作為糖原磷酸化酶抑制劑的苯并氮雜卓酮類化合物、其制備方法及醫(yī)藥用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體涉及一類新型的苯并氮雜卓酮類衍生物(I)、其制備方法及其醫(yī)藥用途。該類化合物具有糖原磷酸化酶抑制作用，可用于制備抗糖尿病及其并發(fā)癥藥物、抗腦缺血藥物、抗心血管疾病藥物、降血脂藥物、減肥藥物、抗動脈粥樣硬化藥物、治療代謝綜合癥藥物或抗腫瘤藥物。本發(fā)明還涉及這類化合物的制備方法以及含有它們的藥物制劑。
【專利說明】作為糖原磷酸化酶抑制劑的苯并氮雜卓酮類化合物、其制備方法及醫(yī)藥用途
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體涉及一類新型的苯并氮雜卓酮類糖原磷酸化酶抑制劑。該類化合物可用于制備抗糖尿病及其并發(fā)癥藥物、抗腦缺血藥物、抗心血管疾病藥物、降血脂藥物、減肥藥物、抗動脈粥樣硬化藥物、治療代謝綜合癥藥物或抗腫瘤藥物。本發(fā)明還涉及這類化合物的合成方法以及含有它們的藥物組合。
【背景技術】
[0002]糖原代謝是糖代謝的一個重要組成部分，尤其是在某些疾病狀態(tài)下，糖原代謝異常成為重要的病理因素。研究表明，胰島素對肝臟糖原代謝的調控是其維持周身血糖平衡的關鍵機制之一，心肌缺血損傷與心臟糖原代謝異常有明確的相關性，腦糖原代謝異常與腦缺血損傷也存在著一定的關聯(lián)(中國藥科大學學報，2006, 37,1)。
[0003]目前，一些糖原代謝的信號轉導分子和受體蛋白已成為治療2型糖尿病、缺血性心血管疾病、腫瘤和銀屑病等的潛在藥物靶點，如:糖原合成酶激酶_3、糖原磷酸化酶、蛋白激酶 B 和胰高血糖素受體等(Med.Res.Rev.，2002，22，373 ；Curr.Protein.Pep.Sc1.，2002,3,561 ；Cancer Res.,2006,66, 5130 ；Expert Opinion Therap.Pat.,1999,9,701)。
[0004]其中，糖原磷酸化酶(Glycogen phosphorylase, GP)是糖原代謝的一個關鍵酶。該酶催化糖原的磷酸解，產(chǎn)生的葡萄糖-1-磷酸在磷酸葡萄糖變位酶催化下轉變?yōu)槠咸烟?6-磷酸，后者或是在葡萄糖-6-磷酸酶催化下生成葡萄糖，為機體組織提供葡萄糖，或是直接進入無氧代謝和有氧代謝途徑以參與能量供應。由于糖原磷酸化酶是糖原代謝中的一個關鍵因子，因此，對它的藥理性抑制有可能用于治療與糖原過度降解相關的疾病，如糖尿病、缺血性心肌損傷和腫瘤等(Curr.Protein.Pept.Sc1.，2002, 3, 561 ；Am.J.Physiol.Heart.Girc.Physiol.，2004，286，H1177)。
[0005]此外，高血壓及其相關的病理改變例如動脈粥樣硬化、高脂血癥以及高膽固醇血癥等都與升高的胰島素水平有關。抑制糖原磷酸化酶可有效降低胰島素水平，因此可用于治療聞膽固醇血癥、聞膜島素血癥、聞脂血癥、動脈粥樣硬化及心肌缺血等疾病。
[0006]近年來，研發(fā)新型糖原磷酸化酶抑制劑這一領域已受到廣泛關注。例如，美國專利申請N0.6，297，269和歐洲專利申請N0.EP0832066記載了作為糖原磷酸化酶抑制劑的取代的N-(吲哚-2-羰基)酰胺及其衍生物，美國專利申請N0.6，107，329記載了作為糖原磷酸化酶抑制劑的取代的N-(吲哚-2-羰基)甘氨酰胺及其衍生物，歐洲專利申請N0.W02006059163記載了作為糖原磷酸化酶抑制`劑的吡咯并吡啶_2_甲酸酰胺衍生物。

【發(fā)明內容】

[0007]本發(fā)明首次公開了式(I)所示的具有藥用價值的苯并氮雜卓酮化合物、其制備方法及醫(yī)藥用途，包括在制備抗糖尿病及其并發(fā)癥藥物、抗腦缺血藥物、抗心血管疾病藥物、降血脂藥物、減肥藥物、抗動脈粥樣硬化藥物、治療代謝綜合癥藥物和抗腫瘤藥物方面的用途。尤其是式(I)所示的化合物是新型糖原磷酸化酶抑制劑，因此可以用于治療與糖原代謝異常相關的疾病，這些疾病包括:糖尿病(特別是2型糖尿病)及其并發(fā)癥、缺血性心腦血管疾病(特別是心肌梗死、心絞痛、心律失常、冠心病、中風、腦梗死或缺血性神經(jīng)退行性疾病等)、高胰島素血癥、胰島素抵抗、代謝綜合征、肥胖、禁食高血糖癥和腫瘤。此外,本發(fā)明還提供一種含有式(I)所示化合物的藥物制劑。
[0008]本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物及其藥學上可接受的鹽或酯:
[0009]
【權利要求】
1.本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物及其藥學上可接受的鹽或酯:


2.權利要求1的化合物及其藥學上可接受的鹽或酯，其特征在于:
X1、X2、X3 和 X4 全為 C ； R1和R/各自獨立為H、鹵素、氰基； 民和民’各自獨立為H ; R3為H，1-2個碳的非取代的或X取代的直鏈或支鏈烷基，取代或X取代的芳基，取代或X取代的雜芳基； R4和R5各自獨立為H ;
Y為 CH2, NH, 0 ；
X 代表 H、F、Cl、Br、1、CN、NO2, NH2, CF3> SH、OH、OCH3> OC2H5, C00H、I ~10 個碳的直鏈或支鏈烷基、烯烴基、炔烴基、芳基、雜芳基。
3.權利要求1的化合物，其中化合物可以是下列任一化合物及其藥用鹽或酯:
4.權利要求1、2、3的化合物的制備方法，包括: 將取代的吲哚羧酸或吡咯并吡啶-2-羧酸，與苯并氮雜卓酮化合物溶解在有機溶劑中，加入縮合試劑與有機胺或無機堿，反應1-72小時，溫度為0°C至45°C。溶劑一般選擇惰性溶劑，特別是非質子性溶劑，包括乙腈、氯仿、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、四氫呋喃、叔丁基甲基醚或上述溶劑的混合溶劑，優(yōu)先采用二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷或N，N-二甲基甲酰胺。縮合試劑可以采用常規(guī)的酰胺化縮合試劑，如1-乙基-3-(3- 二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、N，N' - 二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、0-苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、2_ (7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-丙基磷酸三環(huán)酸酐(T3P)。所采用的無機堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀，所采用的有機堿為N，N-二異丙基乙胺或三乙胺。
5.一種藥物組合物，其中含有治療有效量的通式(I)化合物、混旋體、光學異構體或其藥學上可接受的鹽或酯及藥學上可接受的載體。
6.權利要求1至3的化合物，其特征在于:這些化合物是新型糖原磷酸化酶抑制劑。
7.權利要求6的用途，其特征在于:糖原磷酸化酶抑制劑是預防和治療糖尿病及其并發(fā)癥、高血脂癥、肥胖、缺血性心腦血管疾病、高胰高血糖素癥、胰島素抵抗、禁食高血糖癥、高血壓及其并發(fā)癥、動脈粥樣硬化癥、代謝綜合征或腫瘤的藥物。
8.權利要求7的用途，其特征在于:糖尿病是2型糖尿病，其并發(fā)癥包括:糖尿病腎病、糖尿病足、糖尿病神經(jīng)病變或糖尿病并發(fā)的心腦血管疾病。
9.權利要求7的用途，其特征在于:缺血性心腦血管疾病是心肌梗死、心絞痛、心律失常、冠心病、腦缺血、中風、腦梗死或缺血性神經(jīng)退行性疾病。
10.權利要求7的用途，其特征在于:權利要求1至3的化合物可用于預防和治療高血脂癥和動脈粥樣硬化癥。
【文檔編號】A61K31/554GK103497181SQ201310453330
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2013年9月30日 優(yōu)先權日:2013年9月30日
【發(fā)明者】張麗穎 申請人:承德醫(yī)學院