聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯三嵌段聚合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發明公開了一種聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯三嵌段聚合物及其制備方法和用途，其特點是用聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯三嵌段聚合物的雙親性形成膠束作為基因、藥物和造影劑的載體，進一步構建多功能納米復合粒子。該三嵌段聚合物材料生物相容性好，形成的納米膠束中間層可以交聯，構建的納米復合粒子結構穩定、能進一步功能化修飾。構建的多功能納米復合粒子用于動脈粥樣硬化斑塊顯影，腫瘤顯影或藥物控釋。
【專利說明】聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯三嵌段聚合物及其制備方法和用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯(Polyethylene glycol-Polyaminoacid-Polyester)三嵌段高分子聚合物及其制備方法和用途，屬于生物醫藥材料、藥物遞送以及分子影像學領域。
【背景技術】
[0002]目前多功能復合納米粒子(如光響應納米粒子、磁響應納米粒子和電響應納米粒子)已經廣泛應用于分子影像、藥物傳輸、基因轉染、細胞分選等生物學領域。用于構建多功能復合納米粒子的材料有很多，如樹狀大分子、無機納米顆粒、雙親性嵌段聚合物。其中雙親性嵌段聚合物運用最廣泛(Adv Drug Deliv Rev 1996 ; 21 (2): 107-16)，大部分為兩嵌段聚合物，如聚乙二醇-聚己內酯(J Control Release 2004;98 (3):415-26)、聚乙二醇-聚丙交酯(Langmuir 2003; 19:8428-8435)等。雙親性嵌段聚合物在高于臨界膠束濃度的時候，在水溶液中通過親疏水作用形成納米膠束，膠束的疏水核內包裹疏水性藥物、功能性無機納米顆粒(Science 2002; 298 (5599): 1759-62)，親水性外殼可復合基因(Adv Drug Deliv Rev 2002; 54 (2): 203-22)，通過共價鍵引入功能性小分子(如小分子磁共振造影劑、突光分子、帶有放射性標記的小分子或活性多肽)(Angew Chem Int Ed Engl2004; 43 (46):6323-7)。增強納米膠束的穩定性，降低雙親性嵌段聚合物的臨界膠束濃度可提高其納米復合粒子的藥物傳輸、基因轉染效率，有助于該類材料的生物醫學應用。因此成為雙親性嵌段聚合物的研究熱點。

【發明內容】

[0003]本發明的目的是針對現有技術的不足而提供一種聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯三嵌段聚合物及其制備方法和用途，其特點是用此類雙親性聚合物形成膠束作為基因、藥物和造影劑的載體，進一步構建多功能納米復合粒子。該多功能納米復合粒子應用于動脈粥樣硬化斑塊顯影，用于腫瘤顯影，藥物控釋。
[0004]本發明的目的由以下技術措施實現，其中所述原料份數除特殊說明外，均為摩爾份數。
[0005]聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯三嵌段聚合物的化學結構式為:
[0006]
#今 R“KViV4、okH

R3 O
[0007]其中，
[0008]R1 = -CH3> -CH2 (CH2) 0 ~5C00H、-CH2 (CH2) 0 ~50H、-CH2 (CH2) 0 ~5NH2、-CH2 (CH2) 0 ~5sh、-CH2 (CH2) 0 ~5n3、-CH2 (CH2) 0 ~5C E CH;[0009]R2 = -CoNHCH2CHy-(CH2)1^p-COCH2CH2CONHCH2CH2;
[0010]R3 = -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2CH2NH2;
[0011]R4 = -(CH2) -CH (CH3)
[0012]m、n和q相互獨立地是10~500。
[0013]聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯三嵌段聚合物的制備方法包括以下步驟:
[0014](I)聚乙二醇-聚氨基酸兩嵌段聚合物的制備
[0015]在惰性氣體保護下，稱取0.1摩爾份干燥的一端為氨基的聚乙二醇于反應瓶中，用5-100份無水二氯甲烷溶解，再稱取0.5-10摩爾份的氨基酸-N-環碳酸酐，用無水N，N- 二甲基甲酰胺0.5-10份溶解后一并加入上述反應瓶中，于溫度20-50°C反應12-72 h，蒸發除溶劑，用5-30份氯仿溶解產物，在50-300份冰乙醚中沉淀，收集沉淀，再溶解于5-30份氯仿中，在50-300份冰乙醚中沉淀，重復三次，獲得聚乙二醇-聚氨基酸兩嵌段聚合物；
[0016]其中，惰性氣體為氬氣、氮氣或氦氣中的任一種；氨基酸為L-谷氨酸-Y -芐酯、L-天門冬氨酸-β -芐酯、O-芐基-L-酪氨酸或N-芐氧羰基-L-賴氨酸中的任一種；
[0017](2)聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯三嵌段聚合物的制備
[0018]反應瓶中稱取0.1摩爾份的聚乙二醇-聚氨基酸兩嵌段聚合物和0.5-10摩爾份的聚酯單體，在惰性氣體保護下，加入5-50份的無水二氧六環、甲苯或芐醚溶解，再加入
0.0001-0.1摩爾份的辛酸亞錫，然后將反應瓶置于溫度105-160°c反應12_72h，蒸發除溶劑，用5-30份氯仿溶解產物，在5 0-300份冰乙醚中沉淀，收集沉淀，再溶解于5-30份氯仿中，在50-300份冰乙醚中沉淀，重復三次，獲得聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯三嵌段聚合物；
[0019]其中，惰性氣體為氬氣、氮氣或氦氣中的任一種；聚酯單體為己內酯或丙交酯；
[0020](3)聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯三嵌段聚合物去側基保護
[0021]將0.1摩爾份的聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯三嵌段聚合物加入高壓反應釜中，用100-400份四氫呋喃溶解后加入0.8 %的鈀碳，通入2-10個大氣壓的氫氣，于溫度30_50°C反應24-72 h，過濾除鈀碳，旋轉蒸發除四氫呋喃，獲得去側基聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯三嵌段聚合物。
[0022]所述，聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯三嵌段聚合物的用途之一
[0023](I)聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯三嵌段聚合物納米膠束的制備
[0024]將聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯三嵌段聚合物溶解在有機溶劑中，配置濃度為5-20mg/ml的溶液，取0.5-10份溶液，在溫度25_30°C，超聲功率130W，振幅65%，滴入到5-100份的水相溶劑中，其中水相溶劑為純水或pH值為4-12的磷酸緩沖溶液，震蕩搖勻；通過減壓旋轉蒸發方法除去水相溶液中殘留的有機溶劑，制得聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯三嵌段聚合物納米膠束；
[0025]其中，有機溶劑為氯仿、四氫呋喃或乙醇中的任一種；
[0026](2)聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯三嵌段聚合物膠束裝載納米晶體
[0027]a、將濃度為2-10 mg/ml單一分散在有機相的納米晶體加入試劑瓶中，通過真空干燥或使用惰性氣體吹干的方式去除有機溶劑，然后稱取納米晶體0.001-0.5份；
[0028]b、將0.005-1份的三嵌段聚合物溶解在0.5-10份有機相溶劑中溶解后加入到上述納米晶體中，震蕩混合均勻；將上述有機溶液在溫度25-30°C，超聲功率130W，振幅65%，加入到5-100份水相溶劑中，其中水相溶劑為純水或pH值為4-12的磷酸緩沖溶液，震蕩搖勻；通過減壓旋轉蒸發方法除去上述水相溶液中殘留的有機溶劑，制得三嵌段聚合物包裹納米晶體的納米膠束；
[0029]其中，有機相溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃或乙醇中的任一種；納米晶體為Fe3O4納米晶體、Y -Fe2O3納米晶體、ZnFe2O4納米晶體、MnFe2O4納米晶體、CoFe2O4納米晶體、FePt納米晶體、Au納米晶體、Ag納米晶體、CdSe納米晶體、CdZnS納米晶體、CdSe/ZnS納米晶體或CdSe/CdS納米晶體中的任一種；
[0030](3)聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯三嵌段聚合物膠束裝載疏水性藥物
[0031]稱取疏水性藥物0.001-0.5份和三嵌段聚合物0.005-1份，混合溶解到0.5-10份有機相溶劑中，混合均勻后，在溫度25-30°C，超聲功率130W，振幅65%，加入到5-100份水相溶劑中，其中水相溶劑為純水或PH值為4-12的磷酸緩沖溶液，震蕩搖勻；通過減壓旋轉蒸發方法除去上述水相溶液中殘留的有機溶劑，制得三嵌段聚合物包裹藥物的納米膠束；
[0032]其中，有機相溶劑為三氯甲烷、四氫呋喃或乙醇中的任一種；疏水性藥物為阿霉素、紫杉醇或順鉬中的任一種；
[0033]所述聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯三嵌段聚合物的用途之二
[0034]I)聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯三嵌段聚合物膠束的膠束內交聯
[0035]將濃度為1-10 mg/ml的聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯類三嵌段聚合物膠束溶液5份，加入0.005-0.05份的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，室溫反應10-30min，再加入0.001-0.01份的交聯劑攪拌過夜，透析12_24h制得氨基酸層交聯的聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯類三嵌段聚合物膠束；
[0036]2)以聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯三嵌段聚合物膠束為平臺，構建多功能納米復合粒子
[0037](I)三嵌段聚合物制備的膠束粒子表面通過化學共價鍵修飾引入小分子配體，進
一步與金屬離子螯合用于磁共振或核素顯影；
[0038]其中，化學共價鍵修飾是通過羧基與氨基的縮合反應，羧基與羥基的酯化反應，炔基與疊氮的點擊反應，鹵代物與氨基的反應，氨基與醛基的反應；
[0039](2)三嵌段聚合物制備的膠束粒子表面通過化學修飾引入熒光分子用于熒光標記；
[0040]其中，化學修飾是通過羧基與氨基的縮合反應，羧基與羥基的酯化反應，炔基與疊氮的點擊反應，鹵代物與氨基的反應，氨基與醛基的反應；
[0041 ] (3)三嵌段聚合物制備的膠束粒子表面通過化學修飾引入功能性短肽用于細胞或組織靶向；
[0042]其中，化學修飾是通過羧基與氨基的縮合反應，羧基與羥基的酯化反應，炔基與疊氮的點擊反應，鹵代物與氨基的反應，氨基與醛基的反應；接入的功能性短肽為:精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸或穿膜肽。
[0043]所述交聯劑為乙二胺或1，4- 丁二胺。
[0044]所述小分子配體為I, 4，7，10-四氮雜環十二烷I, 4，7，10-四乙酸、I, 4，7，10-四氮雜環十二烷N，N’，N” -三乙酸或二乙基三胺五乙酸中的任一種。
[0045]所述金屬離子為:Mn、Fe、Co、N1、Cu、Ga、Tc、Gd中的+2價或+3價離子。[0046]性能測試
[0047]1.采用氫核磁譜對制備三嵌段聚合物過程中的中間產物及最終產物進行表征；詳見圖1-3和圖6-8所示，根據產物分子中不同氫原子與譜圖中的峰面積、位移一一對應，結果表明得到的產物與目標產物一致。
[0048]2.采用掃描電鏡對形成的三嵌段聚合物納米膠束內交聯進行表征；詳見圖4A和圖4B所示，分別將交聯前和交聯后的膠束凍干后，在有機溶劑中溶解，通過掃描電鏡觀察，交聯前的膠束散開，而交聯后的膠束仍保持球型狀態。
[0049]3.采用電位粒徑測試儀對裝載四氧化三鐵的三嵌段聚合物納米膠束進行粒徑測試；詳見圖5所示。
[0050]4.采用電位粒徑測試儀對形成的三嵌段聚合物納米膠束進行粒徑和電位測試；詳見圖9所示。
[0051]本發明具有如下優點:
[0052]I該三嵌段聚合物由聚氨基酸、聚酯和聚乙二醇組成，生物相容性好。
[0053]2通過兩步聚合反應制備了聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯類三嵌段雙親性聚合物。
[0054]3該三嵌段雙親性聚合物可對納米晶體和疏水性藥物進行包裹，實現將納米晶體和疏水性藥物從有機相轉移至水相中，轉移到水相后納米晶體原有的物理學特性不發生改變，所制備的納米復合粒子粒徑可調。
[0055]4該三嵌段聚合物形成的納米膠束中間層可交聯，構建的納米復合粒子結構穩定、能進一步功能化修飾。
[0056]5該三嵌段雙親性聚合物構建的納米復合粒子可用于復合基因，做為基因轉染載體。
[0057]6該三嵌段雙親性聚合物構建的納米復合粒子表面可進行多種化學基團修飾，引入光學、磁共振或核素等影像分子，可用于標記細胞，可用于體內多功能顯影成像。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0058]圖1為制備端甲基醚聚乙二醇-聚-L-天冬氨酸-聚己內酯(CH3-PEG-PAsp-PCL)中，中間產物端甲基醚聚乙二醇-聚-L-天門冬氨酸-β -芐酯的氫核磁譜。
[0059]圖2為制備端甲基醚聚乙二醇-聚-L-天冬氨酸-聚己內酯(CH3-PEG-PAsp-PCL)中，中間產物端甲基醚聚乙二醇-聚-L-天冬氨酸-β -芐基-聚己內酯的氫核磁譜。
[0060] 圖3為制備端甲基醚聚乙二醇-聚-L-天冬氨酸-聚己內酯(CH3-PEG-PAsp-PCL)中，最終產物端甲基醚聚乙二醇-聚-L-天冬氨酸-聚己內酯的氫核磁譜。
[0061]圖4A端甲基醚聚乙二醇-聚-L-天冬氨酸-聚己內酯(CH3-PEG-PAsp-PCL)膠束溶解于氯仿中的掃描電鏡圖片。
[0062]圖4B端甲基醚聚乙二醇-聚-L-天冬氨酸-聚己內酯(CH3-PEG-PAsp-PCL)膠束交聯后再溶解于氯仿中的掃描電鏡圖片。
[0063]圖5為聚乙二醇-聚-L-天冬氨酸-聚己內酯包裹Fe304納米晶體構建的納米復合粒子的粒度分布(動態光散射法)。
[0064]圖6為制備端氨基聚乙二醇-聚-L-天冬氨酸-聚己內酯(NH2-PEG-PAsp-PCL)中，中間產物端氮、氮二芐基聚乙二醇-聚-L-天門冬氨酸-β -芐酯的氫核磁譜。[0065]圖7為制備端氨基聚乙二醇-聚-L-天冬氨酸-聚己內酯(NH2-PEG-PAsp-PCL)中，中間產物端氮、氮二芐基聚乙二醇-聚-L-天門冬氨酸-β -芐酯-聚己內酯的氫核磁
-1'TfeP曰。
[0066]圖8為制備端氨基聚乙二醇-聚-L-天冬氨酸-聚己內酯(NH2-PEG-PAsp-PCL)中，終產物端氨基聚乙二醇-聚-L-天門冬氨酸-聚己內酯的氫核磁譜。
[0067]圖9為聚乙二醇-聚-L-天冬氨酸-聚己內酯納米膠束的粒度分布(動態光散射法)。
【具體實施方式】
[0068]下面通過實施例對本發明進行具體的描述，有必要在此指出的是本實施例只用于對本發明進行進一步說明，不能理解為對本發明保護范圍的限制，該領域的技術熟練人員可以根據上述本發明的內容做出一些非本質的改進和調整。
[0069]實施例1:端甲基醚聚乙二醇-聚-L-天冬氨酸-聚己內酯(CH3-PEG-PAsp-PCL)的制備步驟及工藝參數
[0070]化學反應式為:
[0071]
【權利要求】
1.一種聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯三嵌段聚合物，其特征在于該三嵌段聚合物的化學結構式為:
2.按照權利要求1所述，聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯三嵌段聚合物的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟，按重量計為: (1)聚乙二醇-聚氨基酸兩嵌段聚合物的制備 在惰性氣體保護下，稱取0.1摩爾份干燥的一端為氨基的聚乙二醇于反應瓶中，用5-100份無水二氯甲烷溶解，再稱取0.5-10摩爾份的氨基酸-N-環碳酸酐，用無水N，N-二甲基甲酰胺0.5-10份溶解后一并加入上述反應瓶中，于溫度20-50°C反應12-72 h，蒸發除溶劑，用5-30份氯仿溶解產物，在50-300份冰乙醚中沉淀，收集沉淀，再溶解于5-30份氯仿中，在50-300份冰乙醚中沉淀，重復三次，獲得聚乙二醇-聚氨基酸兩嵌段聚合物； 其中，惰性氣體為氬氣、氮氣或氦氣中的任一種；氨基酸為L-谷氨酸-Y -芐酯、L-天門冬氨酸-β -芐酯、O-芐基-L-酪氨酸或N-芐氧羰基-L-賴氨酸中的任一種； (2)聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯三嵌段聚合物的制備 反應瓶中稱取0.1摩爾份的聚乙二醇-聚氨基酸兩嵌段聚合物和0.5-10摩爾份的聚酯單體，在惰性氣體保護下，加入5-50份的無水二氧六環、甲苯或芐醚溶解，再加入0.0001-0.1摩爾份的辛酸亞錫，然后將反應瓶置于溫度105-160°c反應12_72h，蒸發除溶劑，用5-30份氯仿溶解產物，在50-300份冰乙醚中沉淀，收集沉淀，再溶解于5-30份氯仿中，在50-300份冰乙醚中沉淀，重復三次，獲得聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯三嵌段聚合物； 其中，惰性氣體為氬氣、氮氣或氦氣中的任一種；聚酯單體為己內酯或丙交酯； (3)聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯三嵌段聚合物去側基保護 將0.1摩爾份的聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯三嵌段聚合物加入高壓反應釜中，用100-400份四氫呋喃溶解后加入0.8 %的鈀碳，通入2-10個大氣壓的氫氣，于溫度30_50°C反應24-72 h，過濾除鈀碳，旋轉蒸發除四氫呋喃，獲得去側基聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯三嵌段聚合物。
3.按照權利要求1所述，聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯三嵌段聚合物的用途之一，其特征在于: (I)聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯三嵌段聚合物納米膠束的制備 將聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯三嵌段聚合物溶解在有機溶劑中，配置濃度為5-20mg/ml的溶液，取0.5-10份溶液，在溫度25-30°C，超聲功率130W，振幅65%，滴入到5-100份的水相溶劑中，其中水相溶劑為純水或PH值為4-12的磷酸緩沖溶液，震蕩搖勻；通過減壓旋轉蒸發方法除去水相溶液中殘留的有機溶劑，制得聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯三嵌段聚合物納米膠束； 其中，有機溶劑為氯仿、四氫呋喃或乙醇中的任一種；； (2)聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯三嵌段聚合物膠束裝載納米晶體 a、將濃度為2-10mg/ml單一分散在有機相的納米晶體加入試劑瓶中，通過真空干燥或使用惰性氣體吹干的方式去除有機溶劑，然后稱取納米晶體0.001-0.5份； b、將0.005-1份的三嵌段聚合物溶解在0.5-10份有機相溶劑中溶解后加入到上述納米晶體中，震蕩混合均勻；將上述有機溶液在溫度25-30°C，超聲功率130W，振幅65%，加入到5-100份水相溶劑中，其中水相溶劑為純水或pH值為4-12的磷酸緩沖溶液，震蕩搖勻；通過減壓旋轉蒸發方法除去上述水相溶液中殘留的有機溶劑，制得三嵌段聚合物包裹納米晶體的納米I父束； 其中，有機相溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃或乙醇中的任一種；納米晶體為Fe3O4納米晶體、Y -Fe2O3納米晶體、ZnFe2O4納米晶體、MnFe2O4納米晶體、CoFe2O4納米晶體、FePt納米晶體、Au納米晶體、Ag納米晶體、CdSe納米晶體、CdZnS納米晶體、CdSe/ZnS納米晶體或CdSe/CdS納米晶體中的任一種； (3)聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯三嵌段聚合物膠束裝載疏水性藥物 稱取疏水性藥物0.001-0.5份和三嵌段聚合物0.005-1份，混合溶解到0.5-10份有機相溶劑中，混合均勻后，在溫度25-30°C，超聲功率130W，振幅65%，加入到5-100份水相溶劑中，其中水相溶劑為純水或PH值為4-12的磷酸緩沖溶液，震蕩搖勻；通過減壓旋轉蒸發方法除去上述水相溶液中殘留的有機溶劑，制得三嵌段聚合物包裹藥物的納米膠束； 其中，有機相溶劑為三氯甲烷、四氫呋喃或乙醇中的任一種；疏水性藥物為阿霉素、紫杉醇或順鉬中的任一種。
4.按照權利要求3所述聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯三嵌段聚合物的用途之二，其特征在于: 1)聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯三嵌段聚合物膠束的膠束內交聯 將濃度為1-10 mg/ml的聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯類三嵌段聚合物膠束溶液5份，加入0.005-0.05份的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，室溫反應10-30min，再加入0.001-0.01份的交聯劑攪拌過夜，透析12-24h制得氨基酸層交聯的聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯類三嵌段聚合物膠束； 2)以聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯三嵌段聚合物膠束為平臺，構建多功能納米復合粒子 (1)三嵌段聚合物制備的膠束粒子表面通過化學共價鍵修飾引入小分子配體，進一步與金屬離子螯合用于磁共振或核素顯影； 其中，化學共價鍵修飾是通過羧基與氨基的縮合反應，羧基與羥基的酯化反應，炔基與疊氮的點擊反應，鹵代物與氨基的反應，氨基與醛基的反應； (2)三嵌段聚合物制備的膠束粒子表面通過化學修飾引入熒光分子用于熒光標記； 其中，化學修飾是通過羧基與氨基的縮合反應，羧基與羥基的酯化反應，炔基與疊氮的點擊反應，鹵代物與氨基的反應，氨基與醛基的反應；(3)三嵌段聚合物制備的膠束粒子表面通過化學修飾引入功能性短肽用于細胞或組織革巴向; 其中，化學修飾是通過羧基與氨基的縮合反應，羧基與羥基的酯化反應，炔基與疊氮的點擊反應，鹵代物與氨基的反應，氨基與醛基的反應；接入的功能性短肽為:精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸或穿膜肽。
5.按照權利要求4所述聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯三嵌段聚合物的用途之二，其特征在于交聯劑為乙二胺或1，4- 丁二胺。
6.按照權利要求4所述聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯三嵌段聚合物的用途之二，其特征在于小分子配體為1，4，7，10-四氮雜環十二烷I, 4，7，10-四乙酸、I, 4，7，10-四氮雜環十二烷N，N’，N” -三乙酸或二乙基三胺五乙酸中的任一種。
7.按照權利要求4所述聚乙二醇-聚氨基酸-聚酯三嵌段聚合物的用途之二，其特征在于金屬離子為:Mn、Fe、Co、N 1、Cu、Ga、Tc、Gd中的+2價或+3價離子。
【文檔編號】A61K31/704GK103467729SQ201310345062
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2013年8月9日 優先權日:2013年8月9日
【發明者】艾華, 吳昌強, 劉林 申請人:四川大學