專利名稱：一種4-異丙氧基乙氧基甲基苯酚的制備方法
技術領域：
本發明醫藥中間體制備領域，特別涉及一種4-異丙氧基乙氧基甲基苯酚的制備方法。背景技術：
4-異丙氧基乙氧基甲基苯酚是合成治療心絞疼、心律不齊和高血壓藥物富馬酸比索洛爾的關鍵中間體。IN2004CH835、JP2000204055、W02007/06擬66以及“中國現代應用藥學， 22 (3)，193，2005”報道的4-異丙氧基乙氧基甲基苯酚的合成方法雖然采用的催化劑不同， 但都是通過4-羥基苯甲醇與過量異丙氧基乙醇交叉醚化反應實現的。由于難以避免的各自自身醚化導致選擇性低，生產成本高，價格昂貴。
發明內容
本發明為了彌補現有技術的不足，提供了一種產物分離簡單、生產成本低的4-異丙氧基乙氧基甲基苯酚的制備方法。本發明是通過如下技術方案實現的
一種4-異丙氧基乙氧基甲基苯酚的制備方法，以對甲基苯酚為原料，經過羥基保護、 溴代、醚化、脫保護最終制得產品，其具體步驟主要為
(1)對甲基苯酚在室溫下與醋酸酐、丙酰氯、甲磺酰氯或對氯苯磺酰氯發生羥基酰化， 蒸餾干燥得到對甲基苯酯；
(2)將對甲基苯酯與四氯化碳溶液混合，在光照、回流狀態下滴加溴素發生甲基單溴代反應，生成對位羥基保護的溴芐；
(3)往異丙氧基乙醇中加入金屬鈉或氫化鈉，反應得到異丙氧基乙氧基鈉；
(4)將對位羥基保護的溴芐置于過量異丙氧基乙醇溶液中，并在室溫下滴加異丙氧基乙氧基鈉攪拌反應，生成對位羥基保護的芐基異丙氧基乙氧基醚，減壓蒸餾回收過量的異丙氧基乙醇后，剩余溶液用水合胼、氨水或無機堿胼解、氨解或水解后即得產品。本發明的更優方案為
步驟(2)中，對甲基苯酯與四氯化碳在紅外燈照射下回流滴加溴素反應，TCL檢測反應進程，原料消失后蒸餾出大部分四氯化碳，冷卻到室溫后加入石油醚并攪拌10分鐘，5°C下冷卻析晶4小時，過濾，固體用石油醚洗滌，烘干得到對位羥基保護的溴芐。步驟(3)中，在得到的對位羥基保護的芐基異丙氧基乙氧基醚中加入10%鹽酸調節PH為7，過濾沉淀物，減壓蒸餾回收過量的異丙氧基乙醇，得到剩余溶液。剩余溶液胼解、氨解或水解后，用鹽酸調節體系pH為6，用乙酸乙酯多次提取，無水硫酸鎂干燥，過濾出干燥劑，常壓蒸餾乙酸乙酯后得到產品。本發明的合成路線如下
權利要求
1.一種4-異丙氧基乙氧基甲基苯酚的制備方法，以對甲基苯酚為原料，其特征為，經過羥基保護、溴代、醚化、脫保護最終制得產品，其具體步驟主要為(1)對甲基苯酚在室溫下與醋酸酐、丙酰氯、甲磺酰氯或對氯苯磺酰氯發生羥基酰化， 蒸餾干燥得到對甲基苯酯；(2)將對甲基苯酯與四氯化碳溶液混合，在光照、回流狀態下滴加溴素發生甲基單溴代反應，生成對位羥基保護的溴芐；(3)往異丙氧基乙醇中加入金屬鈉或氫化鈉，反應得到異丙氧基乙氧基鈉；(4)將對位羥基保護的溴芐置于過量異丙氧基乙醇溶液中，并在室溫下滴加異丙氧基乙氧基鈉攪拌反應，生成對位羥基保護的芐基異丙氧基乙氧基醚，減壓蒸餾回收過量的異丙氧基乙醇后，剩余溶液用水合胼、氨水或無機堿胼解、氨解或水解后即得產品。
2.根據權利要求1所述的4-異丙氧基乙氧基甲基苯酚的制備方法，其特征在于步驟 (2)中，對甲基苯酯與四氯化碳在紅外燈照射下回流滴加溴素反應，TCL檢測反應進程，原料消失后蒸餾出大部分四氯化碳，冷卻到室溫后加入石油醚并攪拌10分鐘，5°C下冷卻析晶4 小時，過濾，固體用石油醚洗滌，烘干得到對位羥基保護的溴芐。
3.根據權利要求1或2所述的4-異丙氧基乙氧基甲基苯酚的制備方法，其特征在于 步驟(3)中，在得到的對位羥基保護的芐基異丙氧基乙氧基醚中加入10%鹽酸調節pH為7， 過濾沉淀物，減壓蒸餾回收過量的異丙氧基乙醇，得到剩余溶液。
4.根據權利要求4所述的4-異丙氧基乙氧基甲基苯酚的制備方法，其特征在于剩余溶液胼解、氨解或水解后，用鹽酸調節體系PH為6，用乙酸乙酯多次提取，無水硫酸鎂干燥， 過濾出干燥劑，常壓蒸餾乙酸乙酯后得到產品。
全文摘要
本發明醫藥中間體制備領域，特別公開了一種4-異丙氧基乙氧基甲基苯酚的制備方法。該制備方法，以對甲基苯酚為原料，其特征為，經過羥基保護、溴代、醚化、脫保護最終制得產品，其每一步反應都是高選擇性的單一產物，使得產物分離簡單，最終產品成本低。本發明所用原料和溶劑價格便宜，各步反應產物容易分離，產應收率高，合成總成本低，反應條件溫和，容易工業化。
文檔編號C07C41/26GK102557891SQ201210005250
公開日2012年7月11日 申請日期2012年1月10日 優先權日2012年1月10日
發明者姜林海, 張傳偉, 趙甲豐 申請人:濟南久創化學有限責任公司