一種苦參堿二元醇質體溫敏凝膠劑及其制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種苦參堿二元醇質體溫敏凝膠劑及其制備方法，目的在于解決現有技術中陰道用劑型的不足之處，藥物使用方便，患者無異物感，同時陰道內形成藥物貯庫，藥物作用時間長，能充分提高苦參堿的生物利用度。其由以下重量百分比的原料制備而來：苦參堿0.25%-1.5%，卵磷脂0.25%-1.5%，殼聚糖0.5%-1%，低分子醇13%-30%，磷酸鹽緩沖液38%-55%，泊洛沙姆15%-35%，甘油5%-10%。本發明以乙醇、丙二醇為柔軟劑的二元醇質體具有更高的包封率和穩定性，其結構穩定，而且能夠增加體內外的經皮滲透性，使藥物緩慢釋放，提高了治療作用，另外無明顯毒性。
【專利說明】—種苦參堿二元醇質體溫敏凝膠劑及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于藥物制劑【技術領域】，具體涉及一種陰道用苦參堿二元醇質體溫敏凝膠劑及其制備方法。
【背景技術】 [0002]婦科疾病，如滴蟲性、念珠性陰道炎、慢性宮頸炎、老年性陰道炎、盆腔炎等，為婦科常見疾病，具有反復發作，纏綿難愈的特點。婦科類疾病常由滴蟲、霉菌和細菌感染引起，亦可由混合感染引起。這些疾病的治療主要由抗菌藥物陰道局部外用為主。由于這類疾病發病廣、病程長和易反復發作的特點以及近年來致病菌對藥物的敏感性下降等原因使得全球廣大患者飽受痛苦，因此臨床上開發這類新藥顯得非常重要。
[0003]苦參堿亦稱母菊堿，是從豆科植物苦參、苦豆子、廣豆根等中分離出來的生物堿，是白金雀兒堿的異構體成分，屬于喹諾里西啶類生物堿，有多方面的藥理作用和功效，如抗菌、抗炎、抗風濕、抗腫瘤、抗過敏、抗病毒、抗寄生蟲、抗心律失常、消腫利尿、免疫及生物反應調節作用等，可用于各種炎癥性皮膚病、關節炎、腫瘤等的治療。經反復臨床驗證苦參堿具有清熱解毒、祛風燥濕、消炎止痛、止癢生肌作用，對多種致病菌、皮膚真菌、滴蟲、阿米巴原蟲等均有良好的抑制和殺滅作用。因此，臨床上苦參堿外用制劑多用于治療慢性宮頸炎、宮頸糜爛、滴蟲性和霉菌性陰道炎、老年性陰道炎、附件炎、外陰瘙癢外陰濕疹等病癥。
[0004]臨床上用于治療婦科類疾病時，苦參堿制劑通常是做成陰道栓、泡騰片、膜劑和凝膠劑，這些傳統劑型在實際使用時存在著一定的缺陷:栓劑采用的是固體給藥形式，有異物感、患者順應性差、使用不便且存在用藥死角的問題；泡騰片(專利CN1439370A)雖然給藥均勻，但是局部作用時間短、且大量水溶性基質排出物污染衣物；膜劑(專利CN1593408A)具有緩釋特性，可以解決藥物作用時間短的問題，但是存在用藥死角、有異物感，同時在給藥時患者的順應性較差；苦參堿凝膠(專利CN1410060A)是國家食品藥品監督管理局2005年批準上市的新藥。該藥是原料藥苦參總堿與基質卡波姆940等輔料經現代工藝加工制成的棕色透明膠凍狀半固體水溶性凝膠，具有抗菌消炎之功效，用于宮頸糜爛、滴蟲性陰道炎及陰道真菌感染等婦科慢性炎癥。凝膠劑優于以往陰道給藥的各種其他劑型，但是苦參堿凝膠仍舊是半固體形式給藥，藥物與病患組織接觸不均勻，容易造成用藥死角的問題，而且，普通凝膠劑的黏度較小，在患部很容易由于生理分泌物的稀釋流出體外，這些固有缺陷極大地影響了苦參堿的療效。
[0005]溫度敏感性原位凝膠的出現為解決這個問題帶來了希望，溫度敏感型原位凝膠(thermosensitive in situ gel)是一類對溫度變化敏感的智能型高分子聚合物凝膠,可隨貯藏條件和用藥部位的溫度變化發生相轉變形成非化學交聯的凝膠，其形成是溫度改變后氫鍵或疏水作用也隨之改變導致聚合物的物理狀態發生改變，即環境溫度低于最低臨界相變溫度(LCST)時呈現液體狀態，高于LCST時呈現半固體凝膠狀態，當注射進入人體后可填充于組織間隙，在體內可迅速發生相轉變，在注射部位形成半固體狀態凝膠，從而達到局部給藥或延長藥物在用藥部位的滯留時間的目的，以提高生物利用度。[0006]泊洛沙姆類高聚物是其中研究和運用最多的一類凝膠材料，已公開的專利:一種含苦參堿類生物堿的熱敏凝膠劑及其制備方法(專利號:CN1850076A)，該溫敏凝膠劑以液體形式給藥，用藥方便，患者順應性好，同時藥物與給藥部位粘膜緊密接觸，和以往劑型相比具有明顯的優越性，但是研究表明，羥丙甲基纖維素的加入對凝膠溶解和藥物釋放的延緩作用較小。因此，凝膠溶解過快，藥物隨凝膠液流失的問題限制了該苦參類生物堿熱敏凝膠的臨床運用。

【發明內容】

[0007]本發明的目的在于解決現有技術中劑型的不足之處，提供一種陰道用苦參堿二元醇質體溫敏凝膠劑及其制備方法，其使用方便，患者無異物感，同時陰道內形成藥物貯庫，藥物作用時間長，能充分提高苦參堿的生物利用度。
[0008]為達到上述目的，采用技術方案如下:
[0009]一種苦參堿二元醇質體溫敏凝膠劑，由以下重量百分比的原料制備而來:
[0010]苦參堿0.25%-1.5%
[0011]卵磷脂0.25%-1.5%
[0012]殼聚糖0.5%-1%
[0013]低分子醇13%_30%
[0014]磷酸鹽緩沖液38%_55%
[0015]泊洛沙姆15%_35 %
[0016]甘油5%_10%
[0017]按上述方案，所述的低分子醇為乙醇和丙二醇的混合，且體積比乙醇:丙二醇為1-9:1。
[0018]按上述方案，所述的泊洛沙姆為泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合，且按質量比泊洛沙姆407:泊洛沙姆188為1-5:1。
[0019]按上述方案，所述的磷酸鹽緩沖液pH值為3.5-6.0。
[0020]按上述方案，所述的苦參堿二元醇質體溫敏凝膠劑的制備方法，包括以下步驟:
[0021]I)將卵磷脂與低分子醇混合，得到卵磷脂的低分子醇溶液；將苦參堿溶于磷酸鹽緩沖液，保持37土1°C恒溫；在攪拌下緩慢加入卵磷脂的低分子醇溶液；在冰浴條件下采用探頭式超聲儀超聲分散，濾膜過濾，得到乳清色的苦參堿二元醇質體混懸液；
[0022]2)向苦參堿二元醇質體混懸液中加入殼聚糖，低溫保存；再加入甘油和泊洛沙姆攪拌均勻，低溫保存，得到乳清色的苦參堿二元醇質體溫敏凝膠劑。
[0023]按上述方案，步驟2)中所述低溫保存的溫度為-10°C到0°C ;保存時間為24h到48h。
[0024]在生物粘膜粘附性材料的選用上采用殼聚糖，即利用了其生物粘附性，又利用了其特有的抗菌性能。醇質體是一種新的脂質體載體，其磷脂膜具有優越的柔性和變形性，易于穿過皮膚與黏膜，特別是以乙醇、丙二醇為柔軟劑的二元醇質體具有更高的包封率和穩定性。二元醇質體能夠攜帶包封的藥物，同時也能夠促進未包封的藥物透過生物膜，其結構穩定，而且能夠增加體內外的經皮滲透性，使藥物緩慢釋放，提高了治療作用，另外無明顯毒性。[0025]本發明采用乙醇和丙二醇合用，制備更為穩定的二元醇質體，二元醇質體分散于溫敏凝膠基質中，形成復合給藥載體，給藥后能迅速在陰道表面鋪展并形成半固體凝膠層，使藥物滯留在患處的時間延長，從而有效地發揮各種藥效。利用醇質體高效的經皮滲透性，使得苦參堿更好地通過陰道粘膜，也能夠使得苦參堿在陰道組織中形成藥物貯庫，從而延長藥物的作用時間，提高治療效果。
[0026]本發明的有益效果如下:
[0027]1)給藥方便，患者順應性好，用后不污染衣物；
[0028]2)藥物在陰道內能夠持續釋放，同時利用二元醇質體的經皮滲透性，促進藥物穿過陰道粘膜，形成藥物貯庫，發揮長效作用；
[0029]3)制備簡單，不需要使用特殊設備，有利于工業化生產和推廣運用。
【具體實施方式】
[0030]通過下述實例將有助于理解本發明，但以下實例僅用于更具體的說明本發明的實施，不用于對本發明技術方案的限定。
[0031]實施例1
[0032]I)取苦參堿0.25g溶于53.65g磷酸鹽緩沖液(pH值為4.5)，保持37± 1°C恒溫；在攪拌下緩慢加入卵磷脂的低分子醇溶液(卵磷脂1.5g，低分子醇13.0g,乙醇:丙二醇為
I:1);在冰浴條件下采用探頭式超聲儀超聲分散90S，0.45 μ m濾膜過濾，得到乳清色苦參堿二元醇質體混懸液；
[0033]2)向苦參堿二元醇質體混懸液加入0.6g殼聚糖，低溫保存(_4°C、24h);再加入6g甘油和25g泊洛沙姆(泊洛沙姆407:泊洛沙姆188為4:1)，攪拌均勻后低溫保存(_4°C、24h)，得到乳清色的苦參堿二元醇質體溫敏凝膠劑。
[0034]以每個單位制劑10g，分裝于一次性陰道推注器中，外加包裝，使用時推注于陰道內。
[0035]實施例2
[0036]I)取苦參堿1.0g溶于41.2g磷酸鹽緩沖液(pH值為4.0)，保持37±1°C恒溫；在攪拌下緩慢加入卵磷脂的低分子醇溶液(卵磷脂1.0g，低分子醇30.0g,乙醇:丙二醇為2:I);在冰浴條件下采用探頭式超聲儀超聲分散90S，0.45 μ m濾膜過濾，得到乳清色苦參堿二元醇質體混懸液；
[0037]2)向苦參堿二元醇質體混懸液加入0.8g殼聚糖，低溫保存(_10°C、48h);再加入IOg甘油和16g泊洛沙姆(泊洛沙姆407:泊洛沙姆188為3:1 )，攪拌均勻后低溫保存(_4°C、24h)，得到乳清色的苦參堿二元醇質體溫敏凝膠劑。
[0038]以每個單位制劑4g，分裝于一次性陰道推注器中，外加包裝，使用時推注于陰道內。
[0039]實施例3
[0040]I)取苦參堿0.25g溶于55g磷酸鹽緩沖液(pH值為3.5)，保持37土 1°C恒溫；在攪拌下緩慢加入卵磷脂的低分子醇溶液(卵磷脂0.25g，低分子醇18.5g，乙醇:丙二醇為5:
I);在冰浴條件下采用探頭式超聲儀超聲分散90S，0.45 μ m濾膜過濾，得到乳清色苦參堿二元醇質體混懸液；[0041]2)向苦參堿二兀醇質體混懸液加入1.0g殼聚糖,低溫保存(_4°C、24h);再加入5g甘油和20g泊洛沙姆(泊洛沙姆407:泊洛沙姆188為1:1)，攪拌均勻后低溫保存(_10°C、48h)，得到乳清色的苦參堿二元醇質體溫敏凝膠劑。
[0042]以每個單位制劑10g，分裝于一次性陰道推注器中，外加包裝，使用時推注于陰道內。
[0043]實施例4
[0044]I)取苦參堿0.5g溶于38g磷酸鹽緩沖液(pH值為6.0)，保持37± 1°C恒溫；在攪拌下緩慢加入卵磷脂的低分子醇溶液(卵磷脂1.0g，低分子醇20g，乙醇:丙二醇為7:3);在冰浴條件下采用探頭式超聲儀超聲分散90S，0.45 μ m濾膜過濾，得到乳清色苦參堿二元醇質體混懸液；
[0045]2)向苦參堿二元醇質體混懸液加入0.5g殼聚糖，低溫保存(0°C、24h);再加入IOg甘油和30g泊洛沙姆(泊洛沙姆407:泊洛沙姆188為2:1 )，攪拌均勻后低溫保存((TC、24h)，得到乳清色的苦參堿二元醇質體溫敏凝膠劑。
[0046]以每個單位制劑5g，分裝于一次性陰道推注器中，外加包裝，使用時推注于陰道內。
[0047]實施例5 [0048]1)取苦參堿0.258溶于388磷酸鹽緩沖液(？!1值為5.0)，保持37±11:恒溫；在攪拌下緩慢加入卵磷脂的低分子醇溶液(卵磷脂0.25g，低分子醇18g，乙醇:丙二醇為4:1);在冰浴條件下采用探頭式超聲儀超聲分散90S，0.45 μ m濾膜過濾，得到乳清色苦參堿二元醇質體混懸液；
[0049]2)向苦參堿二元醇質體混懸液加入0.5g殼聚糖，低溫保存(_10°C、24h);再加入8g甘油和35g泊洛沙姆(泊洛沙姆407:泊洛沙姆188為5:1 )，攪拌均勻后低溫保存(_10°C、24h)，得到乳清色的苦參堿二元醇質體溫敏凝膠劑。
[0050]以每個單位制劑10g，分裝于一次性陰道推注器中，外加包裝，使用時推注于陰道內。
[0051]實施例6
[0052]I)取苦參堿1.5g溶于44.3g磷酸鹽緩沖液(pH值為4.0)，保持37± 1°C恒溫；在攪拌下緩慢加入卵磷脂的低分子醇溶液(卵磷脂1.5，低分子醇24g，乙醇:丙二醇為7:1);在冰浴條件下采用探頭式超聲儀超聲分散90S，0.45 μ m濾膜過濾，得到乳清色苦參堿二元醇質體混懸液；
[0053]2)向苦參堿二元醇質體混懸液加入0.7g殼聚糖，低溫保存(0°C、24h);再加入8g甘油和20g泊洛沙姆(泊洛沙姆407:泊洛沙姆188為2:1 )，攪拌均勻后低溫保存((TC、24h)，得到乳清色的苦參堿二元醇質體溫敏凝膠劑。
[0054]以每個單位制劑3g，分裝于一次性陰道推注器中，外加包裝，使用時推注于陰道內。
[0055]實施例7
[0056]I)取苦參堿1.5g溶于38g磷酸鹽緩沖液(pH值為4.5)，保持37±1°C恒溫；在攪拌下緩慢加入卵磷脂的低分子醇溶液(卵磷脂1.5g，低分子醇23.4g，乙醇:丙二醇為9:1);在冰浴條件下采用探頭式超聲儀超聲分散90S，0.45 μ m濾膜過濾，得到乳清色苦參堿二元醇質體混懸液；
[0057]2)向苦參堿二元醇質體混懸液加入0.6g殼聚糖，低溫保存(_4°C、24h);再加入IOg甘油和25g泊洛沙姆(泊洛沙姆407:泊洛沙姆188為4:1 )，攪拌均勻后低溫保存(_4°C、24h)，得到乳清色的苦參堿二元醇質體溫敏凝膠劑。
[0058]以每個單位制劑3g，分裝于一次性陰道推注器中，外加包裝，使用時推注于陰道內。
[0059]苦參堿二元醇質體溫敏凝膠劑的相變溫度及可逆性測定
[0060]測試樣品:按照實施例1-7所述組方和制備方法制備的苦參堿二元醇質體溫敏凝膠劑。
[0061]相變溫度測定方法:取ImL苦參堿二元醇質體溫敏凝膠溶液，置于IOmL試管中，將其放置于恒溫水浴中逐漸升溫，每步升溫為0.1°C，達到指定溫度后穩定5min，根據流動(sol)-不流動(gel)的原則進行判斷，記錄溫度。發生相變后，取出置冰箱中，IOmin后觀察是否恢復為液體，判斷相變是否可逆。
[0062]測試結果如下表所示:
[0063]
【權利要求】
1.一種苦參堿二元醇質體溫敏凝膠劑，其特征在于由以下重量百分比的原料制備而來:
苦參堿 0.25%-1.5%
卵磷脂 0.25%-1.5% 殼聚糖0.5%-1% 低分子醇13%-30% 磷酸鹽緩沖液38%-55% 泊洛沙姆15%-35% 甘油 5%-10%。
2.如權利要求1所述苦參堿二元醇質體溫敏凝膠劑，其特征在于所述的低分子醇為乙醇和丙二醇的混合，且體積比乙醇:丙二醇為1-9:1。
3.如權利要求1所述苦參堿二元醇質體溫敏凝膠劑，其特征在于所述的泊洛沙姆為泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合，且按質量比泊洛沙姆407:泊洛沙姆188為1_5:1。
4.如權利要求1所述苦參堿二元醇質體溫敏凝膠劑，其特征在于所述的磷酸鹽緩沖液pH 值為 3.5-6.0。
5.如權利要求1所述苦參堿二元醇質體溫敏凝膠劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟: 1)將卵磷脂與低分子醇混合，得到卵磷脂的低分子醇溶液；將苦參堿溶于磷酸鹽緩沖液，保持37±1°C恒溫；在攪拌下緩慢加入卵磷脂的低分子醇溶液；在冰浴條件下采用探頭式超聲儀超聲分散，濾膜過濾，得到乳清色的苦參堿二元醇質體混懸液； 2)向苦參堿二元醇質體混懸液中加入殼聚糖，低溫保存；再加入甘油和泊洛沙姆攪拌均勻，低溫保存，得到乳清色的苦參堿二元醇質體溫敏凝膠劑。
6.如權利要求5所述苦參堿二元醇質體溫敏凝膠劑的制備方法，其特征在于步驟2)中所述低溫保存的溫度為-1(TC到0°C ;保存時間為24h到48h。
【文檔編號】A61K9/06GK103462883SQ201310405163
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2013年9月6日 優先權日:2013年9月6日
【發明者】劉小平, 林如文 申請人:武漢理工大學