氟維司群藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及氟維司群藥物組合物。具體而言，本發明涉及一種用于肌肉注射的包含氟維司群的藥物組合物，其包含1）氟維司群；2）蓖麻油基質；3）至少一種藥學上可接受的醇；和4）選自中鏈三酸甘油酯、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯、乙酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯中的一種或其任意混合物。所述藥物組合物的藥物安全性和穩定性表現優異，生物利用度更佳。
【專利說明】氟維司群藥物組合物

【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及包含氟維司群（fulvestrant)的藥用組合物。 具體而言，本發明涉及以氟維司群為活性成分，適合注射給藥的新型緩釋藥用制劑。

【背景技術】
[0002] 乳腺癌是乳腺導管上皮細胞在各種內外致癌因素的作用下，細胞失去正常特性而 異常增生，以致超過自我修復的限度而發生癌變的疾病。乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤 之一，具有發病率高、侵襲性強、病程進展緩慢等特點。中國人口協會于2010年2月1日在 京發布《中國乳腺疾病調查報告》顯示：我國城市地區乳腺癌的死亡率增長了 38. 91%，乳腺 癌已成為對婦女健康威脅最大的疾病，發病率位居大城市女性腫瘤的第一位。
[0003] 中國乳腺癌流行病學調研項目在上海首次發布的整體調研結果表明：我國乳腺癌 發病率為城市高于農村，東部地區高于西部地區；我國有60%?70%的乳腺癌患者雌激素或 孕激素受體呈陽性。
[0004] 氟維司群是一類新型的留體類雌激素受體拮抗劑，以乳腺癌細胞的雌激素受體為 靶點，下調其作用。2002年阿斯利康制藥有限公司開發的氟維司群注射液在美國上市，并于 2010年獲得SFDA批準進口，商品名為芙仕得，用于在抗雌激素輔助治療后或治療過程中復 發的，或是在抗雌激素治療中進展的絕經后（包括自然絕經和人工絕經）雌激素受體陽性的 局部晚期或轉移性乳腺癌。
[0005] 目前已上市的產品FASL0DEX的處方組成為：氟維司群；96% (V/V)乙醇，USP ;苯甲 醇，NF ;苯甲酸芐酯，USP ;和蓖麻油，USP，其生產和一般用途公開于US4, 659, 516。
[0006] 中國專利CN1222292C指出，苯甲酸芐酯對氟維司群在蓖麻油中的溶解度具有增 強作用，15%的苯甲酸芐酯可以使得氟維司群在共溶劑（10%乙醇+10%苯甲醇+15%的苯甲 酸芐酯+蓖麻油至100%)中的溶解度提高至65mg/ml，從而使得可供醫學上治療使用的上述 適合肌內注射的藥用制劑成為可能。
[0007] 然而，已知苯甲酸芐酯對皮膚、眼睛和粘膜均具有較強的刺激性，因此接觸該物質 時，需要做好必要的防護措施，如佩戴眼罩、口罩、手套等，而且應該盡量在通風櫥中完成操 作（Raymond C. Rowe等人，《藥用輔料手冊》，第六版)。因此，FASL0DEX的處方中使用苯甲酸 芐酯，不僅會增加注射部位的皮膚刺激作用，而且對生產操作人員的身體健康存在潛在威 脅。
[0008] 因此，對于本發明的意圖，必須尋找這樣的溶劑或溶劑體系：刺激性小或無刺激、 可燃性差或基本無可燃性、安全有效、生物利用度好成為本領域不斷追求的目標。然而，顯 然目前市售的產品無法滿足該要求。


【發明內容】

[0009] 為了解決上述技術問題，本發明提供一種用于肌肉注射的氟維司群藥物組合物， 其包含1)氟維司群；2)蓖麻油基質；3)至少一種藥學上可接受的醇；和4)選自中鏈三酸 甘油酯、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯、乙酸乙酯、肉豆蘧酸異丙酯中的一種或其任意 混合物，優選中鏈三酸甘油酯、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯中的一種或三甘油辛-癸 酸酯和三乙酸甘油酯的任意混合物。
[0010] 優選地，所述氟維司群藥物組合物包含1)氟維司群；2)蓖麻油基質；3)至少一種 藥學上可接受的醇；和4)中鏈三酸甘油酯、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯中的一種或三 甘油辛-癸酸酯和三乙酸甘油酯任意混合物。
[0011] 優選地，所述藥學上可接受的醇的含量為10%?40% (w/v)，優選15%?35% (w/ v)，更優選 20% ?30% (w/v)。
[0012] 優選地，以所述氟維司群藥物組合物的總重量計，所述中鏈三酸甘油酯、三甘油 辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯、乙酸乙酯、肉豆蘧酸異丙酯中的一種或其任意混合物的含量為 5% ?30% (w/v)，優選 10% ?25% (w/v)。
[0013] 優選地，所述中鏈三酸甘油酯、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯中的一種或三甘 油辛-癸酸酯和三乙酸甘油酯的任意混合物的含量為5%?30%(w/v)，優選10%?25%(w/ v);更優選地，當含有兩者的混合物時，兩者的含量比為1:1?1. 5。
[0014] 優選地，所述藥學上可接受的醇選自乙醇、苯甲醇或其混合物；進一步優選地，當 選自兩者的混合物時，每體積份數的制劑中乙醇和苯甲醇具有相同的重量百分含量。
[0015] 優選地，所述氟維司群的含量為5%?10% (w/v)。
[0016] 更優選地，在本發明的氟維司群藥物組合物中，所述氟維司群的濃度為35? 127mg/ml，優選 45 ?100mg/ml，更優選 50mg/ml 和 100mg/ml。
[0017] 優選地，所述氟維司群藥物組合物含有1)氟維司群；2)加至所需量的蓖麻油基 質；3)10%的苯甲醇和10%的乙醇；和4)15% (w/v)的中鏈三酸甘油酯或者15% (w/v)的三 甘油辛-癸酸酯或者15% (w/v)的三乙酸甘油酯或者15% (w/v)的三乙酸甘油酯和10%? 15% (w/v)的三甘油辛-癸酸酯。
[0018] 另一方面，本發明還提供一種制備所述氟維司群藥物組合物的方法，其包括1)將 氟維司群加入到醇類試劑中溶解；2)加入適量中鏈三酸甘油酯、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸 甘油酯、乙酸乙酯、肉豆蘧酸異丙酯中的一種或其任意混合物；和3)加蓖麻油基質至終體 積。
[0019] 更具體地，上述制備方法包括以下步驟：1)將氟維司群與至少一種藥學上可接受 的醇混合均勻；2)加入中鏈三酸甘油酯、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯、乙酸乙酯、肉豆 蘧酸異丙酯中的一種或其任意混合物，混合均勻；3)加入適量的蓖麻油基質至預先設定的 體積，混合均勻；4)對經過上述步驟3)混合后的藥液采用無菌過濾或終端滅菌處理；和5) 在N 2保護狀態下，分裝樣品至西林瓶或預填充注射器中。
[0020] 本發明還涉及所述氟維司群藥物組合物在制備用于治療在抗雌激素輔助治療后 或治療過程中復發的或是在抗雌激素治療中進展的絕經后(包括自然絕經和人工絕經）雌 激素受體陽性的局部晚期或轉移性乳腺癌的藥物中用途。
[0021] 本發明使用的中鏈三酸甘油酯、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯、乙酸乙酯、肉 豆蘧酸異丙酯中的一種或其任意混合物的刺激性小或幾無刺激性，所制備的制劑成品安全 有效。
[0022] 此外，令人驚訝的是，當制劑中選用中鏈三酸甘油酯、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸 甘油酯、乙酸乙酯、肉豆蘧酸異丙酯中的一種或其任意混合物，尤其是選用中鏈三酸甘油 酯、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯中的一種或三甘油辛-癸酸酯和三乙酸甘油酯的任意 混合物時，制備的制劑成品穩定性表現十分突出，而且有更好的生物利用度。

【具體實施方式】
[0023] 下面將結合具體實施例，對本發明的實施方案進行詳細描述。下面實施例僅用于 說明本發明，而不應視為限定本發明的范圍。
[0024] 實施例I :50mg/ml氟維司群注射液的制備
[0025] 維Iij群 25g (w/v,5%) 乙 β (95%) 50g (w/v, 10%) 苯屮酔： 50g (w/v, 10%) 屮鏈::.....i 酸甘油fft 75g (w/v, 15%) +座麻油 加令500ml
[0026] 制備：稱取處方量的氟維司群、乙醇（95%)和苯甲醇混合，攪拌至氟維司群完全溶 解；向上述溶液中加入處方量的中鏈三酸甘油酯，攪拌，混合均勻；加入處方量的蓖麻油至 終體積（500ml)，攪拌混勻。將混合好的溶液經0.2μπι濾器過濾1?2次除菌。在無菌、充 N2保護狀態下，分裝樣品至西林瓶或預填充注射器中。
[0027] 實施例2 :50mg/ml氟維司群注射液的制備
[0028] IR維 +Rj群 25g (w/v, 5%) 乙_ (95%) 50g (w/v, 10%) 苯1Tt 醉 50g (w/v, 10%) ?:H.油 t:.-癸？75g C w/v, 15%) ll麻油 加個:500ml
[0029]
[0030] 制備：稱取處方量的氟維司群、乙醇（95%)和苯甲醇混合，攪拌至氟維司群完全溶 解；向上述溶液中加入處方量的三甘油辛-癸酸酯，攪拌，混合均勻；加入處方量的蓖麻油 至終體積（500ml)，攪拌混勻。將混合好的溶液經0.2μπι濾器過濾1?2次除菌。在無菌、 充N 2保護狀態下，分裝樣品至西林瓶或預填充注射器中。
[0031] 實施例3 :50mg/ml氟維司群注射液的制備
[0032] M維司群 25g (w/v,5%) 乙醇（95% ) 50g (w/v，10%) 苯50g (w/v, 10%) -乙酸甘__ 75g (w/v, 15%) 蓖麻油 加至500ml
[0033] 制備：稱取處方量的氟維司群、乙醇（95%)和苯甲醇混合，攪拌至氟維司群完全溶 解；向上述溶液中加入處方量的三乙酸甘油酯，攪拌，混合均勻；加入處方量的蓖麻油至終 體積（500ml )，攪拌混勻。將混合好的溶液經0. 2 μ m濾器過濾1?2次除菌。在無菌、充N2 保護狀態下，分裝樣品至西林瓶或預填充注射器中。
[0034] 實施例4 :50mg/ml氟維司群注射液的制備
[0035] 5?λ維· iJ 群 25g (w/v, 5%) 乙醇（95%) 50g (w/v, 10%) 笨fP_: 50g (w/v, 10%) 乙酸乙il 75g Cw,%, 15%) Il 麻油 Ι?ΠΦ? 500ml
[0036] 制備：稱取處方量的氟維司群、乙醇（95%)和苯甲醇混合，攪拌至氟維司群完全溶 解；向上述溶液中加入處方量的乙酸乙酯，攪拌，混合均勻；加入處方量的蓖麻油至終體積 (500ml)，攪拌混勻。將混合好的溶液經0.2μπι濾器過濾1?2次除菌。在無菌、充隊保 護狀態下，分裝樣品至西林瓶或預填充注射器中。
[0037] 實施例5 :50mg/ml氟維司群注射液的制備
[0038] ΙΛ維群 25g (WZv5 5%) 乙醇（95%) 50g (w/v, 10%) 苯 rPS# 50g (w/vt 10%) _ΙΓ蓮酸異內-SI 75g (w/v, 15%) ?筆麻油 500ml
[0039] 制備：稱取處方量的氟維司群、乙醇（95%)和苯甲醇混合，攪拌至氟維司群完全溶 解；向上述溶液中加入處方量的肉豆蘧酸異丙酯，攪拌，混合均勻；加入處方量的蓖麻油至 終體積（500ml)，攪拌混勻。將混合好的溶液經0.2μπι濾器過濾1?2次除菌。在無菌、充 N2保護狀態下，分裝樣品至西林瓶或預填充注射器中。
[0040] 實施例6 :50mg/ml氟維司群注射液的制備
[0041] M維"·〗群 25g (W&5%) 乙醇（95%) SOg (w/v, 10%) 苯 IT1 醇 50g (w/v，10%) .:.......::乙酸 t.l-油 Bi 75g (w/vt 15%) .....油辛-癸酸50g (w/v, 10%) ?筆麻油 Ijliti 500ml
[0042] 制備：稱取處方量的氟維司群、乙醇（95%)和苯甲醇混合，攪拌至氟維司群完全溶 解；向上述溶液中加入處方量的三乙酸甘油酯和三甘油辛-癸酸酯，攪拌，混合均勻；加入 處方量的蓖麻油至終體積（500ml )，攪拌混勻。將混合好的溶液經0. 2μπι濾器過濾1?2 次除菌。在無菌、充N2保護狀態下，分裝樣品至西林瓶或預填充注射器中。
[0043] 實施例7 :100mg/ml氟維司群注射液的制備
[0044] M維· lIIif: 50g (w/v, 10%) 乙醇（95%) 50g (w/v, 10%) 苯甲醇 50g (w/v, 10%) 一:乙酸甘汕SI 75g (w/v, 15%) -?:甘油辛-癸酸fi_ 50g (w/v; 10%) 鹿麻油 加$ 500ml
[0045] 制備：稱取處方量的氟維司群、乙醇（95%)和苯甲醇混合，攪拌至氟維司群完全溶 解；向上述溶液中加入處方量的三乙酸甘油酯和三甘油辛-癸酸酯，攪拌，混合均勻；加入 處方量的蓖麻油至終體積（500ml )，攪拌混勻。將混合好的溶液經0. 2μπι濾器過濾1?2 次除菌。在無菌、充N2保護狀態下，分裝樣品至西林瓶或預填充注射器中。
[0046] 對比實施例I :50mg/ml氟維司群注射液的制備
[0047] M維 Η 群 25g (W/V，5%) 乙爵：（95%) 50g (W/VJ0%) 苯甲辭 50g (W/VJ0%) 苯1++P_ 芐+_ 75g (W/^15%) 蓖麻油 加乍500ml
[0048] 制備：稱取處方量的氟維司群、乙醇（95%)和苯甲醇混合，攪拌至氟維司群完全溶 解；向上述溶液中加入處方量的苯甲酸芐酯，攪拌，混合均勻；加入處方量的蓖麻油至終體 積（500ml )，攪拌混勻。將混合好的溶液經0. 2 μ m濾器過濾1?2次除菌。在無菌、充N2保 護狀態下，分裝樣品至西林瓶或預填充注射器中。
[0049] 對比實施例2 :50mg/ml氟維司群注射液的制備
[0050] M維"'H1I 25g (wM5%) 乙醇（95%) 50g Cw/v, 10%) 苯 Ψ 醉 50g (w/v, 10%) 屮鏈：-酸 11'油酷 fi 75g (w/v, 15%) 蓖麻油 加至500ml
[0051] 制備：稱取處方量的氟維司群、乙醇（95%)和苯甲醇混合，攪拌至氟維司群完全溶 解；向上述溶液中加入處方量的中鏈三酸甘油酯酯，攪拌，混合均勻；加入處方量的蓖麻油 至終體積（500ml)，攪拌混勻。將混合好的溶液經0.2μπι濾器過濾1?2次除菌。在無菌、 充N 2保護狀態下，分裝樣品至西林瓶或預填充注射器中。
[0052] 試驗例1 :氟維司群藥物制劑的刺激性比較
[0053] 按照上述7個實施例和對比實施例制取試驗樣品，進行大鼠的刺激性試驗。將 0. 2ml的藥液注射大鼠尾部靜脈并觀察大鼠活動情況，當大鼠行為比大鼠正常運動稍微劇 烈一些時，被定義為輕微刺激，當大鼠行為比大鼠正常運動劇烈時，被定義為中性刺激，當 大鼠在鼠籠中持續運動并伴有持續性尖叫時，定義為強烈刺激。試驗結果見表1。
[0054] 表1.大鼠刺激性試驗結果
[0055]

【權利要求】
1. 用于肌肉注射的氟維司群藥物組合物，其包含1)氟維司群；2)蓖麻油基質；3)至少 一種藥學上可接受的醇；和4)選自中鏈三酸甘油酯、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯、乙 酸乙酯、肉豆蘧酸異丙酯中的一種或其任意混合物。
2. 根據權利要求1所述的用于肌肉注射的氟維司群藥物組合物，其特征在于，所述氟 維司群組合物包含1)氟維司群；2)蓖麻油基質；3)至少一種藥學上可接受的醇；和4)中 鏈三酸甘油酯、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯中的一種或三甘油辛-癸酸酯和三乙酸甘 油酯的任意混合物。
3. 根據權利要求1所述的用于肌肉注射的氟維司群藥物組合物，其特征在于，所述藥 學上可接受的醇含量為10%?40%w/v，優選15%?35%w/v，更優選20%?30%w/v。
4. 根據權利要求1所述的用于肌肉注射的氟維司群藥物組合物，其特征在于，以所述 氟維司群藥物組合物的總重量計，所述中鏈三酸甘油、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯、 乙酸乙酯、肉豆蘧酸異丙酯中的一種或其任意混合物的含量為5%?30%w/v，優選10%? 25%w/v。
5. 根據權利要求2所述的用于肌肉注射的氟維司群藥物組合物，其特征在于，所述中 鏈三酸甘油、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯中的一種或三甘油辛-癸酸酯和三乙酸甘油 酯的任意混合物的含量為5%?30%w/v，優選10%?25%w/v ;更優選地，當含有兩者的混合 物時，兩者的含量比為1:1?1.5。
6. 根據權利要求1所述的用于肌肉注射的氟維司群藥物組合物，其特征在于，所述藥 學上可接受的醇選自乙醇、苯甲醇或其混合物；優選地，當選自兩者的混合物時，每體積份 數的制劑中乙醇和苯甲醇具有相同的重量百分含量。
7. 根據權利要求1至6中任一項所述的用于肌肉注射的氟維司群藥物組合物，其特征 在于，所述氟維司群的含量為5%?10%w/v。
8. 根據權利要求1所述的用于肌肉注射的氟維司群藥物組合物，其特征在于，所述氟 維司群藥物組合物中含有1)氟維司群；2)加至所需量的蓖麻油基質；3)10%w/v的苯甲醇和 10%w/v的乙醇；和4) 15%w/v的中鏈三酸甘油或者15%w/v的三甘油辛-癸酸酯或者15%w/ v的三乙酸甘油酯或者15%w/v的三乙酸甘油酯和10%?15%w/v的三甘油辛-癸酸酯。
9. 一種制備根據權利要求1至8中任一項所述的用于肌肉注射的氟維司群藥物組合物 的方法，其包括1)將氟維司群加入到醇類試劑中溶解；2)加入適量中鏈三酸甘油、三甘油 辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯、乙酸乙酯、肉豆蘧酸異丙酯中的一種或其任意混合物；和3)加 蓖麻油基質至終體積。
10. 根據權利要求1至8中任一項所述的用于肌肉注射的氟維司群藥物組合物在制備 用于治療在抗雌激素輔助治療后或治療過程中復發的或是在抗雌激素治療中進展的絕經 后雌激素受體陽性的局部晚期或轉移性乳腺癌的藥物中的用途，其中所述絕經包括自然絕 經和人工絕經。
【文檔編號】A61K31/565GK104337761SQ201310341335
【公開日】2015年2月11日 申請日期:2013年8月7日 優先權日:2013年8月7日
【發明者】董禮, 黃玉超, 孫長安, 王小雷 申請人:江蘇豪森藥業股份有限公司, 江蘇豪森醫藥集團連云港宏創醫藥有限公司