一種磺酰胺衍生物的合成與藥學(xué)應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】一類丹參酮IIA衍生物，通過(guò)連接臂與磷酸肌酸及其類似物形成綴合物，結(jié)構(gòu)如式(I)所示。其中n＝1-3，m＝0-3，R1和R2分別獨(dú)立代表氫原子，C1-5的烷基，環(huán)烷基，烯基，炔基，R1和R2也可形成3-6元環(huán)，M為金屬離子，如鈉。此類化合物在維持丹參酮IIA的活性基礎(chǔ)上，通過(guò)磷酸肌酸中的磷酸鈉鹽改善整個(gè)分子的水溶性；且分子中的磷酸肌酸片段可以發(fā)揮對(duì)心肌的雙重保護(hù)作用。
【專利說(shuō)明】一種磺酰胺衍生物的合成與藥學(xué)應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及丹參酮ΠΑ磷酸肌酸鈉綴合物，及其藥學(xué)上可接 受的鹽，其水合物。本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物， 含有這些化合物和一種或多種其它藥物活性物質(zhì)的復(fù)方藥物，以及這些化合物在制備心腦 血管系統(tǒng)疾病治療和預(yù)防藥物中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 丹參為唇形科植物丹參SalviamiltiorrhizaBge.的干燥根和根莖，被收錄于 《神農(nóng)本草經(jīng)》和歷代本草中。丹參為活血化瘀的中藥，常用于治療心腦血管疾病。丹參的 成分分為水溶性酚酸和脂溶性二萜醌兩類。水溶性成分主要為丹參素，具有多種藥理作用。 丹參的脂溶性成分中含有丹參酮IIA、隱丹酮及其它成分。其中的丹參酮IIA具有廣泛的 藥理作用，在臨床上用于治療各種心腦血管疾病，包括冠心病、心絞痛、心肌梗塞、病毒性心 肌炎、心律失常、腦血栓形成、腦梗塞；還可治療急慢性肝炎、早期肝硬化、肺心病、支氣管哮 喘、腎炎、腎病綜合征、腎功能不全等。但是丹參酮ΠΑ不溶于水，導(dǎo)致其在體內(nèi)的生物利用 度較低。
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 丹參酮IIA與磷酸肌酸通過(guò)連接臂形成的綴合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物， 或其前藥，或其鹽的前藥，其結(jié)構(gòu)通式如（式I)所示：
其中，n = 1，2,3 ;m = 0，1，2,3 ;R1和R2分別獨(dú)立的代表氫原子，被0-1個(gè)取代基W取 代的C1-5直鏈和支鏈烷基，被0-1個(gè)取代基W取代的C3-6環(huán)烷基，被0-1個(gè)取代基W取代 的C3-6烯基或取代烯基，被0-1個(gè)取代基W取代的C3-6炔基或取代炔基；所述W獨(dú)立的選 自羥基、氨基、羧基、巰基、或Rl和R2相互連接形成取代或非取代的3-6元飽和或不飽和的 含有0-4個(gè)雜原子的環(huán)狀基團(tuán)，所述雜原子可獨(dú)立或同時(shí)選自0、N或S ;M代表氫原子，金屬 離子。
2. 如權(quán)利要求1所述的丹參酮IIA與磷酸肌酸通過(guò)連接臂形成的綴合物，其藥學(xué)上可 接受的鹽，溶劑合物，或其前藥，或其鹽的前藥，其結(jié)構(gòu)通式如（式II)所示：
其中，n = 1，2,3 ;m = 0，1，2,3 ;R1代表氫原子，被0-1個(gè)取代基W取代的C1-5直鏈和 支鏈烷基，被0-1個(gè)取代基W取代的C3-6環(huán)烷基，被0-1個(gè)取代基W取代的C3-6烯基或取 代烯基，被0-1個(gè)取代基W取代的C3-6炔基或取代炔基；所述W獨(dú)立的選自羥基、氨基、羧 基、巰基、或Rl和R2相互連接形成取代或非取代的3-6元飽和或不飽和的含有0-4個(gè)雜原 子的環(huán)狀基團(tuán)，所述雜原子可獨(dú)立或同時(shí)選自〇、N或S ;M代表氫原子，金屬離子。
3. 如權(quán)利要求1所述的丹參酮IIA與磷酸肌酸通過(guò)連接臂形成的綴合物，其藥學(xué)上可 接受的鹽，溶劑合物，或其前藥，或其鹽的前藥，其結(jié)構(gòu)通式如（式III)所示：
其中，n = 1，2,3 ;m = 0，1，2,3 ;R1代表氫原子，被0-1個(gè)取代基W取代的C1-5直鏈和 支鏈烷基，被0-1個(gè)取代基W取代的C3-6環(huán)烷基，被0-1個(gè)取代基W取代的C3-6烯基或取 代烯基，被0-1個(gè)取代基W取代的C3-6炔基或取代炔基；所述W獨(dú)立的選自羥基、氨基、羧 基、巰基、或Rl和R2相互連接形成取代或非取代的3-6元飽和或不飽和的含有0-4個(gè)雜原 子的環(huán)狀基團(tuán)，所述雜原子可獨(dú)立或同時(shí)選自〇、N或S :M代表氫原子，金屬離子。
4. 如權(quán)利要求1所述的丹參酮IIA與磷酸肌酸通過(guò)連接臂形成的綴合物，其藥學(xué)上可 接受的鹽，溶劑合物，或其前藥，或其鹽的前藥，其結(jié)構(gòu)通式如（式IV)所示：
其中，n = 1，2,3 ;m = 0，1，2,3 ;x = 1，2,3,4。M代表氫原子，金屬離子。
5. 如權(quán)利要求1所述的丹參酮IIA與磷酸肌酸通過(guò)連接臂形成的綴合物，其藥學(xué)上可 接受的鹽，溶劑合物，或其前藥，或其鹽的前藥，其具有如下結(jié)構(gòu)：

6. 如權(quán)利要求1-5任一所述的丹參酮IIA與磷酸肌酸通過(guò)連接臂形成的綴合物，其藥 學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物，或其前藥，或其鹽的前藥。所述鹽為有機(jī)酸鹽、無(wú)機(jī)酸鹽、有機(jī) 堿鹽或無(wú)機(jī)堿鹽。
7. 如權(quán)利要求1-5任一所述的丹參酮IIA與磷酸肌酸通過(guò)連接臂形成的綴合物，其藥 學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物，或其前藥，或其鹽的前藥。所述鹽為鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和銨 鹽。
8. -種藥物組合物，包括權(quán)利要求1-7任一所述的含有丹參酮IIA與磷酸肌酸通過(guò) 連接臂形成的綴合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或其異構(gòu)體，或者其前藥或其鹽的前 藥，與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑，制成適用于臨床的藥物制劑。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述藥物組合物，其特征在于含有0. Ol-IOg權(quán)利要求1-7任一所述 的丹參酮IIA與磷酸肌酸通過(guò)連接臂形成的綴合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或其 異構(gòu)體，或者其前藥或其鹽的前藥作為必需的活性成分，制成的片劑、口服崩解片、分散片、 緩控釋片、膠囊、緩控釋膠囊、口服液、凍干粉針、無(wú)菌分裝粉針、溶媒析晶粉針、注射液、大 容量5 %葡萄糖輸液、大容量10 %葡萄糖輸液、大容量氯化鈉輸液、大容量甘露醇輸液、大 容量木糖醇輸液。
10. -種復(fù)方藥物，包括權(quán)利要求1-7任一所述的含有丹參酮IIA與磷酸肌酸通過(guò)連接 臂形成的綴合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或其異構(gòu)體，或者其前藥或其鹽的前藥， 與一種或多種其它藥物活性成分，制成用于臨床的藥物制劑。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述復(fù)方藥物，其特征在于含有〇. Ol-IOg權(quán)利要求1-7任一所述 的丹參酮IIA與磷酸肌酸通過(guò)連接臂形成的綴合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或其 異構(gòu)體，或者其前藥或其鹽的前藥與一種或多種藥物活性成分，制成的片劑、口服崩解片、 分散片、緩控釋片、膠囊、緩控釋膠囊、口服液、凍干粉針、無(wú)菌分裝粉針、溶媒析晶粉針、注 射液、大容量5 %葡萄糖輸液、大容量10 %葡萄糖輸液、大容量氯化鈉輸液、大容量甘露醇 輸液、大容量木糖醇輸液。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1-11任一所述的含有丹參酮IIA與磷酸肌酸通過(guò)連接臂形成的綴 合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或其異構(gòu)體，或者其前藥或其鹽的前藥在制備治療冠 心病、心絞痛、心肌梗塞、病毒性心肌炎、心律失常、腦血管病、肝炎、肺心病、支氣管哮喘、腫 瘤、腎臟疾病、眼科疾病、栓閉塞性脈管炎、高血壓、骨折、燒傷、外科手術(shù)或白塞氏綜合征藥 物方面的應(yīng)用。
13. 如權(quán)利要求1-7任一所述的含有丹參酮IIA與磷酸肌酸通過(guò)連接臂形成的綴合物 的制備方法，通過(guò)下列步驟得到： 以丹參酮IIA作為起始原料，經(jīng)過(guò)Vilsmeie-Haack反應(yīng)，得中間體-1。中間體-1經(jīng) 過(guò)經(jīng)典的碳鏈延伸反應(yīng)，得中間體-V。中間體-V與胺組份通過(guò)還原氨化反應(yīng)得中間體VI。 隨后，中間體VI與S-甲基異硫脲反應(yīng)生成中間體-VII，在POCl3作用下，得磷酰氯中間體 中間體-VIII。在堿水解步驟后，得式I目標(biāo)化合物。
【文檔編號(hào)】A61P11/00GK104341450SQ201310344930
【公開(kāi)日】2015年2月11日 申請(qǐng)日期:2013年8月9日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月9日
【發(fā)明者】付翌秋, 陳劍 申請(qǐng)人:付翌秋, 陳劍