糊狀骨水泥的制作方法
【專利摘要】本發明涉及包含至少一種用于自由基聚合的單體、至少一種可溶于所述至少一種用于自由基聚合的單體的聚合物、和至少一種難溶或不溶于所述至少一種用于自由基聚合的單體的填充劑的糊，其中所述填充劑是包含以下特性i）和ii）的微粒無機鈣鹽：i)至少90wt%的微粒無機鈣鹽具有如通過分子篩分析測定的小于63μm的粒徑；ii)在20℃在水中微粒無機鈣鹽的溶解度小于8.5g/L。本發明還涉及一種試劑盒，糊或由根據本發明的試劑盒制備的糊用于機械固定關節假體、覆蓋頭骨缺陷、填充骨腔、股骨成形術、椎體成形術、后凸成形術、制備間隔物或制備用于局部抗生素治療的載體材料的用途，以及一種成形體。
【專利說明】糊狀骨水泥
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種糊、試劑盒、糊或者由試劑盒制備的糊用于機械固定關節假體、用于覆蓋頭骨缺陷、用于填充骨腔、股骨成形術、椎體成形術、后凸成形術、制備間隔物或制備用于局部抗生素治療的載體材料的用途，以及成形體(form body)。
【背景技術】
[0002]傳統的聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥(PMMA骨水泥)已經問世數十年，并且基于SirCharnley 的突破性工作(Charnley, J.: "Anchorage of the femoral head prosthesisof the shaft of the femur"; J.Bone Joint Surg.42 (1960) 28-30)。從此，PMMA骨水泥的基本結構一直保持未變。PMMA骨水泥由液體單體組分和粉末組分組成。單體組分通常包含(i)單體，甲基丙烯酸甲酯，和(ii)溶解在其中的活化劑(例如，N, N-二甲基對甲苯胺)。粉末組分包含(i) 一種或多種通過基于甲基丙烯酸甲酯和共聚單體(如苯乙烯、丙烯酸甲酯或類似的單體)的聚合、優選懸浮聚合制備的聚合物，(ii)輻射不透明劑(radio-opaquer),和(iii)引發劑(例如過氧化二苯甲酰)。混合粉末組分和單體組分，在甲基丙烯酸甲酯中的粉末組分的聚合物發生 溶脹，其產生可以塑性成形的料團。同時，活性劑，N，N-二甲基-P-甲苯胺，與在該過程中分解并且形成自由基的過氧化二苯甲酰反應。由此形成的自由基觸發了甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合。在甲基丙烯酸甲酯的聚合進行中，水泥料團的粘度增加，直至水泥料團凝固并由此被固化。
[0003]對于醫療用戶，以前的PMMA骨水泥的主要缺點是用戶需要在即將應用該水泥之前將液體單體組分和粉末組分在混合系統或坩鍋中混合。在該過程中容易發生混合誤差，并且不利地影響水泥的質量。此外，必須快速混合組分。在此情況下，重要的是混合所有的水泥粉末和單體組分而不形成塊和避免在混合過程期間引入氣泡。不同于手動混合，使用真空混合系統在很大程度上避免了在水泥料團中形成氣泡。混合系統的實例公開在專利說明書US 4，015, 945、EP-A-0674888和JP-A-2003181270。然而，真空混合系統需要額外的真空泵并因此相對昂貴。此外，取決于所涉及的水泥類型，在將單體組分和粉末組分混合之后需要一定的等待時間直至水泥料團不發粘并且可以應用。由于在混合傳統的PMMA骨水泥時可能出現的大量誤差，為此需要經適當培訓的人員。相應的培訓與大量的費用相關。此外，將液體單體組分和粉末組分混合涉及將用戶暴露于由粉末狀水泥釋放的單體蒸汽和顆粒。
[0004]在未審的德國專利申請DE-A-102007052116, DE-A-102007050762 和DE-A-102007050763中已經描述了包含用于自由基聚合的甲基丙烯酸單體、可溶于所述甲基丙烯酸酯單體的聚合物，和不溶于所述甲基丙烯酸酯單體的微粒聚合物的糊狀聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥，作為傳統的粉末-液體聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥的替代物。這種類型的糊狀聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥可以作為單組分體系(在這種情況下，該糊包含了固化所需的所有組分，特別是可活化的自由基引發劑，例如光引發劑或光引發劑體系)或作為雙組分體系(在這種情況下，該體系包括兩種預先混合的在存儲下穩定的糊，其中的一種包含自由基聚合引發劑，含另一種包含聚合活化劑)存在。對于雙組分體系，區分了 “對稱體系”(在該種情況下，兩種糊都包含不可溶于甲基丙烯酸酯單體的顆粒聚合物)和“非對稱體系”(在該種情況下，兩種糊中僅一種包含不可溶于甲基丙烯酸酯單體的顆粒聚合物)。
[0005]作為所選擇的組合物的結果，由上述糊制備的骨水泥擁有足夠高的粘度和粘合力以經受流血的壓力直至其完全固化。歸功于進行中的聚合，該糊固化同時消耗甲基丙烯酸酯單體。
[0006]除了至少一種用于自由基聚合的單體和至少一種溶解在其中的聚合物，在DE-A-102007052116,DE-A-102007050762 和 DE-A-102007050763 中公開的糊狀聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥還包含不溶于所述單體的聚合物顆粒。所述不可溶的聚合物顆粒是填充劑。所述填充劑對水泥糊的粘度具有顯著的影響。所述聚合物顆粒對于加工性能是重要的以保證水泥糊在成形過程的施加階段中顯示盡可能少的恢復運動。這使得水泥糊能夠在加工階段成型成任何形狀，如對于基于混合聚合物粉末和單體液體的傳統聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥來說通常已知的。
[0007]不可溶于甲基丙烯酸單體的交聯聚合物顆粒的制備相對艱苦并且因此是昂貴的。因此，期望找到一種替代的、便宜的顆粒材料，其在混合至甲基丙烯酸酯單體與溶解在其中的聚合物的混合物中之后產生在成形后僅顯示極小的回彈性的糊，很類似交聯聚合物顆粒。
[0008]然而，一個問題是目前為止使用的交聯聚合物顆粒還對固化的糊狀水泥的機械穩定性有貢獻。因此，重要的是找到一種替代的填充劑，其不僅能保證顆粒具有必需的加工性能，而且不會對固化水泥的機械參數有不利影響，由此符合ISO 5833的機械穩定性要求。

【發明內容】

[0009]本發明是基于克服 現有技術的基于糊的骨水泥體系的缺點的目的，特別對于上述雙組分體系。
[0010]具體地，本發明是基于提供骨水泥糊的目的，特別是基于雙組分體系的骨水泥糊，其可以由比根據現有技術已知的骨水泥更便宜的原料制備，但仍然展現與根據現有技術的糊相同的加工性能。
[0011]一種糊對達到上述目的做出了貢獻，所述糊包含至少一種用于自由基聚合的單體，至少一種可溶于所述至少一種用于自由基聚合的單體的聚合物，和至少一種難溶或不溶于所述至少一種用于自由基聚合的單體的填充劑，其中所述填充劑是包含以下特性i)和ii)的微粒無機鈣鹽:
i)至少90wt%、特別優選至少95wt%和最優選100wt%的微粒無機鈣鹽具有如通過分子篩分析測定的小于63Mm,特別優選小于20Mm和最優選小于IOMm的粒徑；
ii)在20°C在水中微粒無機鈣鹽的溶解度小于8.5g/L，特別優選小于5g/L，和最優選小于3g/L。
【具體實施方式】
[0012]本發明基于以下發現:可以良好成形和成型的骨水泥可以通過使用來自小于63Mfli的分子篩級分(根據DIN 66165-1/-2)的微粒無機鈣鹽制備，考慮到先前已知的糊狀聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥，這是一個意外。該意外是不溶于甲基丙烯酸酯單體的迄今習慣的交聯聚合物顆粒可以被微粒無機鈣鹽完全或部分替代。無機鈣鹽比交聯聚合物顆粒明顯更便宜并且由此可以經濟有利地用于制備糊狀聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥中。令人驚奇地，據發現特別是來自小于63Mm的分子篩級分的碳酸鈣特別適合作為填充劑。
[0013]無機鈣鹽例如碳酸鈣的硬度相對較低。因此，碳酸鈣(方解石)的特征是根據Mohs2的硬度。由于硬度低，預期將微粒無機鈣鹽并入聚甲基丙烯酸甲酯糊將使得固化的糊不能滿足ISO 5833的四點彎曲強度、彎曲模量和抗壓強度要求。因此，相當令人意外的是，盡管使用了微粒無機鈣鹽代替交聯聚合物顆粒，但制備在固化后滿足ISO 5833的機械要求的水泥糊仍是可行。
[0014]作為原則問題，根據本發明的糊可以是上述的單組分體系類型的也可以通過混合上述雙組分體系類型的兩種糊獲得。
[0015]根據本發明的糊包含至少一種用于自由基聚合的單體作為一個組分，其中優選甲基丙烯酸酯單體，特別是在25°C的溫度和1013hPa的壓力下為液體的甲基丙烯酸酯單體。 [0016]優選地，用于自由基聚合的單體不是雙酚A衍生的甲基丙烯酸酯。
[0017]優選地，甲基丙烯酸酯單體是甲基丙烯酸酯。優選地，甲基丙烯酸酯是單官能的甲基丙烯酸酯。優選地，所述物質是疏水的。使用疏水的單官能甲基丙烯酸酯使得能夠避免由于吸水造成的骨水泥體積的隨后增加和由此對骨的損傷。根據優選的實施方案，如果除了酯基其不包含進一步的極性基團，則單官能甲基丙烯酸酯是疏水的。單官能疏水甲基丙烯酸酯優選不包含羧基、羥基、酰胺基、磺酸基、硫酸根基團、磷酸根基團或膦酸酯基團。
[0018]該酯優選烷基酯。根據本發明，環烷基酯也包括在烷基酯中。根據優選的實施方案，烷基酯是甲基丙烯酸和醇的酯，所述醇包含1-20個碳原子，更優選1-10個碳原子，進一步更優選1-6個碳原子，和特別優選1-4個碳原子。該醇可以是取代的或非取代的，優選是非取代的。此外，該醇可以是飽和的或不飽和的，優選是飽和的。
[0019]根據本發明所使用的用于自由基聚合的單體優選具有小于lOOOg/mol的摩爾質量。這還包括為單體混合物的組分的用于自由基聚合的單體，其中單體混合物的用于自由基聚合的至少一種單體具有規定的結構，以及小于1000g/mol的摩爾質量。
[0020]用于自由基聚合的單體優選地特征為該用于自由基聚合的單體的水性溶液具有5-9范圍的pH，優選5.5-8.5，進一步更優選6_8，和特別優選6.5-7.5。
[0021]根據特別優選的實施方案，甲基丙烯酸酯單體是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯或所述兩種單體的混合物。
[0022]優選地，根據本發明的糊包含15_85wt%范圍的量的用于自由基聚合的單體，更優選20-70wt%，進一步更優選25-60wt%，和特別優選25_50wt%，各自相對于根據本發明的糊
的總重量。
[0023]根據本發明的糊包含，作為另外的組分，至少一種可溶于所述至少一種用于自由基聚合的單體的聚合物。根據本發明，如果至少10g/l，優選至少25g/l，更優選至少50g/I和特別優選至少ioog/ι的聚合物溶解在可聚合單體中，則聚合物是可溶于所述可聚合單體的。可溶于可聚合單體的聚合物可以是均聚物或共聚物。所述可溶的聚合物優選是具有至少150000g/mol的平均(重量)摩爾質量的聚合物。該可溶聚合物可以例如是甲基丙烯酸酯的聚合物或共聚物。根據特別優選的實施方案，所述至少一種可溶的聚合物選自甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、甲基丙烯酸乙酯(PMAE)、甲基丙烯酸丙酯(PMAP)、甲基丙烯酸異丙酯、聚(甲基丙烯酸甲酯-共-丙烯酸甲酯)、聚(苯乙烯-共-甲基丙烯酸甲酯)和所述聚合物中的至少兩種的混合物。
[0024]可溶于存在于糊中的所述用于自由基聚合的單體的聚合物的量，相對于根據本發明的糊的總重量，通常在l_85wt%的范圍。
[0025]此外，根據本發明的糊包含至少一種難溶于或不溶于該至少一種用于自由基聚合的單體并且具有以上給定的特性i)和ii)的微粒無機鈣鹽作為填充劑。
[0026]根據本發明的糊的優選的改進(refinement)，所述微粒無機鈣鹽選自碳酸鈣、白云石、二水硫酸鈣、磷酸α-三鈣，磷酸三鈣、羥基磷灰石、磷酸八鈣、無定形磷酸鈣、氟磷灰石、氯磷灰石、碳酸磷灰石和這些物質中的至少兩種的混合物。在這些之中特別優選的是選自碳酸鈣、白云石、二水硫酸鈣、磷酸三鈣、羥基磷灰石和這些物質中的至少兩種的混合物的微粒無機鈣鹽，其中作為微粒無機鈣鹽最優選碳酸鈣。
[0027]在根據本發明的糊中存在的微粒無機鈣鹽的量通常在0.5-25wt%的范圍，特別優選l-20wt%，和最優選5-15wt%，各自相對于糊的總重量，。除了上述微粒無機鈣鹽，如果適用，根據本發明的糊還可以包含一定量的另外的添加劑，例如根據現有技術已知的交聯聚合物顆粒，其中在這種情況下微粒無機鈣鹽與交聯聚合物顆粒的重量比優選為至少1:15(即相對于填充劑的總量至少大約6#%的微粒無機鈣鹽)，特別優選為至少1:1 (即相對于填充劑的總量至少50wt%的微粒無機鈣鹽)。
[0028]優選地，根據本發明的糊根據ISO 5833在制備后不大于15分鐘是不粘的(tack-free)。
[0029]此外，根據本發明的糊可以包含至少一種聚合引發劑(其優選在用于自由基聚合的單體中是可溶的)，至少一種聚合促進劑(其優選在用于自由基聚合的單體中是可溶的)，至少一種聚合助促進劑，或者至少一種聚合引發劑，至少一種聚合促進劑和至少一種聚合助促進劑(如果適用)。
[0030]在單組份體系的情況下，聚合引發劑優選是可活化的聚合引發劑，例如溶解或懸浮在糊中的光引發劑或是溶解或懸浮在糊中的光引發劑體系。提供一種引發劑或多種引發劑，其中它/它們臨時與糊例如在容器部分、進料設備或傳送導管中接觸也是可行的。此外，在單組分體系中，根據本發明的糊除了可活化的聚合引發劑還可以包含導電的輻射不透明劑。在此范疇內，由鈷、鐵、NdFeB、SmCo、鈷-鉻鋼、鋯、鉿、鈦、鈦-鋁-硅合金和鈦-鈮合金制備的粒徑為0.5-500Mm的顆粒是特別適合的。通過頻率在500Hz至50kHz范圍的交變磁場在所述導電的輻射-不透明劑中誘導渦流也是可行的，其引起輻射-不透明劑升溫。由于熱傳遞，引發劑也被加熱并且誘導了熱分解。
[0031]在通過合并雙組分體系的兩種糊獲得的根據本發明的糊的情況下，所述糊優選包含至少一種聚合引發劑(其包含在雙組分體系的一種糊中)和至少一種聚合促進劑(其包含在雙組分體系的另一種糊中)。
[0032]可想到的聚合引發劑為特別是過氧化物和巴比妥酸衍生物，其中優選至少lg/1，更優選至少3g/l，進一步更優選至少5g/l和特別優選至少10g/l的過氧化物和巴比妥酸衍生物在25°C的溫度下可以溶解在該可聚合的單體中。
[0033]根據本發明，過氧化物可理解為是指包含至少一個過氧基(-0-0-)的化合物。該過氧化物優選不包含游離的酸基。該過氧化物可以是無機過氧化物或有機過氧化物，例如毒理學上可接受的氫過氧化物。根據特別優選的實施方案，過氧化物選自過氧化氫異丙苯、1，I, 3，3-四甲基丁基-過氧化氫、叔丁基-過氧化氫、叔戊基-過氧化氫、二 -異丙苯-單-過氧化氫,和這些物質中的至少兩種的混合物。
[0034] 巴比妥酸衍生物優選為選自如下的巴比妥酸衍生物:1-單-取代的巴比妥酸鹽、5-單-取代的巴比妥酸鹽、1，5-雙-取代的巴比妥酸鹽和1，3，5-三-取代的巴比妥酸鹽。根據本發明的糊的特別的改進，巴比妥酸衍生物選自1，5_雙-取代的巴比妥酸鹽和1，3，5-三-取代的巴比妥酸鹽。
[0035]對于巴比妥酸上的取代基的類型沒有限制。該取代基可以例如是脂肪族或芳香族取代基。在此范疇內，烷基、環烷基、稀丙基或芳基取代基可以是優選的。該取代基還可以包括雜原子。具體地，該取代基可以是硫醇取代基。因此，1，5-雙取代的硫代巴比妥酸鹽或1，3，5-三取代的硫代巴比妥酸鹽可以是優選的。根據優選的實施方案，每一取代基具有
1-10個碳原子的長度，更優選1-8個碳原子的長度，和特別優選2-7個碳原子范圍的長度。根據本發明，在位置I和位置5的每一個帶有一個取代基或在位置1，3和5每一個上帶有一個取代基的巴比妥酸鹽是優選的。根據另一個優選的實施方案，巴比妥酸衍生物是1，5-雙取代的巴比妥酸鹽或1，3，5-三取代的巴比妥酸鹽。根據特別優選的實施方案，巴比妥酸衍生物選自1-環己基-5-乙基-巴比妥酸、1-苯基-5-乙基巴比妥酸和1，3，5_三甲基-巴比妥fe。
[0036]選自重金屬鹽和重金屬復合物的重金屬化合物優選作為聚合促進劑。
[0037]本發明優選的重金屬化合物選自氫氧化銅(II)、甲基丙烯酸銅(II)、乙酰丙酮銅(II)、銅(II)-2-乙基-己酸鹽、氫氧化鈷(II)、鈷(II)-2-乙基-己酸鹽、堿式碳酸銅(II)、鐵(II)-2-乙基-己酸鹽、鐵(III)-2-乙基-己酸鹽，和這些物質中的至少兩種的混合物。
[0038]根據本發明的糊的另一個改進，所述聚合促進劑選自N，N- 二甲基對甲苯胺、N，N-雙-羥乙基對甲苯胺、N，N- 二甲基-苯胺、三辛基甲基氯化銨、四丁基氯化銨、氯化鋰、糖精、1，8- 二氮雜二環[5.4.0] 十一碳-7-烯、和1，5- 二氮雜二環(4.3.0)壬-5-烯、鄰苯二甲酰亞胺、馬來酰亞胺、琥珀酰亞胺、苯均四酸二酰亞胺，和這些物質中的至少兩種的混合物。
[0039]本發明另一個有利的改進在于(consists of )使用重金屬鹽與至少一種以下物質的組合作為聚合促進劑:N，N-二甲基對甲苯胺、N，N-雙-羥乙基對甲苯胺、N，N-二甲基-苯胺、三辛基甲基氯化銨、四丁基氯化銨、氯化鋰、糖精、1，8_ 二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯、和1，5_ 二氮雜二環(4.3.0)壬-5-烯、鄰苯二甲酰亞胺、馬來酰亞胺、琥珀酰亞胺、苯均四酸二酰亞胺。在此上下文中，兩種的組合和三種不同聚合促進劑的組合包括在本發明的范圍內。
[0040]本發明的一個有利的改進在于根據本發明的糊組成包含至少一種聚合助促進劑(如果適用)，其中優選叔胺和脒作為聚合助促進劑，其中特別優選N，N-二甲基對甲苯胺、N，N-雙-羥乙基對甲苯胺、N，N-二甲基-苯胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0] 十一碳_7_烯和1，5- 二氮雜二環(4.3.0)壬-5-烯作為助促進劑。
[0041]根據本發明的糊可以包含，相對于根據本發明糊的總重量，最高10wt% (總)量的聚合引發劑、聚合促進劑、聚合助促進劑或聚合促進劑和聚合助促進劑。
[0042]根據本發明的糊可以包含除了以上明確的成分之外的另外的成分。
[0043]根據本發明的糊的優選實施方案，所述糊可以包含至少一種輻射-不透明劑。該輻射-不透明劑可以是該領域中普通的輻射-不透明劑。合適的輻射-不透明劑在用于自由基聚合的單體中是可溶的或不可溶的。輻射-不透明劑優選選自金屬氧化物(例如氧化鋯)、硫酸鋇、毒理學上可接受的重金屬顆粒(例如鉭)、鐵氧體、磁鐵礦(如果適用，還有超磁體)和生物相容性鈣鹽。所述輻射-不透明劑優選具有10nm-500Mffl范圍的平均顆粒直徑。此外，可以想到的輻射-不透明劑還包括3，5-雙(乙酰氨基)_2，4，6-三碘苯甲酸的酯、釓化合物，例如涉及1,4, 7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)的酯的釓螯合物。存在于根據本發明的糊中的輻射不透明劑的濃度，特別是二氧化鋯的濃度，可以例如在
3-30wt%的范圍。
[0044]根據另一優選的實施方案，根據本發明的糊可以包含至少一種著色劑。該著色劑可以是該領域的普通著色劑，優選可以是食品著色劑。此外，著色劑在該至少一種用于自由基聚合的單體中是可溶的或不溶的。根據特別優選的實施方案，著色劑選自E101、E104、E132、E141 (葉綠酸)、E142、核黃素和麗絲胺綠。根據本發明，術語著色劑還應當包括有色清漆，例如綠色清漆、E104和E132的混合物的鋁鹽。
[0045]根據另一優選的實施方案，根據本發明的糊可以包含至少一種藥物制劑。所述至少一種藥物制劑可以以溶解或懸浮的形式存在于根據本發明的糊中。所述藥物制劑可以優選選自抗生素、消炎劑、類固醇、荷爾蒙、生長因子、雙膦酸鹽、細胞生長抑制劑和基因載體。根據特別優選的實施方案，所述至少一種藥物制劑是抗生素。優選地，所述至少一種抗生素選自氨基配糖抗生素、糖肽抗生素、林可酰胺抗生素、旋轉酶抑制劑、碳青霉烯類、環脂肽、甘氨環素類、惡唑烷酮類和多肽抗生素。根據特別優選的實施方案，所述至少一種抗生素選自慶大霉素、托普霉素、氨基羥丁基卡那霉素A、萬古霉素、替考拉寧、達巴萬星、氯林肯霉素、氯林可霉素、莫西沙星、左氧氟沙星、環丙沙星、多尼培南、美羅培南、替加環素、利奈唑胺、依哌唑胺、雷莫拉寧、滅滴靈、替硝唑、奧硝唑和黏菌素，以及它們的鹽和酯。因此，所述至少一種抗生素可以選自硫酸慶大霉素、鹽酸慶大霉素、硫酸氨基羥丁基卡那霉素A、鹽酸氨基羥丁基卡那霉素A、硫酸托普霉素、鹽酸托普霉素、鹽酸氯林可霉素、鹽酸氯林肯霉素和莫西沙星。所述至少一種消炎劑優選選自非留體類消炎劑和腎上腺皮質激素。根據特別優選的實施方案，所述至少一種消炎劑選自阿斯匹林、布洛芬、雙氯芬酸、酮洛芬、地塞米松、強的松、氫化可的松、氫化可的松乙酸鹽和氟替卡松。所述至少一種荷爾蒙優選選自血清素、生長激素、睪丸素和雌激素。優選地，所述至少一種生長因子選自纖維母細胞生長因子(FGF)、轉變生長因子(TGF)、血小板來源的生長因子(PDGF)、表皮生長因子(EGF)、血管內皮生長因子(VEGF)、胰島素狀生長因子(IGF)、肝細胞生長因子(HGF)、骨形成蛋白(BMP)、白細胞介素-1B、白細胞介素8和神經生長因子。所述至少一種細胞生長抑制劑優選選自烷基化試劑、鉬類似物、插入劑、有絲分裂抑制劑、紫衫烷類、拓撲異構酶抑制劑和抗代謝物。所述至少一種雙膦酸鹽優選選自唑來膦酸和阿侖膦酸。
[0046]根據另一優選的實施方案，根據本發明的糊可以包含至少一種生物相容性彈性體。優選地，該生物相容性彈性體是微粒狀的。優選地，該生物相容性彈性體在該至少一種用于自由基聚合的單體中是可溶的。使用丁二烯作為生物相容性彈性體已經證實是特別適合的。
[0047]根據另一優選的實施方案，根據本發明的糊可以包含至少一種具有吸收基團的單體，所述吸收基團可以例如是酰胺基團。因此，具有吸收基團的單體可以例如是甲基丙烯酸酰胺。使用至少一種具有吸收基團的單體將允許以有針對性的方式影響骨水泥到關節假體的結合。
[0048]根據另一優選的實施方案，根據本發明的糊可以包含至少一種穩定劑。所述穩定劑應當適合防止包含在糊中的該用于自由基聚合的單體的自發聚合。此外，該穩定劑不應當遭受與根據本發明的糊中包含的其它成分的干擾相互作用。根據現有技術，這種類型的穩定劑是已知的。根據優選的實施方案，該穩定劑是2，6- 二-叔丁基-4-甲基苯酚和/或2，6-二叔丁基-苯酚。
[0049]包含糊A和糊B的試劑盒也對滿足上述目標的溶液做出了貢獻。
[0050]其中
(a)糊A包含
(al)至少一種用于自由基聚合的單體；
(a2)至少一種可溶于(al)的聚合物；和 (a3)至少一種聚合引發劑；
(b)糊B包含
(bl)至少一種用于自由基聚合的單體；
(b2)至少一種可溶于(bl)的聚合物；和 (b3)至少一種聚合促進劑；
且其中糊A和B中的至少一種包含，分別作為組分(a4)或(b4)，至少一種分別難熔或不溶于(al)或(bl)的填充劑，其中該填充劑為包含以下特性i)和ii)的微粒無機鈣鹽:
i)至少90wt%、特別優選至少95wt%和最優選100wt%的微粒無機鈣鹽具有如通過分子篩分析測定的小于63Mm,特別優選小于20Mm和最優選小于IOMm的粒徑；
ii)在20°C在水中微粒無機鈣鹽的溶解度小于8.5g/L，特別優選小于5g/L，和最優選小于3g/L。
[0051]根據本發明，試劑盒應當被理解為由至少兩種組分組成的體系。雖然在以下參照了雙組分(即糊A和糊B)，但是根據需要試劑盒還可以包含多于兩種組分，例如三、四、五種或多于五種組分。優選相互分離地包裝來提供該單獨的組分，使得一個試劑盒組分的成分不接觸另一試劑盒組分的成分。由此，例如相互分離地包裝各自的試劑盒組分并且將它們在儲存容器中一起存儲是可行的。
[0052]優選地，該試劑盒被設計為包括第一容器和第二容器的用于制備骨水泥的試劑盒，其中第一容器包含糊A和第二容器包含糊B，其中至少一個容器可以打開以允許糊A和糊B在該打開后混合，還包括用于混合糊A和糊B的混合單元。
[0053]作為用于自由基聚合的單體(al)和/或(bl)，作為可溶于(al)和/或(bl)的聚合物，作為聚合引發劑(a3)，作為聚合促進劑(b3)和作為微粒無機鈣鹽(a4)和/或(b4)，優選在根據本發明的糊的上下文中作為優選的用于自由基聚合的單體，作為可溶于所述單體的聚合物，作為聚合引發劑，作為聚合促進劑和作為微粒無機鈣鹽而在上面描述的組分。
[0054]優選地，糊A和糊B包含15_85wt%范圍的量的至少一種用于自由基聚合的單體(al)和/或(bl )，更優選20-70wt%，進一步更優選25_60wt%，和特別優選25_50wt%，各自相對于糊A和/或糊B的總重量。
[0055]優選地，糊A包含0.01-10wt%范圍的量的聚合引發劑(a3)，更優選0.01_8wt%，和進一步更優選0.l-5wt%,各自相對于糊A和/或糊B的總重量。
[0056]假如聚合促進劑(b3)是選自重金屬鹽和重金屬復合物的重金屬化合物，特別是選自如下的重金屬化合物:氫氧化銅(II)、甲基丙烯酸銅(II)、乙酰丙酮銅(II)、銅
(II)-2-乙基-己酸鹽、氫氧化鈷(II)、鈷(II)-2-乙基-己酸鹽、堿式碳酸銅(II)、鐵
(11)-2-乙基-己酸鹽、鐵(III)-2-乙基-己酸鹽，和這些物質中的至少兩種的混合物，則糊B優選包含0.0005-0.5wt%范圍的量的所述聚合促進劑(b3)，相對于糊B的總重量。
[0057]假如聚合促進劑(b3)是選自如下的化合物:N，N- 二甲基對甲苯胺、N，N-雙-羥乙基對甲苯胺、N, N- 二甲基-苯胺、三辛基甲基氯化銨、四丁基氯化銨、氯化鋰、糖精、1，8- 二氮雜二環[5.4.0] 十一碳-7-烯、和1，5-二氮雜二環(4.3.0)壬_5_烯、鄰苯二甲酰亞胺、馬來酰亞胺、琥珀酰亞胺、苯均四酸二酰亞胺，和這些物質中的至少兩種的混合物，則糊B優選包含0.l-10wt%范圍的量的所述聚合促進劑(b3),相對于糊B的總重量。
[0058]具體地，糊A可以進一步包含以上所述的聚合助促進劑作為組分(a5)，其優選為選自以下的化合物:N，N- 二甲基對甲苯胺、N，N-雙-羥乙基對甲苯胺、N，N- 二甲基-苯胺、
.1,8- 二氮雜二環[5.4.0] 十一碳-7-烯、1，5- 二氮雜二環(4.3.0)壬-5-烯和這些物質中的至少兩種的混合物。在此上下文中優選糊A包含0.l_10wt%范圍的量的至少一種聚合助促進劑(a5)，相對于糊A的總重量。
[0059]假如根據本發明的試劑盒的糊之一包含難溶或不溶的填充劑，而另一糊一點不包含難溶或不溶的填充劑或包含與存在于另一糊中的量相比可忽略量的難熔或不溶的填充劑，則該試劑盒被稱為“非對稱的”。與此相反，所謂的“對稱的”試劑盒在兩種糊中存在大約相當的量的難溶或不溶的填充劑。
[0060]此外，除了上述組分之外，糊A和/或糊B可以包含另外的添加劑，例如輻射-不透明劑、著色劑、藥物制劑、生物相容性彈性體、具有粘合基團的單體或穩定劑，其中在根據本發明的糊的上下文中，作為優選的輻射-不透明劑、著色劑、藥物制劑、生物相容性彈性體、具有粘合基團的單體和穩定劑而在上面描述的組分在這里也是優選的。
[0061]根據本發明的試劑盒的第一種具體改進，該試劑盒是“非對稱的”試劑盒。在此上下文中優選糊A包含20-70wt%，特別優選25-60wt%，進一步更優選30_55wt%，和最優選34-47wt%的不溶于(al)的填充劑(a4)，各自相對于糊A的總重量，和糊B包含小于5wt%，特別優選小于lwt%,進一步更優選小于0.lwt%,和仍更優選小于0.01wt%的不溶于(bl)的填充劑(b4)，各自相對于糊B的總重量，其中最優選糊B—點也不含不溶于(bl)的填充劑(b4)。 [0062]此外，在根據本發明的試劑盒的所述第一具體改進的上下文中，優選糊A包含
1-25wt%范圍的量的可溶于(al)的聚合物(a2)，特別優選2_20wt%的范圍，進一步更優選
2-18wt%的范圍，和最優選3-16wt%的范圍，各自相對于糊A的總重量，和糊B包含25_85wt%范圍的量的可溶于(bl)的聚合物(b2)，特別優選35-85wt%的范圍，進一步更優選35_80wt%的范圍，和最優選35-75wt%的范圍，各自相對于糊B的總重量。
[0063]此外，優選在根據本發明的試劑盒的所述第一具體改進的上下文中，不溶于(bl)的填充劑(b4)與至少一種可溶于(bl)的聚合物(b2)的重量比不大于0.2，更優選不大于
0.15，進一步更優選不大于0.1，仍更優選不大于0.05,特別優選不大于0.02,和進一步更特別優選等于O。
[0064]根據本發明的試劑盒的第二具體改進，該試劑盒是“對稱的”試劑盒。在此上下文中，優選糊A包含15-85wt%，特別優選15-80wt%和進一步更優選20_75wt%的不溶于(al)的填充劑(a4)，各自相對于糊A的總重量，和糊B包含15-85wt%，特別優選15_80wt%，和進一步更優選20-75wt%的不溶于(bl)的填充劑(b4)，各自相對于糊B的總重量。
[0065]此外，在根據本發明的試劑盒的所述第二具體改進的上下文中，優選糊A含有5-50wt%范圍的量的可溶于(al)的聚合物(a2),特別優選10_40wt%的范圍,和進一步更優選20-30wt%的范圍，各自相對于糊A的總重量，和/或糊B包含5-50wt%范圍的量的可溶于(bl)的聚合物(b2)，特別優選10-40wt%的范圍，和進一步更優選20-30wt%的范圍，各自相對于糊B的總重量。
[0066]根據本發明，糊和/或包含至少糊A和B的根據本發明的試劑盒的目的是制備骨水泥。
[0067]參照試劑盒，為了該目的，將該至少兩種糊A和B相互混合，此時獲得了另一種糊，糊C。混合比優選為0.5-1.5重量份的糊A和0.5-1.5重量份的糊B。根據特別優選的實施方案，各自分別相對于糊A和糊B的總重量，糊A的分數為30-70wt%和糊B的分數為30-70wt%o可以使用普通的混合設備實現混合，例如靜態混合器或動態混合器。
[0068]在混合試劑盒的糊之后，最終獲得的糊C (并且對應于上述根據本發明的糊)在不大于15分鐘之前根據ISO 5833是不粘的。
[0069]通過固化而由糊C產 生的骨水泥在混合容納在試劑盒中的糊之后大約6-8分鐘達到高強度。
[0070]根據優選的實施方案，糊C和/或根據本發明的試劑盒可以用于機械固定關節假體、覆蓋頭骨缺陷、填充骨腔、股骨成形術、椎體成形術、后凸成形術、制備間隔物和制備局部抗生素治療的載體材料。
[0071]在此上下文中，術語“間隔物”應當理解為是指在感染性修復手術中能夠暫時用作兩步假體置換范疇內的間隔物的植入物。
[0072]用于局部抗生素治療的載體材料可作為球或類球體或作為豆形體提供。此外，同樣可行的是制備棒狀或盤狀的載體材料，其接納由根據本發明的糊和/或根據本發明的試劑盒制備的骨水泥。此外，載體材料還可以以類似珠的方式串繞(thread)到可吸收或不可吸收的縫合材料上。
[0073]上述骨水泥的根據本發明的用途從文獻中是已知的并且已經在眾多場合中進行了描述。
[0074]還通過成形體對達到上述目的做出了貢獻，所述成形體可通過糊(所述糊可通過混合根據本發明試劑盒的糊A和糊B獲得)的聚合，或通過根據本發明糊的聚合獲得。根據本發明范圍的成形體可以是任何三維體，特別是上述的“間隔物”。
[0075]本發明將通過以下描述的實施例闡明，但不限制本發明的范圍。
[0076]
示例性實施方案通過簡單地混合組分制備了實施例A1-8的糊A。然后將由此形成的糊在室溫下儲存過夜。
[0077]
【權利要求】
1.包含至少一種用于自由基聚合的單體、至少一種可溶于所述至少一種用于自由基聚合的單體的聚合物、和至少一種難溶或不溶于所述至少一種用于自由基聚合的單體的填充劑的糊，其中所述填充劑是包含以下特性i)和ii)的微粒無機鈣鹽: i)至少90wt%的微粒無機鈣鹽具有如通過分子篩分析測定的小于63Mm的粒徑； ii)在20°C在水中微粒無機鈣鹽的溶解度小于8.5g/L。
2.根據權利要求1的糊，其中所述填充劑包含特性i)和ii):1)至少90wt%的微粒無機鈣鹽具有如通過分子篩分析測定的小于20μπι的粒徑； ii)在20°C在水中微粒無機鈣鹽的溶解度小于5g/L。
3.根據權利要求1或2的糊，其中所述微粒無機鈣鹽選自碳酸鈣、白云石、二水硫酸鈣、磷酸α-三鈣，磷酸β-三鈣、羥基磷灰石、磷酸八鈣、無定形磷酸鈣、氟磷灰石、氯磷灰石、碳酸磷灰石和這些物質中的至少兩種的混合物。
4.根據權利要求3的糊，其中所述微粒無機鈣鹽選自碳酸鈣、白云石、二水硫酸鈣、磷酸β -三鈣、羥基磷灰石，和這些物質中的至少兩種的混合物。
5.根據權利要求4的糊，其中所述微粒無機鈣鹽是碳酸鈣。
6.根據前述權利要求中任意一項的糊，其中相對于所述糊的總重量，所述糊包含0.5-25wt%的所述微粒無機鈣鹽。
7.根據前述權利要求中任意一項的糊，其中所述用于自由基聚合的單體是甲基丙烯酸酯。
8.根據前述權利要求中任意一項的糊，其中此外所述糊還包含至少一種聚合引發劑、至少一種聚合促進劑，至少一種聚合助促進劑，如果適用，或至少一種聚合引發劑、至少一種聚合促進劑和，如果適用，至少一種聚合助促進劑。
9.根據前述權利要求中任意一項的糊，其中所述可溶性聚合物選自聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丙酯)、聚(甲基丙烯酸異丙酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯-共-丙烯酸甲酯)、聚(苯乙烯-共-甲基丙烯酸甲酯)和所述聚合物中的至少兩種的混合物。
10.根據前述權利要求中任意一項的糊，其中該糊根據ISO5833在制備后不大于15分鐘是不粘的。
11.包括糊A和糊B的試劑盒，其中: (a)糊A包含 (al)至少一種用于自由基聚合的單體； (a2)至少一種可溶于(al)的聚合物；和 (a3)至少一種聚合引發劑； (b)糊B包含 (bl)至少一種用于自由基聚合的單體； (b2)至少一種可溶于(bl)的聚合物；和 (b3)至少一種聚合促進劑； 且其中糊A和B中的至少一種包含，分別作為組分(a4)或(b4)，至少一種分別難熔或不溶于如權利要求1-5中任意一項定義的(al)和/或(bl)的填充劑。
12.根據權利要求11的試劑盒，其中所述用于自由基聚合的單體(al)和/或(bl)是甲基丙烯酸酯。
13.根據權利要求11或12的試劑盒，其中所述至少一種聚合引發劑(a3)選自巴比妥酸鹽和過氧化物。
14.根據權利要求13的試劑盒，其中所述至少一種聚合引發劑(a3)選自過氧化氫異丙苯、1，I, 3，3-四甲基丁基-過氧化氫、叔丁基-過氧化氫、叔戊基-過氧化氫、二 -異丙苯-單-過氧化氫,和這些物質中的至少兩種的混合物。
15.根據權利要求11-14中任意一項的試劑盒，其中相對于糊A的總重量，糊A包含0.01-10wt%范圍的量的至少一種聚合引發劑(a3)。
16.根據權利要求11-15任意一項的試劑盒，其中所述至少一種聚合促進劑(b3)是選自重金屬鹽和重金屬復合物的至少一種重金屬化合物。
17.根據權利要求16的試劑盒，其中所述重金屬化合物選自氫氧化銅(II)、甲基丙烯酸銅(II)、乙酰丙酮銅(II)、銅(II)-2-乙基-己酸鹽、氫氧化鈷(II)、鈷(II)-2-乙基-己酸鹽、堿式碳酸銅(II)、鐵(II)-2-乙基-己酸鹽、鐵(III)-2-乙基-己酸鹽，和這些物質中的至少兩種的混合物。
18.根據權利要求16或17的試劑盒，其中基于糊B的總重量，糊B包含0.0005-0.5wt%的范圍的量的聚合促進劑(b 3 )。
19.根據權利要求11-15中任意一項的試劑盒，其中所述至少一種聚合促進劑(b3)選自N，N-二甲基對甲苯胺、N，N-雙-羥乙基對甲苯胺、N，N-二甲基-苯胺、三辛基甲基氯化銨、四丁基氯化銨、氯化鋰、糖精、1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯、和1，5-二氮雜二環(4.3.0)壬-5-烯、鄰苯二甲酰亞胺、馬來酰亞胺、琥珀酰亞胺、苯均四酸二酰亞胺，和這些物質中的至少兩種的混合物。
20.根據權利要求19的試劑盒，其中基于糊B的總重量，糊B包含0.1-10被％的范圍的量的聚合促進劑(b3)。
21.根據權利要求11-20中任意一項的試劑盒，其中糊B包含重金屬鹽與至少一種以下物質的組合作為聚合促進劑(b3):N，N-二甲基對甲苯胺、N，N-雙-羥乙基對甲苯胺、N，N-二甲基-苯胺、三辛基甲基氯化銨、四丁基氯化銨、氯化鋰、糖精、1，8- 二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯、和1，5_ 二氮雜二環(4.3.0)壬-5-烯、鄰苯二甲酰亞胺、馬來酰亞胺、琥珀酰亞胺、苯均四酸二酰亞胺。
22.根據權利要求11-21中任意一項的試劑盒，其中糊A包含至少一種聚合助促進劑(a5)，其選自N，N-二甲基對甲苯胺、N，N-雙-羥乙基對甲苯胺、N，N-二甲基-苯胺、1，8-二氮雜二環[5.4.0] 十一碳-7-烯、1，5- 二氮雜二環(4.3.0)壬-5-烯和這些物質中的至少兩種的混合物。
23.根據權利要求22的試劑盒，其中糊A相對于糊A的總重量0.l-10wt%范圍的量的至少一種聚合助促進劑(a5)。
24.根據權利要求11-23中任意一項的試劑盒，其中糊A和糊B包含15_85wt%范圍的量的用于自由基聚合的至少一種單體(al)和/或(bl)，各自相對于糊A和/或糊B的總重量。
25.根據權利要求11-24中任意一項的試劑盒，其中分別可溶劑于(al)和/或(bl)的所述聚合物(a3)和/或(b3)選自聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丙酯)、聚(甲基丙烯酸異丙酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯-共-丙烯酸甲酯)、聚(苯乙烯-共-甲基丙烯酸甲酯)和所述聚合物中的至少兩種的混合物。
26.根據權利要求11-25中任意一項的試劑盒，其中糊A，相對于糊A的總重量，包含20-70wt%的在權利要求1-5中定義的填充劑(a4)，且糊B，相對于糊B的總重量，包含小于5wt%的在權利要求1-5中定義的填充劑(b4)。
27.根據權利要求26的試劑盒，其中糊A，相對于糊A的總重量，包含l-25wt%范圍的量的可溶于(al)的聚合物(a2),且糊B,相對于糊B的總重量,包含25_85wt%范圍的量的可溶于(bl)中的聚合物(b2)。
28.根據權利要求11-25中任意一項的試劑盒，其中糊A，相對于糊A的總重量，包含15-85被％范圍的量的在權利要求1-5中定義的填充劑(a4)，且糊B，相對于糊B的總重量，包含15-85被％范圍的量的在權利要求1-5中定義的填充劑(b4)。
29.根據權利要求28的試劑盒，其中糊A，相對于糊A的總重量，包含5-50wt%范圍的量的可溶于(al)的聚合物(a2),和/或糊B,相對于糊B的總重量,包含5_50wt%范圍的量的可溶于(bl)的聚合物(b2)。
30.根據權利要求11-29中任意一項的試劑盒，其中糊A和/或糊B包含適合量的權利要求1-5中定義的填充劑(a4)和/或(b4)，使得通過混合糊A和B制備的糊C包含0.5-25.0wt%范圍的量的填充劑。
31.根據權利要求1-10中任意一項的糊或由根據權利要求11-30任意一項的試劑盒制備的糊用于機械固定關節假體、覆蓋頭骨缺陷、填充骨腔、股骨成形術、椎體成形術、后凸成形術、制備間隔物或制備用于局部抗生素治療的載體材料的用途。
32.可通過根據權利 要求1-10中任意一項的糊或由權利要求11-30定義的試劑盒制備的糊的聚合獲得的成形體。
【文檔編號】A61L24/06GK103566417SQ201310315574
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2013年7月25日 優先權日:2012年7月25日
【發明者】S.福格特 申請人:赫羅伊斯醫療有限責任公司