膽汁酸類化合物、中間體及其制備方法和應用的制作方法【專利摘要】本發明公開了膽汁酸類化合物、中間體及其制備方法和應用。本發明提供了一種如式A所示的膽汁酸類化合物，本發明的18F標記膽汁酸類化合物A作為正電子發射斷層顯像劑應用時，具有良好的體內和體外穩定性，PET顯像時未見脫氟顯像，且具有較快的體內清除速度，在肝功能顯像、生理學和病理學研究以及消化系統疾病的診斷特別是肝癌和結腸癌的診斷有巨大的應用潛力。【專利說明】膽汁酸類化合物、中間體及其制備方法和應用【
技術領域：
】[0001]本發明涉及放射顯像領域，尤其涉及一種膽汁酸類化合物、中間體及其制備方法和應用。【
背景技術：
】[0002]原發性肝癌(簡稱肝癌)在全球癌癥發病率中居第5位,死亡率居第3位。在我國，肝癌年死亡率占腫瘤死亡率的第二位(SiegelAB,CohenEI,OceanA,etal.PhaseIITrialEvaluatingtheClinicalandBiologicEffectsofBevacizumabinUnresectableHepatocellularCarcinoma.JClinOncol.2008;26:2992-2998)。肝癌的組織學類型有肝細胞癌(占91.5%)、膽管細胞癌及混合性肝癌(李林法，張敏鳴等.腫瘤靶向分子影像.北京:科學出版社，2006，246-247)。肝癌起病比較隱匿，早期缺乏特異的臨床表現，多數患者在確診時已達局部晚期或發生遠處轉移，不可手術切除。即使可以手術切除的肝癌，兩年復發率高達50%(陳萬清，鄒小農，張思維.中國肝癌死亡率地理分存分析[J].實用腫瘤學雜志，2008，3(22):201-203)。因此，及早發現和診斷肝癌對患者的治療和預防具有重要意義。[0003]正電子發射型電子計算機斷層顯像(PET)具有靈敏度高、分辨率高、特異性強等特點(李林法，張敏鳴等.腫瘤靶向分子影像.北京:科學出版社，2006，204)，目前已經普遍應用于腫瘤的早期診斷和術后評價，具有極大的研究價值和市場需要。氟_18[18F]具有優良的核性質和化學性質，是PET探針的優選核素，已廣泛用于各類PET分子的標記。[0004]目前，最常用的PET分子探針為氟代脫氧葡萄糖([18F]FDG)，但是，對于肝癌的診斷，其靈敏度較低。對于分化好的肝細胞癌PET顯像無18F-FDG積聚，使PET顯像呈陰性或SUV不高，出現假陰性結果·(李林法，張敏鳴等.腫瘤靶向分子影像.北京:科學出版社，2006，246-247)。因此，尋找一種特異性更高、能精確評價肝癌發展的各個階段的PET分子顯像劑，將不僅有利于肝癌的早期以及分期診斷，而且對于療效的評價也意義重大。[0005]膽汁酸是人體內的一種天然物質，能被肝臟受體特異性識別，因而在肝膽疾病的診斷和治療中成為首選的靶分子。一些研究者發現，對結構改造后的膽酸依然能夠被膽酸運輸系統識別，尤其是在膽酸的3位和24位進行結構修飾(Kagedahl,M.;Swaan,P.ff.;Redemann,C.T.Pharm.Res.1997,14,176.Stephen,Z.F.;Yurrrachek,E.C.;Sharit,R.Biochem.Pharmacol.1992，43，1969)。因此，對膽汁酸類的化合物進行標記18F放射性標記，尋找一條適合合成和標記的路線，或能開發出一種性能優異的新型肝癌PET顯像探針是本領域技術人員一直希望解決的技術問題。由于膽汁酸會經歷肝腸循環，在肝功能顯像方面也會有較大的應用潛能。同時，由于某些膽汁酸(如牛磺石膽酸、石膽酸等)是G蛋白耦聯受體(TGR5)生理水平的膜受體，研究發現TGR5在結腸癌細胞中過量表達。因此，該類PET顯像探針在結腸癌相關疾病的診斷和預后評價中也會有一定的價值。而以上相關的研究國內外均鮮有報道，使得這一發明具有很好的創新性和較好應用價值。【
發明內容】[0006]本發明所要解決的技術問題在于為了克服現有的18F放射性標記化合物不適于肝癌細胞的診斷、靈敏度低的缺陷，提供了一種膽汁酸類化合物，特別是18F標記膽汁酸類化合物、中間體及其制備方法和應用。[0007]本發明是通過以下技術方案解決上述技術問題的:[0008]本發明提供了一種如式A所示的膽汁酸類化合物，[0009]【權利要求】1.一種如式A所示的膽汁酸類化合物，2.如權利要求1所述的膽汁酸類化合物，其特征在于，所述的F為18F。3.如權利要求1所述的膽汁酸類化合物，其特征在于，所述的C1~Cltl的直鏈亞烷基為如下基團:4.如權利要求3所述的膽汁酸類化合物，其特征在于，nl為1、2或3。5.如權利要求1所述的膽汁酸類化合物，其特征在于，n2為2或3。6.如權利要求1所述的膽汁酸類化合物，其特征在于，所述的C6~Cltl亞芳基為7.如權利要求1所述的膽汁酸類化合物，其特征在于，所述的C6~Cltl亞芳基-C1~C4亞烷基為如下基團:8.如權利要求1所述的膽汁酸類化合物，其特征在于，所述的C1~C6亞烷基-C6~Cki亞芳基-C1~C4亞烷基為如下任一基團:9.如權利要求1所述的膽汁酸類化合物，其特征在于，所述的C5~C7亞環烷基為如下基團:10.如權利要求1所述的膽汁酸類化合物，其特征在于，所述的A為，H2Al:當R1=-H,R2=-aOH,R3=-aOH,11.如權利要求1~10中任一項所述的膽汁酸類化合物的制備方法，其特征在于，其包括下述步驟:溶劑中，在Cu(I)的催化下，將化合物B與化合物D進行疊氮與端位炔基的Huisgenl,3-偶極環加成反應，即可；12.一種化合物B，13.如權利要求12所述的化合物B，其特征在于，化合物B為，14.一種如下所示的任一化合物C10-1、C10-2、C10-3、Cll-UCll-2、Cll-3、C12-1、C12-2或C12-3，15.一種如權利要求1~10中任一項所述的膽汁酸類化合物作為正電子發射斷層顯像劑的應用，其中化合物A中的F為18F。【文檔編號】A61K101/02GK103570793SQ201310365746【公開日】2014年2月12日申請日期:2013年8月20日優先權日:2013年8月20日【發明者】張嵐,賈麗娜,程登峰,江大衛,石洪成申請人:中國科學院上海應用物理研究所