芳基或者C5-Cltl雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、擬基、烷基擬基、環烷基羰基、氨基、烷氨基、烷基烷基氨基、雜環烷基氨基、芳基或者雜芳基，可選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、羰基、C1-C10烷基、鹵代C1-Cltl烷基、C1-C10烷氧基、C1-Cltl燒氨基、C「C1(I烷基C1-Cltl烷基氨基、C3-Cltl環烷基、C3-Cltl環烷氧基、C3-Cltl環燒氨基、C3-Cltl環烷基C3-Cltl環烷基氨基、C5-Cltl雜環烷基、C5-Cltl雜環烷氧基、C5-Cltl雜環烷氨基、C5-C10雜環烷基C5-Cltl雜環烷基氨基、C6-C10芳基、C6-Cltl芳氧基、C6-Cltl芳氨基、C6-Cltl芳基C6-C10芳基氨基、C5-C10雜芳基、C5-Cltl雜芳氧基、C5-C10雜芳氨基、C5-C10雜芳基C5-Cltl雜芳基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-Cltl芳基C1-Cltl烷基、C6-Cltl芳基C1-Cltl烷氧基、C6-Cltl芳基C1-Cltl烷基氨基或者C5-Cltl雜芳基C1-Cltl烷基氨基的取代基所取代； 當R8a為氫時，R8b為R6 ； 當R8a不為氫時，R8a、R8b與他們相連的N —起形成3至8元單環基，所述3至8元單環基是飽和的或者不飽和的，包括與R8a、R8b所連接的氮原子在內，所述的3至8元單環中含有一個或者多個各自獨立地選自O、S或N的雜原子，或者R8a、R8b與他們相連的N —起形成8至12元雙雜或螺雜環，所述8至12元雙雜或螺雜環是飽和的或者不飽和的，包括與R8a、R8b所連接的氮原子在內，所述的8至12元雙雜或螺雜環中含有一個或者多個各自獨立地選自0、S或N的雜原子，所述的3至8元單環或者8至12元雙雜或螺雜環基可選地被一個或多個C1-Cltl烷基、C3-Cltl環烷基、C5-Cltl雜環烷基、C6-C10芳基或者C5-Cltl雜芳基取代； R9a和R9b各自獨立地是氫、C1-C10烷基、鹵代C1-Cltl烷基、C1-Cltl烷氧基、鹵代C1-Cltl烷
C1-C10C1-C10C1-C10C1-C10C3-C10環烷基、C5-Cltl雜環烷基、C6-Cltl芳基、C6-Cltl芳基C1-Cltl烷基、C5-Cltl雜芳基或者C5-Cltl雜芳基C1-Cltl烷基，其中所述烷基、烷氧基、氨烷基、烷基氨基烷基、烷基烷基氨基烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基可選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、羰基、C1-Cltl烷基、鹵代C1-Cltl烷基、C1-Cltl烷氧基'C1-Cltl烷氨基X1-Cltl烷基C1-Cltl烷基氨基、C3-C10環烷基、C3-Cltl環烷氧基、C3-C10環烷氨基、C3-C10環烷基C3-Cltl環烷基氨基、C5-C10雜環烷基、C5-C10雜環烷氧基、C5-C10雜環烷氨基、C5-C10雜環烷基C5-Cltl雜環烷基氨基、C6-C10芳基、C6-Cltl芳氧基、C6-Cltl芳氨基、C6-Cltl芳基C6-Cltl芳基氨基、C5-C10雜芳基、c5-c1(l雜芳氧基、C5-Cltl雜芳氨基、C5-Cltl雜芳基C5-Cltl雜芳基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-Cltl芳基C1-Cltl烷基、C6-Cltl芳基C1-Cltl烷氧基、C6-Cltl芳基C1-Cltl燒氨基或者C5-Cltl雜芳基C1-Cltl烷基氨基的取代基所取代； 或者R9a、R9b與他們相連的N —起形成3至8元單環，所述3至8元單環是飽和的或者不飽和的，包括與R9a、R9b所連接的氮原子在內，所述的3至8元單環中含有一個或者多個各自獨立地選自O、S或N的雜原子，或者R9a、R9b與他們相連的N —起形成8至12元雙雜或螺雜環，所述8至12元雙雜或螺雜環是飽和的或者不飽和的，包括與R9a、R9b所連接的氮原子在內，所述的8至12元雙雜或螺雜環基中含有一個或者多個各自獨立地選自0、S或N的雜原子，所述的3至8元單環基或者8至12元雙雜或螺雜環可選地被一個或多個C1-Cltl烷基、C3-Cltl環烷基、羰基、C3-C10環烷基羰基、C5-C10雜環烷基、C6-C10芳基或者C5-Cltl雜芳基取代； m為0、1或者2 ;n為0、1或者2。
2.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中化合物式I具有式II結構:
其中: X和Y獨立地選自C、N、S、0，且當X為C、S或者O時，Y不能與X相同； Z1和Z2各自獨立為N或CH，且21;22中至少有一個為CH; R為氫或者C1-Cltl烷基； R4為C6-Cltl芳基或者C5-Cltl雜芳基；其中所述芳基和雜芳基任選被1，2，3個R5取代基所取代； 當R5存在時，R5為鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、C1-Cltl烷基、C1-Cltl烷氧基、鹵代C1-Cltl烷氧基、氨基、C1-C10烷氨基、C1-C10烷基C1-Cltl烷基氨基、C3-C10環烷基或者C5-Cltl雜環烷基; R3為氫或者鹵素； R6為C1-Cltl烷基、C3-Cltl環烷基、C5-Cltl雜環烷基、C6-Cltl芳基或者C5-Cltl雜芳基，其中所述烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基可任選地被1、2或3個R7取代基所取代； 當R7存在時，R7為鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10環烷基、C5-C10 雜環烷基、-(CH2)nN(R9a) R9b、- (CH2)n0R9a、- (CH2)nCON(R9a) R9b、氨基、C「C10 烷氨基、C1-C10烷基C1-Cltl烷基氨基、C5-C10雜環烷基氨基、C6-C10芳基或者C5-Cltl雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、氣基、燒氣基、烷基烷基氣基、雜環烷基氣基、芳基或者雜芳基，可選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氨基、羰基、C1-C10烷基、鹵代C1-Cltl烷基、C「C1(I烷氧基、C1-Cltl燒氨基、C1-Cltl烷基C1-Cltl烷基氨基、C3-C10環烷基、C3-Cltl環烷氧基、C3-C10環烷氨基、C3-Cltl環烷基C3-Cltl環烷基氨基、C5-Cltl雜環烷基、C5-Cltl雜環烷氧基、C5-Cltl雜環烷氨基、C5-Cltl雜環烷基C5-Cltl雜環烷基氨基X6-Cltl芳基、C6-Cltl芳氧基X6-Cltl芳氨基、C6-C10芳基C6-Cltl芳基氨基、C5-C10雜芳基、C5-Cltl雜芳氧基、C5-C10雜芳氨基、C5-C10雜芳基C5-Cltl雜芳基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-Cltl芳基C1-Cltl烷基、C6-Cltl芳基C1-Cltl烷氧基、C6-C10芳基C1-Cltl烷 氨基或者C5-Cltl雜芳基C1-Cltl烷基氨基的取代基所取代； R9a和R9b各自獨立的是氫、C1-C10烷基、C1-Cltl烷氧基、氨基C1-Cltl烷基、羥C1-Cltl烷基、C「C1(I烷基氨基C1-Cltl烷基、C「C1(I烷基C1-Cltl烷基氨基C1-Cltl烷基、C3-Cltl環烷基、C5-Cltl雜環烷基X6-Cltl芳基、C6-Cltl芳基C1-Cltl烷基、C5-Cltl雜芳基或者C5-Cltl雜芳基C1-Cltl烷基，其中所述烷基、烷氧基、氣烷基、輕烷基、烷基氣基烷基、烷基烷基氣基烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基可選進一步被一個或多個選自羥基、氨基、氰基、硝基、擬基、C「C1(I烷基、C1-Cltl烷氧基、C1-Cltl燒氨基、C1-Cltl烷基C1-Cltl烷基氨基、C3-C10環烷基、C3-C10環烷氧基、C3-C10環烷氨基、C3-C10環烷基C3-Cltl環烷基氨基、C5-C10雜環烷基、C5-C10雜環烷氧基、C5-C10雜環烷氨基、C5-C10雜環烷基C5-Cltl雜環烷基氨基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C6-Cltl芳氨基、C6-Cltl芳基C6-Cltl芳基氨基、C5-Cltl雜芳基、C5-Cltl雜芳氧基、C5-Cltl雜芳氨基、C5-Cltl雜芳基C5-Cltl雜芳基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-Cltl芳基C1-Cltl烷基、C6-Cltl芳基C1-Cltl烷氧基、C6-C10芳基C1-Cltl烷氨基或者C5-Cltl雜芳基C1-Cltl烷基氨基的取代基所取代； 或者R9a、R9b與他們相連的N —起形成3至8元單環，所述3至8元單環是飽和的或者不飽和的，包括與R9a、R9b所連接的氮原子在內，所述的3至8元單環中含有一個或者多個各自獨立地選自O、S或N的雜原子，或者R9a、R9b與他們相連的N —起形成8至12元雙雜或螺雜環，所述8至12元雙雜或螺雜環是飽和的或者不飽和的，包括與R9a、R9b所連接的氮原子在內，所述的8至12元雙雜或螺雜環中含有一個或者多個各自獨立地選自0、S或N的雜原子，所述的3至8元單環或者8至12元雙雜或螺雜環可選地被一個或多個C1-Cltl烷基、C3-C10環烷基、羰基X3-Cltl環烷基羰基、C5-Cltl雜環烷基、C6-Cltl芳基或者C5-Cltl雜芳基的取代基所取代。
3.根據權利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中: R為氫或者甲基； R4為苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噴哚基、萘基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或者苯并噁唑基，其中所述R4可任選地被1、2或3個R5取代基所取代； 當R5存在時，R5為氟、氯、羥基、巰基、氰基、硝基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戍基、異戍基、叔戍基、新戍基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基；甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、己氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、異戊氨基、叔戊氨基、新戊氨基、己氨基；二甲氨基、二乙胺基、二丙胺基、二異丙胺基、二丁胺基、二異丁氨基、二仲丁氨基、二叔丁氨基、二戊氨基、二異戊氨基、二叔戊氨基、二新戊氨基、二己氨基、二環己胺基；甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基丁基氨基、甲基異丙胺基、甲基異丁氨基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、羥基哌啶基、哌啶哌啶基、嗎啉哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、四氫喹啉基或者四氫異喹啉基； R3為氫或者氟； R6為甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、羥基哌啶基、哌啶哌啶基、嗎啉哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、取代苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基；苯基、C1-C4烷基取代苯基、呋喃 基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噴哚基、萘基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或者苯并噁唑基，其中所述烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基可任選地被1、2或3個R7取代基所取代； 當R7存在時，R7為-CH2N(R9a)R' -0R9\ -CON(R9a)R'氟、氯、溴、羥基、巰基、氰基、硝基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戍氧基、異戍氧基、叔戍氧基、新戍氧基、己氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、異戊氨基、叔戊氨基、新戊氨基、己氨基、二甲氨基、二乙胺基、二丙胺基、二異丙胺基、二丁胺基、二異丁氨基、二仲丁氨基、二叔丁氨基、二戊氨基、二異戊氨基、二叔戊氨基、二新戊氨基、二己氨基、二環己胺基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基丁基氨基、甲基異丙胺基、甲基異丁氣基；嗎琳基、硫代嗎琳基、批略烷基、喊唳基、喊唳麗基、羥基喊唳基、哌啶哌啶基、嗎啉哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基；苯基、C1-C4烷基取代苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、批嗪基、噴哚基、萘基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、羰基、氨基甲酰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酸基、環丙基酸基或者氣基，其中所述烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、擬基、烷基擬基、環烷基羰基、氨基、烷氨基、烷基烷基氨基、雜環烷基氨基、芳基或者雜芳基，可選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、羰基X1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6燒氨基X1-C6烷基C1-C6烷基氨基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷氧基、C3-C8環燒氨基、C3-C8環烷基C3-C8環烷基氨基、C5-C8雜環烷基、C5-C8雜環烷氧基、C5-C8雜環烷氨基、C5-C8雜環烷基C5-C8雜環烷基氨基、C6-C10芳基、C6-Cltl芳氧基、C6-Cltl芳氨基、C6-Cltl芳基C6-Cltl芳基氨基、C5-Cltl雜芳基、C5-Cltl雜芳氧基、C5-C10雜芳氨基、C5-C10雜芳基C5-Cltl雜芳基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-Cltl芳基C1-C6烷基、C6-Cltl芳基C1-C6烷氧基、C6-Cltl芳基C1-C6燒氨基或者C5-Cltl雜芳基C1-C6烷基氨基的取代基所取代； R9a和R9b各自獨立地是氫、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氨C2-C6烷基、甲氨C2-C6烷基、乙氨C2-C6烷基、丙氨C2-C6烷基、異丙氨C2-C6烷基、丁氨C2-C6烷基、異丁氨C2-C6烷基、仲丁氨C2-C6烷基、叔丁氨C2-C6烷基、戍氨C2-C6烷基、異戊氨C2-C6烷基、叔戊氨C2-C6烷基、新戊氨C2-C6烷基、己氨C2-C6烷基；二甲氨C2-C6烷基、二乙胺C2-C6烷基、二丙胺C2-C6烷基、二異丙胺C2-C6烷基、二丁胺C2-C6烷基、二異丁氨C2-C6烷基、二仲丁氨C2-C6烷基、二叔丁氨C2-C6烷基、二戊氨C2-C6烷基、二異戊氨C2-C6烷基、二叔戍氨C2-C6烷基、二新戍氨C2-C6烷基、二己氨C2-C6烷基、二環己胺C2-C6烷基、甲基乙基氨C2-C6烷基、甲基丙基氨C2-C6烷基、甲基丁基氨C2-C6烷基、甲基異丙胺C2-C6烷基、甲基異丁氨C2-C6烷基；苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、呋喃甲基、噻吩甲基、吡咯甲基、吡啶甲基、嘧啶甲基、吡唑甲基、咪唑甲基、噁唑甲基、異噁唑甲基、噻唑甲基、三唑甲基、噠嗪甲基、吡嗪甲基、吲哚甲基、萘甲基、喹啉甲基、異喹啉甲基、苯并呋喃甲基、苯并咪唑甲基、苯并噁唑甲基、苯基、C1-C4烷基取代苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三氮唑、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、羰基、氨基甲酰基、酯基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、羥 基哌啶基、哌啶哌啶基、嗎啉哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、四氫喹啉基或者四氧異喧琳基，其中所述烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、擬基、烷基擬基、氣烷基、燒氨基烷基、苯基或者雜芳基，可選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、羰基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基X1-C6燒氨基、C1-C6烷基C1-C6烷基氨基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷氧基、C3-C8環烷氨基、C3-C8環烷基C3-C8環烷基氨基、C5-C8雜環烷基、C5-C8雜環烷氧基、C5-C8雜環烷氨基、C5-C8雜環烷基C5-C8雜環烷基氨基、C6-Cltl芳基、C6-Cltl芳氧基、C6-Cltl芳氨基、C6-Cltl芳基C6-Cltl芳基氨基、C5-C10雜芳基、C5-Cltl雜芳氧基、C5-C10雜芳氨基、C5-C10雜芳基C5-Cltl雜芳基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基C1-C6烷基、C6-C10芳基C1-C6烷氧基、C6-Cltl芳基C1-C6烷氨基、C5-Cltl雜芳基C1-C6烷基氨基的取代基所取代； 或者R9a、R9b與他們相連的N —起形成4至8元單雜環，所述單雜環包括并不限于吡咯烷、甲基吡咯烷、二甲基吡咯烷、吡咯烷取代的吡咯烷、四氫吡咯甲基吡咯烷、二甲氧基吡咯烷、嗎啉、硫代嗎啉、二甲基嗎啉、哌啶、哌啶酮、羥基哌啶、甲基哌啶、二甲基哌啶、四甲基哌唳、對哌唳基哌唳、哌唳酮、四甲基哌唳酮、苯并哌唳、噻吩并哌唳、哌嗪、甲基哌嗪、哌嗪酮、乙基哌嗪、苯基哌嗪、芐基哌嗪、環丙基甲酰基哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、三氮唑或者四氮唑，或者R9a、R9b與他們相連的N —起形成8至12元雙雜或螺雜環，所述雙雜或螺雜環包括并不限于苯并四氫吡咯、噻吩并四氫吡咯、吡咯并四氫吡咯、呋喃并四氫吡咯、苯并哌唆、噻吩并哌啶、吡咯并哌啶、呋喃并哌啶、苯并哌嗪、噻吩并哌嗪、吡咯并哌嗪、呋喃并哌嗪、八氫環戊烷并吡咯、八氫吡咯并吡咯、2-氧雜-6-氮雜-螺[3，3]庚烷或者2-氧雜-6-氮雜-螺[3，5]壬烷； 所述的4至8元單環或者8至12元雙雜或螺雜環可選地被一個或多個選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C5-C8雜環烷基、苯基、苯甲基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、環丙基甲酰基或者環丙基C1-C6烷基的取代基所取代。
4.根據權利要求3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中: R5為氫、氟、氯、羥基、巰基、氰基、硝基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基； R6為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戍基、異戍基、叔戍基、新戍基、己基；環丙基、環丁基、環戍基、環己基；苯基、吡卩定基；其中所述烷基、環烷基、苯基和吡啶基任選被1、2或3個R7取代基所取代； 當R7存在時，R7為-CH2N(R9a)R' -0R9\ -CON(R9a)R'氫、氟、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、環己基、嗎琳基、硫代嗎琳基、批略烷基、喊淀基、羥基喊淀基、喊啶哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、吡唑基、甲基吡唑基； 儼和儼各自獨立的是氫、甲基、乙基、丙基、環丙基、甲氨甲基、乙氨乙基、丙氨乙基、異丙氨乙基、二甲氨乙基、二乙胺乙基、二丙胺乙基、二異丙胺乙基、二乙胺丙基、甲基乙基氨基乙基基、甲基丙基氨基乙基、苯甲基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基；其中所述甲基、乙基、二乙胺乙基、二乙胺丙基、苯甲基，進一步被一個或多個選自羥基、氨基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、甲基哌嗪基、環丙基甲基哌嗪基、環丙基甲酰基哌嗪基的取代基所取代； 或者R9a、R9b與他們相連的N —起形成4至8元單雜環，這些單雜環包括并不限于吡咯烷、甲基吡咯烷、二甲基吡咯烷、吡咯烷取代的吡咯烷、四氫吡咯甲基吡咯烷、二甲氧基吡咯烷基、嗎啉、硫代嗎啉、二甲基嗎啉、哌啶、哌啶酮、羥基哌啶、甲基哌啶、二甲基哌啶、四甲基哌唳、對哌唳基哌唳、哌唳酮、四甲基哌唳酮、苯并哌唳、噻吩并哌唳、哌嗪、甲基哌嗪、哌嗪酮、乙基哌嗪、苯基哌嗪、芐基哌嗪、環丙基甲酰基哌嗪、吡咯、吡唑、咪唑、三氮唑、四氮唑；或者R8a、R8b與他們相連的N —起形成8至12元雙雜或螺雜環，這些雙雜或螺雜環環包括并不限于苯并四氫吡咯、噻吩并四氫吡咯、吡咯并四氫吡咯、呋喃并四氫吡咯、苯并哌唆、噻吩并哌啶、吡咯并哌啶、呋喃并哌啶、苯并哌嗪、噻吩并哌嗪、吡咯并哌嗪、呋喃并哌嗪、八氫環戊烷并吡咯、八氫吡咯并吡咯、2-氧雜-6-氮雜-螺[3，3]庚烷、2-氧雜-6-氮雜-螺[3，5]壬烷； 所述的4至8元單環或者8至12元雙雜或螺雜環可選地被一個或多個選自羥基、C1-C6烷基、環丙基甲基、環丙基甲酰基的取代基所取代。
5.根據權利要求4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中: R4為苯基、吡唑基、吡啶基，所述R4任選被1、2或3個R5取代基所取代； 當R5存在時，各R5獨立地選自氫、氟、甲基、甲氧基、三氟甲氧基； R6為呋喃甲基、苯基、吡啶基。
6.根據權利要求5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中: R6為呋喃甲基、苯基，所述苯基任選被1、2或3個R7取代基所取代； 當R7存在時，各R7獨立地選自-CH2N(R9a) R9b、-OR9a、氫或甲基； R9a和R9b各自獨立的是氫、甲基、乙基、其中所述甲基、乙基進一步被一個或多個選自羥基、氨基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、甲基哌嗪基取代基所取代；或者R9a、R9b與他們相連的N —起形成4至8元單雜環，這些單雜環包括并不限于吡咯烷、嗎啉、哌唆、甲基哌嗪；或者R9a、R9b與他們相連的N —起形成8至12元雙雜或螺雜環，這些雙雜或螺雜環環包括并不限于7-氮雜二環[2.2.1]庚烷、2-氧雜-6-氮雜-螺[3，3]庚烷； 所述的4至8元單環或者8至12元雙雜或螺雜環可選地被一個或多個選自C1-C6烷基的取代基所取代。
7.化合物或其藥學上可接受的鹽，其化合物選自:

8.—種藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的游離形式或可藥用鹽形式的權利要求I至7中任意一項所定義的化合物作為活性成分，和一種或多種藥用載體物質和/或稀釋劑。
9.權利要求1至7中任意一項所述化合物在制備用于抑制Hedgehog信號通路活性的藥物中的應用，該藥物用于治療因Hedgehog活性抑制而改善的疾病，這些疾病包括但不限于癌癥。
10.如權利要求9所述的應用，其特征在于所述的癌癥選自基底細胞癌、成神經管細胞癌、髓母細胞癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、結腸癌、小細胞肺癌、乳腺癌、橫紋肌肉瘤、食道癌、胃癌、膽道癌、多發性骨髓瘤、白血病、脊膜瘤、惡性膠質瘤或黑色素瘤。
【文檔編號】A61K31/5377GK104177363SQ201310198730
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2013年5月24日 優先權日:2013年5月24日
【發明者】辛敏行, 唐鋒, 文珺, 沈晗, 涂崇興, 趙興俄 申請人:江蘇先聲藥物研究有限公司, 江蘇先聲藥業有限公司