一種不含滑石粉的復方α-酮酸片及其制備工藝的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種不含滑石粉的復方α-酮酸片及其制備工藝，在不添加滑石粉的前提下，改變傳統工藝制備，該法制備的片劑可壓性良好，片劑外表美觀，崩解速度快，溶出度高，長期放置穩定性高，藥物安全性高。本發明按照主藥的酸堿性成分和質量均衡配比分開濕法制粒，即將偏堿性組成部分、偏酸和近中性組成部分分開分別濕法制粒，然后再總混，壓片，包衣，避免了各組分之間的直接接觸，能夠長期穩定放置而且保證了有效成分的含量。處方中采用崩解劑內外加法，優化了聚乙二醇的含量，并保證處方中不含有滑石粉或者與滑石粉有相近成分的類似物，解決了制粒過程中的成團現象和粘性較大的難題，保證了用藥的安全性。
【專利說明】—種不含滑石粉的復方α-酮酸片及其制備工藝
【技術領域】
[0001]本發明屬于醫藥領域，涉及一種復方α-酮酸片及其制備工藝，具體涉及一種不含滑石粉的復方α-酮酸片及其制備工藝。
【背景技術】
[0002]慢性腎臟病是一種緩慢發展相對良性的疾病，但若未能及時有效診治，均可導致病情惡化進展或隨病程遷延，發展成為慢性腎功能不全、腎衰竭，最終形成尿毒癥。目前其發病率有日益增加的趨勢，并且大多數患者對自身病情往往不自知，嚴重危害人類的健康。
[0003]復方α -酮酸片是一種在治療慢性腎臟病上有顯著療效的藥物，用于預防和治療因慢性腎功能不全而造成蛋白質代謝失調引起的損害。該藥是以必須氨基酸活性成分配合α-酮或帶有碳鏈結構的必需氨基酸的α-羥基酸為比例而設計的。其中五種必需氨基酸分別為:L-賴氨酸醋酸鹽、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-組氨酸和L-酪氨酸；α -酮或α -羥基酸為4種酮代氨基酸鈣和I種羥代氨基酸鈣，分別為:α -消旋酮異亮氨酸鈣、α -酮亮氨酸鈣、α -酮苯丙氨酸鈣、α -酮纈氨酸鈣、α -消旋羥蛋氨酸鈣。
[0004]復方α -酮酸片可以為慢性腎臟病患者提供必須氨基酸并且能夠盡量減少氨基氮的攝入。酮或羥基酸被酶的轉氨基作用合成相應的L-氨基酸以分解尿素。配合低蛋白飲食，可以糾正有毒的氮質代 謝產物在體內的貯留及由于蛋白質攝取量低導致的體內必需氨基酸缺乏，通過重復利用含氮代謝產物促進蛋白質的合成，改善氮平衡和血氨基酸的不平衡狀態，為慢性腎功能不全患者贏得寶貴的治療時間。
[0005]該制劑在制備過程中存在下述難題:
[0006]1.由于主藥成分相對復雜，且酮酸鈣成分粘性較大，所以混合濕法制粒的過程中，潤濕劑含的水分偏大時，在混合均勻的前提下，主藥所受到的潤濕程度會不一樣，導致干燥后形成的干顆粒蓬松度和堆密度有差異，影響崩解時間，進而影響批間差異性。
[0007]2.酮酸鈣組分粘性大，粘合劑稍微多加一點點就會出現嚴重的成團現象，無法過篩制粒；氨基酸組分粘性小，多加少加粘合劑外觀均無明顯改變。如果原料藥的性狀或者批間有很小的波動，均導致制得的片劑崩解時間和溶出度發生很大的改變，放大生產極其不穩定。
[0008]3.原料藥主要由偏酸性的成分和偏堿性的成分組成，用混合濕法制粒的方法制備，在存放過程中，藥物會發生相互反應，有關物質增多。將其中的酮酸鈣成分與氨基酸成分分開與輔料混合，然后進行濕法制粒也無法避免酸堿成分反應，長期放置穩定性不好。
[0009]滑石粉因其良好的潤滑作用被運用到片劑的輔料當中，但是研究發現:滑石粉生產中殘留的石棉對人體有較強的致癌作用。石棉和滑石同屬硅酸鹽類，它們常常共同存在于蛇紋巖中埋藏在地下，因而在自然形態下，滑石中常常含有石棉成分。石棉纖維對人體有害，它是一種非常細小，肉眼幾乎看不見的纖維，當這些細小的纖維進入人體內，不僅會導致肺部纖維化，形成石棉肺，而且很容易誘發支氣管肺癌、胸腹膜間皮瘤和其他惡性腫瘤。與石棉有關的疾病癥狀，往往會有很長的潛伏期，可能在暴露于石棉大約10至40年才出現(肺癌一般15~20年、間皮瘤20~40年)。WHO的附屬機構國際癌癥研究組織(IARC)已經宣布石棉是第一類致癌物質。多數國家(特別是發達國家)都傾向逐漸減用甚至禁用石棉，并且對存在潛在致癌性的石棉污染進行管制。鑒于2012年發生的“毒膠囊”事件，我們在片劑的生產中應該慎用滑石粉，最好是生產不含滑石粉的片劑，以保證用藥的安全性。
[0010]專利200810224131.2公開了一種復方α -酮酸分散片的制備方法，該法采用混合濕法制粒的方法制備，藥物在存放過程中不穩定，有關物質含量容易超過標準。
[0011]專利201110437147公開了一種復方α -酮酸片及其制備工藝，采用將主藥中酸堿性成分分開濕法制粒的工藝，其偏酸性組分僅僅有L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸3個組分，質量很小，與7種質量過大的偏堿性成分相比，質量均勻性很差，最后將兩部分混合的時候不能混合均勻。而且其崩解劑只是采用內加法，崩解也并不是特別理想。另外處方中加有10-12mg的滑石粉，患者服用可能產生潛在的致癌作用。
[0012]專利201010193155公開了一種治療慢性腎臟病的復方制劑及其制備方法，處方中加入了聚乙二醇作為酮酸鈣部分的抗粘劑，但是聚乙二醇在其中也充當了粘合劑的成分，實際壓片過程中壓力較大的時候粘沖現象會很嚴重，聚乙二醇的量可以適當降低。另外，其處方中滑石粉的量更是達到了 33mg，滑石粉中如果殘留有石棉成分則會暴露出用藥安全的問題。
[0013]國內現有的復方α-酮酸片處方和工藝暴露出的問題還需要繼續調整和完善，因此我們在此發明了一種不含滑石粉的復方α-酮酸片制劑，并且提出了新的生產工藝。
【發明內容】

[0014]本發明的目的就是提供一種制備工藝簡單，生產穩定，外觀優美，溶出度好的復方α -酮酸片制劑及其制備工藝，另一個目的是提供一種安全的，不含滑石粉的酮酸片劑制備工藝。
[0015]本發明提供了一種治療慢性腎臟病的復方α -酮酸片制劑，該復方制劑的主藥成分包括4種酮代氨基酸鈣，I種羥代氨基酸鈣，5種氨基酸。其中α-消旋酮異亮氨酸鈣、α -酮亮氨酸鈣、α -酮苯丙氨酸鈣、α -酮纈氨酸鈣、α -消旋羥蛋氨酸鈣，L-賴氨酸醋酸鹽、L-蘇氨酸為偏堿性組分，L-色氨酸、L-組氨酸和L-酪氨酸為偏酸性組分。將偏堿性組成部分、偏酸和近中性組成部分分開制粒后，有利于提高藥物穩定性。
[0016]我們在試驗的時候發現:按照主藥的酸堿性成分和質量均衡配比分開濕法制粒，得到的片劑物料混合非常均勻，提高了溶出度，增加了藥物存放的穩定性。具體分為偏堿性組成部分、偏酸和近中性組成部分。
[0017]我們分析其原理可能為:僅僅單一按照酸堿性來分開制粒，偏酸性部分僅有L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸3個組分，和偏堿性組分質量相差太懸殊，不利于物料混合均勻。L-賴氨酸醋酸鹽所占的質量份數為105，我們按照化藥標準依法測定，取L-賴氨酸醋酸鹽
0.10g，加水IOml溶解后pH值為6.5~7.5。其pH近中性，因此我們將其與偏酸性的成分混在一起制粒，這樣彌補了偏酸性成分質量的偏輕，使偏堿性組成部分、偏酸和近中性組成部分混合時能混合的更均勻。
[0018]而且我們還發現:這種處方和工藝得到的復方α -酮酸片制劑，有關物質并未增加。可能是因為L-賴氨酸醋酸鹽雖然在化學層面更偏向于堿性組分，但現在已經成鹽，其性質較穩定，放在偏酸性組分里對主藥整體的穩定性并無影響。
[0019]本發明是通過下述具體方案完成的:
[0020]本發明所述復方α -酮酸片制劑片芯由下列質量份數的原料和輔料組成:
[0021]偏堿性組成部分:
[0022]
【權利要求】
1.一種不含滑石粉的復方α-酮酸片，包括片芯和包衣，其特征在于，片芯由4種酮代氨基酸鈣，I種羥代氨基酸鈣，5種氨基酸組成，分別為:α -消旋酮異亮氨酸鈣、α -酮亮氨酸鈣、α -酮苯丙氨酸鈣、α -酮纈氨酸鈣、α -消旋羥蛋氨酸鈣，L-賴氨酸醋酸鹽、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-組氨酸和L-酪氨酸，并將其分為偏堿性組成部分、偏酸和近中性組成部分和外加部分，其重量組成為: 偏堿性組成部分: α -消旋酮異亮氨酸鈣67mg α-酮亮氨酸鈣IOlmg α -酮苯丙氨酸韓68mg α -酮纈氨酸鈣86mg α -消旋羥蛋氨酸鈣59mgL-組氨酸38mg崩解劑15-30mg粘合劑2-8mg 偏酸和近中性組成部分: L-賴氨酸醋酸鹽105mgL-蘇氨酸53mgL-色氨酸23mgL-酪氨酸30mg填充劑40-58mg崩解劑3-12mg粘合劑2-8mg 外加部分:聚乙二醇l-22mg崩解劑12-22mg微粉硅膠2-7mg 硬脂酸鎂10-20mg ； 填充劑選自預膠化淀粉、淀粉、乳糖、微晶纖維素、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、麥芽糊精、山梨醇、甘露醇中的一種或幾種； 粘合劑選自淀粉、PVP、阿拉伯膠、羥丙甲基纖維素中的一種或幾種； 崩解劑選自PVPP、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素、微晶纖維素中的一種或幾種。
2.根據權利要求1所述的復方α-酮酸片，其特征在于，填充劑優選自預膠化淀粉、淀粉、乳糖、微晶纖維素中的一種或幾種，更優選預膠化淀粉。
3.根據權利要求2所述的復方α-酮酸片，其特征在于，填充劑的用量為:43-53mg。
4.根據權利要求1所述的復方α-酮酸片，其特征在于，粘合劑優選淀粉、PVP、阿拉伯膠中的一種或幾種，更優選PVP。
5.根據權利要求4所述的復方α-酮酸片，其特征在于，粘合劑的用量為:3-6mg。
6.根據權利要求1所述的復方α-酮酸片，其特征在于，崩解劑優選PVPP、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種，更優選PVPP。
7.根據權利要求6所述的復方α-酮酸片，其特征在于，崩解劑在偏堿性組成部分、偏酸和近中性組成部分、外加部分的用量分別為:18-28mg，5-10mg, 14_20mg。
8.根據權利要求1所述的復方α-酮酸片，其特征在于，其處方優選: α -消旋酮異亮氨酸鈣67mg α-酮亮氨酸鈣IOlmg α -酮苯丙氨酸韓68mg α -酮纈氨酸鈣86mg α -消旋羥蛋氨酸鈣59mgL-組氨酸38mg PVPP15-30mgPVP2_8mg 偏酸和近中性組成部分: L-賴氨酸醋酸鹽105mgL-蘇氨酸53mgL-色氨酸23mgL-酪氨酸30mg 預膠化淀粉40-58mgPVPP3-12mgPVP2_8mg 外加部分:聚乙二醇l-22mg崩解劑12-22mg微粉硅膠2-7mg 硬脂酸鎂10-20mg。
9.如權利要求1所述的復方α-酮酸片的制備方法，其特征在于，制備過程為濕法制粒，且按照主藥的酸堿性成分和質量均衡配比分開濕法制粒，制備工藝如下: (1)制備偏堿性部分 稱取處方量的α -消旋酮異亮氨酸鈣、α -酮亮氨酸鈣、α -酮苯丙氨酸鈣、α -酮纈氨酸鈣、α-消旋羥蛋氨酸鈣、L-組氨酸、崩解劑，等量遞加混合均勻；稱取粘合劑，溶于適量醇溶液，配制成濃度為5%_15% (g/ml)的粘合劑，加入到混勻的偏堿性主藥中制軟材，制粒，干燥，整粒，得偏堿性部分； (2)制備偏酸性和近中性部分 稱取處方量的L-賴氨酸醋酸鹽、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、填充劑、崩解劑，等量遞加混合均勻；稱取粘合劑，溶于適量醇溶液，配制成濃度為5%-15% (g/ml)的粘合劑，加入到混勻的偏酸性和近中性主藥中制軟材，制粒，干燥，整粒，得偏酸性和近中性部分； (3)將上述兩部分等量遞加混合均勻，加入處方量的聚乙二醇、崩解劑、微粉硅膠和硬脂酸鎂，混勻，壓片； (4)包衣。
10.根據權利要求9所述的復方α -酮酸片的制備方法，其特征在于，配制粘合劑的溶劑選自乙醇、異丙醇中 的一種或兩種，配制的溶液重量體積濃度為5%-15%。
【文檔編號】A61P3/02GK103520156SQ201310439809
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年9月23日 優先權日:2013年9月23日
【發明者】劉曉紅, 李廣京, 王俊峰, 孫進, 陳思, 李冰, 何仲貴 申請人:沈陽藥科大學, 山東威高藥業有限公司