一種銀杏提取物延遲脈沖膠囊及其質量控制方法
【專利摘要】本發明涉及一種銀杏提取物延遲脈沖膠囊及其質量控制方法，屬于藥物制劑【技術領域】，該銀杏提取物延遲脈沖膠囊，包括不溶性膠囊體，置于不溶性膠囊體內的銀杏提取物速釋滴丸、隔離層和時滯層，以及可溶性膠囊帽，其中隔離層采用水溶性材料制成，時滯層采用高分子溶脹材料制成，所述隔離層位于銀杏提取物速釋滴丸和時滯層之間。本發明的有益效果是：（1）脈沖釋藥由時滯層的高分子材料吸水溶脹時間來控制，不受胃腸道pH值變化的影響，也不受患者胃腸道排空速度的影響，時滯調節范圍廣，重現性好，個體差異小；（2）將HPLC指紋圖譜控制中藥原料的方法借鑒到制劑質量控制領域，解決了目前中藥多成份緩控釋制劑無法質量控制的難題。
【專利說明】一種銀杏提取物延遲脈沖膠囊及其質量控制方法
【技術領域】[0001]本發明涉及一種銀杏提取物延遲脈沖膠囊及其質量控制方法，屬于藥物制劑【技術領域】。
【背景技術】
[0002]脈沖給藥系統是根據時辰藥理學和時辰治療學的原理設計的定時給藥系統。針對心腦血管疾病常常在凌晨突發的特點，可設計時滯為5-6h的制劑:患者臨睡前(晚上9-10點)服藥，疾病發作前(凌晨3-4點)藥物釋放，可有效地預防和治療疾病，減少副作用。銀杏提取物(EGS)具有廣泛的藥理活性，其治療心腦血管疾病療效確切，安全性好，其速釋制劑(注射液等)為臨床預防和治療腦中風的一線藥物，其降低血粘度、軟化血管和降低血脂的效果明確，將銀杏提取物制成延遲脈沖微丸，服用方便，可長期使用預防和治療凌晨高發的中風和心絞痛等疾病。
[0003]目前EGS劑型開發主要分為速釋和緩釋兩大方向。針對EGS溶解性差的問題，制備EGS速釋制劑可快速起效，提高生物利用度，適于治療心絞痛、中風等病癥。例如:銀杏注射液、銀杏滴丸、銀杏口服液、銀杏速崩片等。但速釋制劑起效時間太短，臨床需一日多次注射或多次口服。制備EGS緩控釋制劑可控制藥物釋放速率，減少給藥次數，平穩血藥濃度，適于心腦血管疾病的長期治療。例如:銀杏緩釋片、銀杏緩釋膠囊、銀杏緩釋微丸等。但考慮到EGS成份復雜，常用的緩控釋制劑中各成份的緩釋行為難以同步，緩慢釋放對藥效的影響難以深入考證。因此需要開發一種可實現藥物定時完全，無須考慮EGS多種成份協調問題的銀杏提取物延遲脈沖膠囊。
【發明內容】
[0004]本發明的目的在于解決現有技術的不足，提供一種銀杏提取物延遲脈沖膠囊。
[0005]本發明的另一個目的是提供一種銀杏提取物延遲脈沖膠囊的質量控制方法。
[0006]本發明解決其技術問題所采用的技術方案是:
一種銀杏提取物延遲脈沖膠囊，包括不溶性膠囊體，置于不溶性膠囊體內的銀杏提取物速釋滴丸、隔離層和時滯層，以及可溶性膠囊帽，其中隔離層采用水溶性材料制成，時滯層采用高分子溶脹材料制成，所述隔離層位于銀杏提取物速釋滴丸和時滯層之間。將銀杏提取物以速釋滴丸的形式置于不溶性膠囊體內，速釋滴丸的載藥量和速釋效果優于微丸、粉末、片劑等；通過設置隔離層和時滯層，內層的隔離層可以減少第二個脈沖峰的拖尾。
[0007]銀杏提取物延遲脈沖膠囊的脈沖受時間調控，通過可溶性膠囊帽溶解，時滯層不斷吸水膨脹，脫離不溶性膠囊體，使得銀杏提取物速釋滴丸在一定時滯后脈沖釋放，通過調節時滯層的成份和用量，可調節脈沖的時滯，本發明的時滯調節范圍廣，重現性好，個體差異小。
[0008]目前公開的“銀杏提取物脈沖膠囊”文獻均采用腸溶包衣微丸技術實現定時釋藥，包衣的溶解和藥物的釋放受胃腸道PH值控制，屬pH調控釋藥系統；本發明公開的“銀杏提取物延遲脈沖膠囊”是一種時間調控釋藥系統，與現有文獻公開的pH調控釋藥系統不同，其通過調節時滯層的成份和用量，可調節時滯層膨脹的速度，從而影響其脫離不溶性膠囊體的時間，達到調節銀杏提取物脈沖釋放的時滯的目的。本發明制備的“銀杏延遲脈沖膠囊”釋藥行為可控，不受患者胃腸道個體差異的影響，也不受飲食時間和內容的影響。
[0009]作為優選，所述銀杏提取物速釋滴丸以質量百分數計由10-40%銀杏提取物，0-5%硬脂酸，0%-10%吐溫80，45%-90%聚乙二醇組成，銀杏提取物速釋滴丸位于不溶性膠囊體的底部；
將銀杏提取物、硬脂酸、吐溫80和聚乙二醇按比例混合加熱熔化均勻后滴入不相混溶的冷凝劑中收縮冷凝制得所述銀杏提取物速釋滴丸。
[0010]本發明中的填充物一銀杏提取物速釋滴丸為銀杏提取物與硬脂酸、吐溫80和聚乙二醇按比例混合加熱熔化均勻后滴入不相混溶的冷凝劑中收縮冷凝制得，而一般的微丸、粉末或是片劑均是銀杏提取物與輔料以固體形式混合制成，由于銀杏提取物為水難溶的，所以它們的速釋效果低于速釋滴丸，速釋效果驗證實驗及結果如下:
分別取一定量的銀杏提取物速釋滴丸、微丸、粉末、片劑等，加于200ml 0.1N鹽酸中，在T=37°C、轉速為100轉/min條件下,研究其釋放情況。每隔Ih取樣IOml,過濾,并補釋放介質10ml，在λ =360nm條件下，測其吸光度值，計算銀杏提取物不同劑型的累積釋放度，比較釋放85%以上有效成分所需時間，結果見表1。
[0011]表1銀杏提取物不同劑型的載藥量及其釋藥>85%的時間
【權利要求】
1.一種銀杏提取物延遲脈沖膠囊，其特征在于，包括不溶性膠囊體，置于不溶性膠囊體內的銀杏提取物速釋滴丸、隔離層和時滯層，以及可溶性膠囊帽，其中隔離層采用水溶性材料制成，時滯層采用高分子溶脹材料制成，所述隔離層位于銀杏提取物速釋滴丸和時滯層之間。
2.根據權利要求1所述的一種銀杏提取物延遲脈沖膠囊，其特征在于:所述銀杏提取物速釋滴丸以質量百分數計由10-40%銀杏提取物，0-5%硬脂酸，0%-10%吐溫80，45%-90%聚乙二醇組成，銀杏提取物速釋滴丸位于不溶性膠囊體的底部； 將銀杏提取物、硬脂酸、吐溫80和聚乙二醇按比例混合加熱熔化均勻后滴入不相混溶的冷凝劑中收縮冷凝制得所述銀杏提取物速釋滴丸。
3.根據權利要求1所述的一種銀杏提取物延遲脈沖膠囊，其特征在于:所述水溶性材料選用乳糖、甘露醇和可溶性淀粉中的一種或幾種，所述溶脹材料選用HPMC和海藻酸鈉中的一種或兩種，隔離層 和時滯層的質量比為0.25、； 將水溶性材料壓片制得隔離層，填裝于速釋滴丸和時滯層之間；將溶脹材料壓片制得時滯層，填裝于不溶性膠囊體的端口。
4.根據權利要求1所述的一種銀杏提取物延遲脈沖膠囊，其特征在于:所述水溶性材料選用乳糖、甘露醇和可溶性淀粉中的一種或幾種，所述溶脹材料選用HPMC和海藻酸鈉中的一種或兩種，隔離層和時滯層的質量比為0.25、； 將水溶性材料直接以粉末形式填裝于速釋滴丸和時滯層之間形成隔離層，將溶脹材料壓片制得時滯層，填裝于不溶性膠囊體的端口。
5.根據權利要求1所述的一種銀杏提取物延遲脈沖膠囊，其特征在于:所述不溶性膠囊體采用醋酸纖維素或乙基纖維素膠囊殼，所述可溶性膠囊帽采用明膠膠囊殼。
6.一種權利要求1至5任意一項所述的一種銀杏提取物延遲脈沖膠囊的質量控制方法，其特征在于:包括下列步驟: (I)將銀杏提取物延遲脈沖膠囊置于900ml 0.1N HCl釋放介質中，每隔Ih取IOml釋放介質，并補充等量的空白釋放介質； (2)將上述IOml取樣揮干，用甲醇:水(7:3)溶液溶解后過濾，取濾液進行HPLC指紋圖譜分析，檢測波長為360nm，進樣量為IOul，流速為lml/min，流動相為乙腈-0.025M醋酸銨；梯度洗脫條件如下: 0-25min 乙腈 15%
25-30min 乙腈 20%
30-45min 乙腈 25%
45_60min 乙臆 48%
60-70min 乙腈 58% (3)將脈沖膠囊的指紋圖譜與速釋滴丸的指紋圖譜對照，評價脈沖膠囊的釋放程度。
【文檔編號】A61P9/10GK103536580SQ201310453490
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2013年9月29日 優先權日:2013年9月29日
【發明者】單偉光, 楊燕, 張晨芳, 付暉 申請人:浙江工業大學