一種注射用穿琥寧的制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種注射用穿琥寧的制備方法。將低分子右旋糖酐溶于注射用水中，流通蒸汽滅菌，得溶液A；取注射用水用冷鹽水浴控制溫度，然后加入堿調pH，得溶液B；在恒溫下向溶液B中投入處方量的穿琥寧，待完全溶解后加入溶液A，放置至室溫，用堿溶液調pH，超濾，待料液超濾到最后余50～100ml時，補加注射用水至全量，攪拌均勻，檢測pH值、含量，灌裝于7ml西林瓶中，半壓塞，置凍干機中，冷凍干燥，壓塞，壓蓋。本發明采用低溫和超濾技術制備的注射用穿琥寧外觀良好、質量穩定可靠、安全性好。
【專利說明】一種注射用穿琥寧的制備方法

【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種藥物制劑的制備方法，具體地說是一種注射用穿琥寧的制備方 法。

【背景技術】
[0002] 注射用穿琥寧是采用爵床科植物穿心蓮[Andrographis paniculata (Burm. f. ) Nees提取物-穿心蓮內酯經酯化、脫水、成鹽而制成的精制14-脫羧-11，12-二 脫氫穿心蓮內酯-3,19-二琥拍酸半酯單鉀鹽[monopotassi-umsaltofl4_deoxyll， 12dldehydroandrographode3,19disuccinate (DAS K)]-加入 pH 調節劑、碳酸氫鈉等輔加 劑經冷凍干燥而制成的供肌肉注射用的無菌性粉針制劑。穿心蓮性寒，味苦，能清熱解毒， 消炎止痛。可用于急性細菌性痢疾、急性胃腸炎、扁桃體炎、咽喉炎等。我國科研工作者于 20世紀70年代初對穿心蓮提取成分進行了深入研究，結果表明，有效成分為其二萜類內酯 化合物。因二萜類內酯化合物均難溶于水，無法滿足臨床需要，通過在內酯結構中引入不同 的親水基團，增加內酯的水溶性。目前已制成了多種穿心蓮內酯針劑，穿琥寧即是抗炎解熱 作用最強者，目前在臨床上已得到廣泛應用。
[0003] 然而，目前穿琥寧制劑產品中主要包括穿琥寧注射液和注射用穿琥寧。穿琥寧 注射液不穩定，在室溫條件下有效期30. 5天，因穿琥寧為一個二萜類內酯化合物，而且分 子中有一共軛雙鍵，因而化學活性高，易發生水解反應和氧化反應，生產中還要進行高溫滅 菌，又促進了分解反應。純凈穿琥寧水溶液微黃略顯綠色，但國內市場上穿琥寧水針劑的色 澤深，有的甚至變成了黃色或棕黃色。穿琥寧注射液的毒副反應主要為嬰幼兒泄瀉，發生率 22% ;個別有白細胞銳減、過敏性休克、藥疹、抽搐、瘙癢、高熱、寒顫、呼吸困難、紫癜等。而注 射用穿琥寧凍干粉針劑的穩定性較好，當制劑的含水量保持在5%以下且在安瓿中充氮保 護時，可有效提高穿琥寧的穩定性，有效期可達兩年以上。但是，目前的方法制備的注射用 穿琥寧仍可能含有引起毒副作用的雜質，這些雜質只要包括高分子植物蛋白、穿琥寧水解 氧化的產物及色素等。因此，需要開發一種外觀良好、質量穩定可靠、安全性好的注射用穿 琥寧的制備方法。


【發明內容】

[0004] 本發明的目的是提供一種外觀良好、質量穩定可靠、安全性好的注射用穿琥寧的 制備方法。
[0005] 本發明的目的是這樣實現的：
[0006] (1)將低分子右旋糖酐溶于注射用水中，待完全溶解后，流通蒸汽IKTC溫度下滅 菌10?60分鐘得到低分子右旋糖酐溶液；
[0007] (2)取注射用水1萬毫升用冷鹽水浴控制溫度4?8°C，然后加入堿調pH9?11， 得到溶液A ;
[0008] (3)在4?8°C恒溫下向溶液A中投入處方量的穿琥寧，邊加邊攪拌，待完全溶解 后加入低分子右旋糖酐溶液，用重量比濃度10?20%的堿溶液調pH7. 3?7. 5,超濾，待料 液超濾到最后余50?IOOml時，補加注射用水至全量，攪拌均勻，檢測pH值、含量，灌裝于 7ml西林瓶中，半壓塞，置凍干機中，冷凍干燥，壓塞，壓蓋。
[0009] 所述堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉和氫氧化鈉其中的一種或一種以上。
[0010] 所述超濾儀為切向流超濾器、蠕動泵和超濾膜堆（截留分子量：3000)。
[0011] 本發明是選擇低分子右旋糖酐做填充劑，可以使制劑易于凍干并能保持較好的外 型和機械強度。制得樣品的含水量、機械強度、成型性和溶解性等各項指標均很好。
[0012] 穿琥寧原料在水溶液中對溫度和pH值非常敏感，為了提高注射用穿琥寧的質量， 在產品生產過程中采用低溫和超濾技術，使得產品的有關物質不增加，顏色幾乎保持白色， 含量在有效期內穩定。同時通過產品外觀、質量指標可以很清楚地看出，采用超濾技術以 后，明顯提高了的注射用穿琥寧的質量。采用超濾技術生產的注射用穿琥寧LD5tl明顯增高， 單次靜脈給藥的LD5tl達到900mg/Kg，而國家標準說明書中的LD5tl為675mg/Kg，文獻資料報 道穿琥寧注射劑的單次靜脈給藥的LD5tl達到580?620mg/Kg，因此，大大降低了注射用穿 琥寧產品的毒性，提高了本品在臨床上使用的安全性。

【具體實施方式】：
[0013] 實施例1
[0014] 一種注射用穿琥寧的制備方法，由下述步驟組成：
[0015] (1)將低分子右旋糖酐溶于注射用水中，待完全溶解后，流通蒸汽IKTC溫度下滅 菌10分鐘得到低分子右旋糖酐溶液；
[0016] (2)取注射用水1萬毫升用冷鹽水浴控制溫度4°C，然后加入碳酸氫鈉調PH9,得到 溶液A ;
[0017] (3)在4°C恒溫下向溶液A中投入處方量的穿琥寧，邊加邊攪拌，待完全溶解后加 入低分子右旋糖酐溶液，用重量比濃度10%的碳酸氫鈉溶液調PH7. 3,超濾，待料液超濾到 最后余50?IOOml時，補加注射用水至全量，攪拌均勻，檢測pH值、含量，灌裝于7ml西林 瓶中，半壓塞，置凍干機中，冷凍干燥，壓塞，壓蓋。
[0018] 實施例2
[0019] 一種注射用穿琥寧的制備方法，由下述步驟組成：
[0020] (1)將低分子右旋糖酐溶于注射用水中，待完全溶解后，流通蒸汽IKTC溫度下滅 菌20分鐘得到低分子右旋糖酐溶液；
[0021] (2)取注射用水1萬毫升用冷鹽水浴控制溫度6°C，然后加入碳酸鈉調pHIO,得到 溶液A ;
[0022] (3)在6°C恒溫下向溶液A中投入處方量的穿琥寧，邊加邊攪拌，待完全溶解后加 入低分子右旋糖酐溶液，用重量比濃度15%的碳酸鈉溶液調pH7. 3,超濾，待料液超濾到最 后余50?IOOml時，補加注射用水至全量，攪拌均勻，檢測pH值、含量，灌裝于7ml西林瓶 中，半壓塞，置凍干機中，冷凍干燥，壓塞，壓蓋。
[0023] 實施例3
[0024] (1)將低分子右旋糖酐溶于注射用水中，待完全溶解后，流通蒸汽IKTC溫度下滅 菌40分鐘得到低分子右旋糖酐溶液；
[0025] (2)取注射用水1萬毫升用冷鹽水浴控制溫度TC,然后加入氫氧化鈉調pHll，得 到溶液A ;
[0026] (3)在7°C恒溫下向溶液A中投入處方量的穿琥寧，邊加邊攪拌，待完全溶解后加 入低分子右旋糖酐溶液，用重量比濃度20%的氫氧化鈉溶液調pH7. 4,超濾，待料液超濾到 最后余50?IOOml時，補加注射用水至全量，攪拌均勻，檢測pH值、含量，灌裝于7ml西林 瓶中，半壓塞，置凍干機中，冷凍干燥，壓塞，壓蓋。
[0027] 實施例4
[0028] -種注射用穿琥寧的制備方法，由下述步驟組成：
[0029] (1)將低分子右旋糖酐溶于注射用水中，待完全溶解后，流通蒸汽IKTC溫度下滅 菌50分鐘得到低分子右旋糖酐溶液；
[0030] (2)取注射用水1萬毫升用冷鹽水浴控制溫度8°C，然后加入碳酸氫鈉調PH11，得 到溶液A ;
[0031] (3 )在8 °C恒溫下向溶液A中投入處方量的穿琥寧，邊加邊攪拌，待完全溶解后加 入低分子右旋糖酐溶液，用重量比濃度15%的碳酸氫鈉溶液調pH7. 5,超濾，待料液超濾到 最后余50?IOOml時，補加注射用水至全量，攪拌均勻，檢測pH值、含量，灌裝于7ml西林 瓶中，半壓塞，置凍干機中，冷凍干燥，壓塞，壓蓋。
[0032] 通過同一方法對比檢驗以本發明方法制備的注射用穿琥寧與市售穿琥寧注射液 發現，以本發明方法制備的注射用穿琥寧的外觀、有關物質、穩定性等皆優于市售樣品。對 比結果見表1。
[0033] 表1注射用穿琥寧對比結果
[0034]

【權利要求】
1. 一種注射用穿琥寧的制備方法，其特征在于包括以下步驟： (1) 將低分子右旋糖酐溶于注射用水中，待完全溶解后，流通蒸汽110°c溫度下滅菌 10?60分鐘得到低分子右旋糖酐溶液； (2) 取注射用水1萬毫升用冷鹽水浴控制溫度4?8°C，然后加入堿調pH9?11，得到 溶液A; (3) 在4?8°C恒溫下向溶液A中投入處方量的穿琥寧，邊加邊攪拌，待完全溶解后加 入低分子右旋糖酐溶液，用重量比濃度10?20%的堿溶液調pH7. 3?7. 5,超濾，待料液超 濾到最后余50?100ml時，補加注射用水至全量，攪拌均勻，檢測pH值、含量，灌裝于7ml 西林瓶中，半壓塞，置凍干機中，冷凍干燥，壓塞，壓蓋。
2. 根據權利要求1所述的注射用穿琥寧的制備方法，其特征在于所述堿為碳酸氫鈉、 碳酸鈉和氫氧化鈉其中的一種或一種以上。
3. 根據權利要求1所述的注射用穿琥寧的制備方法，其特征在于所述超濾儀為切向流 超濾器、蠕動泵和超濾膜堆(截留分子量：3000)。
【文檔編號】A61P11/04GK104414965SQ201310363023
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年8月20日 優先權日:2013年8月20日
【發明者】秦雅英, 范寧, 姚會敏, 趙鑫 申請人:哈藥集團三精制藥股份有限公司