7-（3-氨甲基-4-烷氧亞胺基-1-吡咯烷基）-1-[(1r,2s)-2-氟環丙基]喹諾酮羧酸類化合 ...的制作方法
【專利摘要】本發明提供了一類具有抗菌活性的喹諾酮羧酸類化合物及其制備方法，以及含有它們的抗菌藥物組合物。更具體的講，本發明涉及的喹諾酮羧酸類化合物，其7-位取代基為3-氨甲基-4-烷氧亞胺基-1-吡咯烷基，1-位取代基為(1R,2S)-2-氟環丙基，其與現有上市的新氟喹諾酮類抗菌藥物（如莫西沙星，吉米沙星）相比，具有更加優越的抗臨床重要致病菌（如MRSA、MRSE）活性。
【專利說明】7- (3-氨甲基-4-烷氧亞胺基-1-吡咯烷基)-1 - [ (1R, 2S) -2-氟環丙基]喹諾酮羧酸類化合物及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于醫藥化學領域，涉及具有抗革蘭陽性耐藥菌活性的喹諾酮羧酸衍生物及其制備方法，以及含有它們的抗菌藥物組合物；具體地說，涉及7-[3-氨甲基-4-(烷氧亞胺基)-吡咯烷-1-基]-1-[(IR，2S)-2-氟環丙基]喹諾酮羧酸類化合物及其制備方法。
【背景技術】
[0002]自1962年萘啶酸(J Med Chem, 1962,5:1063)問世以來，喹諾酮(包括萘啶酮)類藥物已發展成為目前僅次于頭孢菌素的一類廣譜、高效、低毒性的抗感染化療藥物(中國醫藥工業雜志，2010，41:456)。由于廣泛使用及不合理用藥，細菌對這類藥物的耐藥性迅速增加，尤其是革蘭陽性菌中的耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、耐甲氧西林表葡菌(MRSE)Jf萬古霉素腸球菌(VRE)和耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)以及革蘭陰性菌中的銅綠假單胞菌感染的不斷出現，已經成為臨床醫師面臨的棘手問題之一。人們迫切需要尋找到對這些耐藥菌活性更強的新喹諾酮類抗菌藥，以對付這些日益增多的耐藥菌感染。
[0003]1989年日本學者公開了 1-位具有(IR，2S)-2-氟環丙基和8-位具有氯原子取代的氟喹諾酮類化合物的合成與生物活性(EP: 341493A/1989; JP: 06305996A/1994; CN: 1062906A/1992;J Med Chem, 1994，37，3344)，這類化合物普遍具有廣譜抗菌活性，其缺點是存在潛在的光毒性。
[0004]1994年韓國學者公開了 7-位具有3_氨甲基_4_烷氧亞胺基_1_吡咯烷基的氟喹諾酮類化合物的合成與生物活性(KR: 13604/1994 ；KR:39915/1994 ；KR:39930/1994 ；CN: 1114959A/1996)，其中的優秀代表是已經開發成功并被FDA批準在美國上市的吉米沙星(gemifloxacin)，它除了具有廣譜活性外，其突出優點是對肺炎鏈球菌的活性優于已上市的其他喹諾酮類抗菌藥，它的缺點是對臨床上常見的金葡菌(包括日益增多的MRSA)活性不強，從而限制了它在臨床上的應用范圍。
[0005]
【權利要求】
1.式(I)所示化合物及其藥用鹽、水合物:
2.根據權利要求1所述的式(I)所示化合物及其藥用鹽、水合物，其特征在于，其化合物為: 1-[(IR, 2S)-2-氟環丙基]-6_氟-7-[3-氨甲基_4_ (甲氧亞胺基)-吡咯烷-1-基)]-1, 4- 二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸 1-[(IR, 2S)-2-氟環丙基]-6_氟-7-[3-氨甲基_4_ (乙氧亞胺基)-吡咯烷-1-基)]-1, 4- 二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸 1-[(1R，2S)-2-氟環丙基]-6-氟-7-[3-氨甲基_4_ (芐氧亞胺基)-吡咯烷-1-基)]-1, 4- 二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸 1-[(IR, 2S)-2-氟環丙基]-6_氟-7-[3-氨甲基_4_ (甲氧亞胺基)-吡咯烷-1-基)]-1, 4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸 1-[(IR, 2S)-2-氟環丙基]_6_氟-7-[3-氨甲基-4-(乙氧亞胺基)-批咯烷-1-基)]-1, 4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸 1-[ (IR, 2S) -2-氟環丙基]_6_氟-7-[3-氨甲基-4-(節氧亞胺基)-吡咯烷-1-基)]-1, 4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸 1-[(IR, 2S)-2-氟環丙基]-6_氟-7-[3-氨甲基_4_ (甲氧亞胺基)-吡咯烷-1-基)]-8-甲氧基-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸 1- [ (IR, 2S) -2-氟環丙基]-6-氟-7- [3-氨甲基_4_(乙氧亞胺基)-吡咯烷-1-基)]-8-甲氧基-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸 1-[ (IR, 2S) -2-氟環丙基]_6_氟-7-[3-氨甲基-4-(節氧亞胺基)-吡咯烷-1-基)]-8-甲氧基-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸 1-[(IR, 2S)-2-氟環丙基]-6_氟-7-[3-氨甲基_4_ (甲氧亞胺基)-吡咯烷-1-基)]-8-氯-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸 1-[ (IR, 2S) -2-氟環丙基]_6_氟-7-[3-氨甲基-4-(乙氧亞胺基)-吡咯烷-1-基)]-8-氯-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸 1-[ (IR, 2S) -2-氟環丙基]_6_氟-7-[3-氨甲基-4-(節氧亞胺基)-吡咯烷-1-基)]-8-氯-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
3.一種制備權利要求1或2所述式(I)化合物及其藥用鹽、水合物的方法，其特征在于，其包括如下步驟:在非質子偶極溶劑中加入縛酸劑，于室溫到100°c，式(II)化合物和式(III)化合物進行縮合反應0.5~10小時，得式(I)化合物。
4.一種制備權利要求1或2所述式(I)化合物及其藥用鹽、水合物的方法，其特征在于，其包括如下步驟: 1)在非質子偶極溶劑中加入縛酸劑，于O~150°C下式(IV)化合物與式(III)化合物進行縮合反應I~6小時,得式(V)化合物，
5.根據權利要求3和4所述式(I)所示化合物及其藥用鹽、水合物的制備方法，其特征在于，所述的非質子偶極溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜或乙腈；所述的縛酸劑選自三乙胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀；所述的堿選自氫氧化鈉或氫氧化鉀；所述的質子溶劑選自水、醇或醇-水混合溶劑。
6.含有權利要求1或2所述式(I)所示化合物及其藥用鹽、水合物的用于胃腸道或非胃腸道給藥的抗菌藥物組合物。
7.根據權利要求6所述的抗菌藥物組合物，其特征在于，該組合物為片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、膏劑、混懸劑、注射劑、粉針劑、栓劑、霜劑、滴劑或貼劑。
8.根據權利要求6所述的抗菌藥物組合物，其特征在于，所述片劑為糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑或緩釋片劑；所述膠囊劑為硬膠囊劑、軟膠囊劑、緩釋膠囊劑；所述粉針劑為凍干粉針劑。
9.用于制備權利要求1所述式(I)化合物的中間體，其為式(III)所示化合物或其與鹽酸、甲磺酸形成的鹽 亂


HE

RON(KI)其中， R的定義同權利要求1。
【文檔編號】A61K31/4375GK103483315SQ201310428280
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2013年9月18日 優先權日:2013年9月18日
【發明者】劉明亮, 郭慧元, 黃舉, 魏增泉, 賈雪冬, 吳金韋, 張婷婷, 王哲 申請人:浙江司太立制藥股份有限公司, 中國醫學科學院醫藥生物技術研究所