一種治療彌漫型狹窄性膽管炎的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種治療彌漫型狹窄性膽管炎的藥物組合物，以解決狹窄性膽管炎的治療問(wèn)題。其特征在于由下列重量配比的原料藥制備而成：黃根、側(cè)耳、阿利藤、枳茹、柘根、木賊、還筒子、山姜、山薄荷、蛤蚧、趕風(fēng)柴、焦谷芽。臨床實(shí)驗(yàn)證明：本發(fā)明治療彌漫型狹窄性膽管炎具有療效好和安全性較高的特點(diǎn)，值得臨床應(yīng)用、推廣。
【專利說(shuō)明】一種治療彌漫型狹窄性膽管炎的藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及中藥領(lǐng)域，具體涉及一種治療彌漫型狹窄性膽管炎的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]狹窄膽管炎特點(diǎn)是肝內(nèi)、外膽道的廣泛纖維化，其管壁明顯增厚而管腔則顯著狹窄，臨床表現(xiàn)除阻塞性黃疸以外，患者未能得到及時(shí)的診治，可導(dǎo)致膽汁性肝硬化和門(mén)靜脈高壓癥，并因肝功能衰竭和上消化道出血而死亡。
[0003]本病是一種原因不明、病程緩慢的膽道病變，起因多樣化，主要與慢性非特異性感染、自身免疫性疾病、先天性因素、類圓線蟲(chóng)感染、酒精中毒、石膽酸等因素有關(guān)。其主要病理變化為肝內(nèi)匯管區(qū)膽管壁和膽管周?chē)仔约?xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)隨著病變的發(fā)展而有局灶的小點(diǎn)狀的壞死和纖維組織增生，膽管上皮細(xì)胞漸萎縮和消失，出現(xiàn)管壁硬化不光滑而增厚，最終引起膽管管壁的極度纖維化，以致管壁增厚而管腔異常狹窄呈串球樣，其管腔最細(xì)者僅如鉛筆芯，直徑不過(guò)2mm。本病出現(xiàn)門(mén)脈高壓表征后，多數(shù)轉(zhuǎn)歸為肝功能衰竭，屬肝膽疾病中預(yù)后很差的病種，因其病因不清楚，在臨床方面仍然缺少有效的處理手段。
[0004]中醫(yī)治療該病多從“黃疸”論治：早期以清熱利濕為主，中期以活血化瘀為主，晚期以健脾利水為主。但是并未有報(bào)道治療彌漫型狹窄性膽管炎的藥物，以降低門(mén)脈高壓后肝衰竭出現(xiàn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的技術(shù)任務(wù)是針對(duì)以上現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種療效肯定且副作用小的治療彌漫型狹窄性膽管炎的藥物組合物。
`[0006]本發(fā)明解決其技術(shù)問(wèn)題的技術(shù)方案是：一種治療彌漫型狹窄性膽管炎的藥物組合物，其特征在于由下列重量配比的原料藥制備而成：黃根1(T30份、側(cè)耳6~12份、阿利藤3^10份、積苑6^12份、柘根3~10份、木賊6~12份、還筒子6~12份、山姜6~12份、山薄荷6~12份、蛤蚧I飛份、趕風(fēng)柴3~10份、焦谷芽10~25份。
[0007]本發(fā)明中藥是由下述最佳重量份配比的原料制備而成的：黃根20份、側(cè)耳10份、阿利藤6份、枳茹10份、柘根6份、木賊10份、還筒子10份、山姜10份、山薄荷10份、蛤蚧2份、趕風(fēng)柴6份、焦谷芽20份。
[0008]其中所述的：黃根，為菌草科三角瓣花屬植物黃根Prismatomeris tetrandra(Roxb. ) K. Schum.，以根入藥。性味微苦；涼。功可涼血止血；利濕退黃；散瘀強(qiáng)筋。
[0009]側(cè)耳，為真菌類擔(dān)子菌綱傘菌目傘菌科側(cè)耳Pleurotus ostreatus (Jacq. exFr. ) Quel.，以子實(shí)體入藥。性味辛；甘；性溫。歸肝；腎經(jīng)。功可追風(fēng)散寒；舒筋活絡(luò)；補(bǔ)腎壯陽(yáng)。
[0010]阿利藤，為夾竹桃科植物鏈珠藤的全草及根。苦辛，平。入肺、肝、脾三經(jīng)。功可祛風(fēng)利濕，活血通絡(luò)。
[0011]積苑,為蕓香科植物枸橘Poncirus tuifoliata (L. )Raf.的樹(shù)皮屑或果皮屑。性味辛；溫。歸肝；腎經(jīng)。功可息風(fēng)止痙；化痰通絡(luò)。
[0012]拓根，為桑科拓屬植物構(gòu)棘Cudrania cochin chinensis (Lour.) Kudo etMasam.，以根入藥。性味微苦，平。歸肺、肝經(jīng)。功可止咳化痰，祛風(fēng)利濕，散瘀止痛。
[0013]木賊,為木賊科植物木賊Equisetum hiemale L.的干燥地上部分。性味甘、苦,平。歸歸肺、肝經(jīng)。功可散風(fēng)熱，退目翳。
[0014]還筒子,為蘭科植物天麻Gastrodia elata B1.的果實(shí)。味甘；性寒。功可補(bǔ)虛定風(fēng)。主眩暈；眼黑；頭風(fēng)頭痛；少氣失精；須發(fā)早白。
[0015]山姜，為姜科山姜屬植物山姜Alpinia japonica Miq.,以根狀莖入藥。性味辛、
溫。歸肺、脾、肝經(jīng)。功可祛風(fēng)通絡(luò)，理氣止痛。
[0016]山薄荷,為唇形科青蘭屬植物香青蘭Dracocephalum moldavica L.的全草,性味辛、苦,涼。功可疏風(fēng)清熱；利咽止咳；涼肝止血。
[0017]蛤階，為壁虎科動(dòng)物蛤階Gekko gecko Linnaeus的干燥體。性味咸，平。歸肺、腎經(jīng)。功可補(bǔ)肺益腎，納氣定喘，助陽(yáng)益精。
[0018]趕風(fēng)柴，為馬鞭草科植物裸花紫珠Callicarpa nudiflora Hook.Et Am.的帶有嫩枝的葉。性味澀、微辛、苦、平。歸肝經(jīng)。功可散瘀止血；解毒消腫。
[0019]焦谷芽，為禾本科植物粟Setaria italica (L.) Beauv.的成熟果實(shí)經(jīng)發(fā)芽干燥，照清炒法炒至焦褐色。性味甘，溫。歸脾、胃經(jīng)。功可消食和中，健脾開(kāi)胃。
[0020]彌漫型狹窄性膽管炎除了換肝外沒(méi)有適合的外科治療手段，僅能通過(guò)內(nèi)科治療控制病程。目前，中醫(yī)治療并沒(méi)有針對(duì)狹窄性膽管炎的辯證分型，而是多從“黃疸”的證型進(jìn)行論治。“黃疸”的中醫(yī)辯證分型有:早期以清熱利濕為主，中期以活血化瘀為主，晚期以健脾利水為主。但狹窄性膽管炎和“黃疸”內(nèi)在機(jī)理明顯不同，前者多為實(shí)質(zhì)性纖維組織增生，預(yù)后差；而后者多為其他原因造成的功能性的失調(diào)，預(yù)后好。延緩狹窄性膽管炎門(mén)脈高壓后出現(xiàn)肝衰竭的關(guān)鍵不僅僅是降低門(mén)脈高壓，而是針對(duì)原發(fā)的狹窄性膽管炎入手，本病為多種因素侵?jǐn)_膽管上皮細(xì)胞，免疫復(fù)合物沉積以及慢性非特異性感染均與其有關(guān)，膽管上皮細(xì)胞細(xì)胞膜受損是始發(fā)病理狀態(tài)。
[0021]與現(xiàn)有技術(shù)相比較，本發(fā)明具有以下特點(diǎn):
1、立論獨(dú)特:對(duì)狹窄性膽管炎從實(shí)證論治，為有形之邪阻塞肝絡(luò)，導(dǎo)致肝絡(luò)瘀阻不行而生他變，故而驅(qū)邪為要素。但門(mén)脈分流術(shù)后，手術(shù)創(chuàng)傷損傷正氣，虛實(shí)夾雜，需要扶正祛邪。
[0022]2、以黃根、側(cè)耳為君:黃根涼血止血、利濕退黃、散瘀強(qiáng)筋以驅(qū)邪，側(cè)耳壯陽(yáng)扶正。黃根優(yōu)于其他的利膽退黃藥物(如茵陳、郁金、黃連等)在于其一藥多用，基礎(chǔ)藥理試驗(yàn)證實(shí):①黃根中含鋁、錳量較高，黃根灌流液(1.5g/100ml)對(duì)離體大鼠肝臟組織對(duì)缺氧的耐受力增強(qiáng)37.82% 兔肝臟細(xì)胞體外培養(yǎng)研究結(jié)果顯示，黃根能保護(hù)肝臟細(xì)胞細(xì)胞膜，促進(jìn)肝臟的異物排除，從而有效地抑制肝纖維的形成黃根具有良好的抗菌作用。針對(duì)狹窄性膽管炎這種發(fā)病原因多樣的疾病，多靶點(diǎn)入手有助于提高療效。側(cè)耳，性溫，其含有的側(cè)耳酸性多糖有免疫調(diào)節(jié)作用，可以降低免疫復(fù)合物在肝臟的沉積(較空白對(duì)照組降低27.33%)。
[0023]3、以阿利藤活血通絡(luò)、柘根散瘀止痛、山薄荷疏風(fēng)清熱、枳茹化痰通絡(luò)、木賊散風(fēng)熱、山姜通絡(luò)理氣止痛作為臣藥輔助君藥驅(qū)邪。柘根中的柘樹(shù)異黃酮能減輕由缺糖缺氧造成的肝細(xì)胞損傷，但對(duì)酒精所致的肝細(xì)胞損傷無(wú)保護(hù)作用，故而只能作為臣藥起輔助作用。“血積既久，亦能化為痰水”(《血證論》卷五)肝絡(luò)中氣血不行，久之則痰積阻滯，氣息不達(dá)，故而選枳茹、阿利藤、木賊、山姜；木賊水煎液(IOg生藥/kg/d)可以提高高血銅大鼠尿銅的排泄率19.45%ο
[0024]4、以蛤蚧補(bǔ)肺益腎、還筒子補(bǔ)虛定風(fēng)佐助側(cè)耳扶正，其中蛤蚧含有的氨基酸以及磷脂成分能降低細(xì)胞膜中丙二醛(MDA)的含量，起到穩(wěn)定細(xì)胞膜的作用。
[0025]5、小劑量的趕風(fēng)柴為反佐藥，對(duì)抗本組方中通絡(luò)藥物過(guò)多而有耗氣之虞，且其解毒消腫的作用也可以有助于驅(qū)邪。且木賊所含的硅酸鹽和鞣質(zhì)有收斂作用，散中有收之意，且可以防止清熱解毒藥物寒涼瀉下。
[0026]6、焦谷芽性味甘溫，歸脾胃經(jīng)，于一派寒涼藥物中，取護(hù)陽(yáng)衛(wèi)中之意。
[0027]7、方中所取藥物均一藥多效，有助于減少藥物種類和用量，不增加創(chuàng)傷后肝腎負(fù)擔(dān)。
[0028]8、本發(fā)明藥物原料用量是經(jīng)發(fā)明人進(jìn)行大量摸索總結(jié)得出的，各原料用量為在下述重量份范圍都具有較好的療效。 【具體實(shí)施方式】
[0029]以下結(jié)合實(shí)際情況，對(duì)本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】作詳細(xì)說(shuō)明。
[0030]實(shí)施例1，原料藥重量配比:黃根20份、側(cè)耳10份、阿利藤6份、枳茹10份、柘根6份、木賊10份、還筒子10份、山姜10份、山薄荷10份、蛤蚧2份、趕風(fēng)柴6份、焦谷芽20份。
[0031]實(shí)施例1的制備方法是:將黃根、側(cè)耳、阿利藤、枳茹、柘根、木賊、還筒子、山姜、山
薄荷、蛤蚧、趕風(fēng)柴、焦谷芽混合加水煎煮，30分鐘后取濾液，藥渣加水繼續(xù)煎煮20分鐘后取濾液，兩次濾液合并，分成兩份早晚服用。
[0032]實(shí)施例2，原料藥重量配比:黃根10份、側(cè)耳6份、阿利藤3份、枳茹6份、柘根3份、木賊6份、還筒子6份、山姜6份、山薄荷6份、蛤蚧1份、趕風(fēng)柴3份、焦谷芽10份。
[0033]實(shí)施例3，原料藥重量配比:黃根20份、側(cè)耳10份、阿利藤6份、枳茹10份、柘根6份、木賊10份、還筒子10份、山姜10份、山薄荷10份、蛤蚧2份、趕風(fēng)柴6份、焦谷芽20份。
[0034]實(shí)施例4，原料藥重量配比:黃根30份、側(cè)耳12份、阿利藤10份、枳茹12份、柘根10份、木賊12份、還筒子12份、山姜12份、山薄荷12份、蛤蚧5份、趕風(fēng)柴10份、焦谷芽25份。
[0035]實(shí)施例2~4的中藥可按下列方法制備而成:
(1)將還筒子、側(cè)耳、柘根粗粉各自浸泡4小時(shí)后以水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油6小時(shí)，并收集后混合備用，藥渣備用；
(2)將蛤蚧、焦谷芽粉碎過(guò)150目篩，成細(xì)粉備用；
(3)將黃根、阿利藤、枳茹、木賊、山姜、山薄荷、趕風(fēng)柴和步驟I中所得藥渣混勻以5倍量80%乙醇提取2次，每次2小時(shí)，合并兩次乙醇提取液，濾過(guò)，回收乙醇并減壓濃縮成60°C時(shí)相對(duì)密度為1.25~1.30的浸膏；
(4)將步驟2中所得細(xì)粉加入步驟3中所得浸膏混勻，60°C烘干，粉碎成細(xì)粉，加入聚山梨酯-80制成顆粒，烘干，整粒，噴入步驟I中所得揮發(fā)油，混勻，裝入膠囊，即得。[0036]可以設(shè)定每粒膠囊為0. 5g。
[0037]上述藥物的有效組合，互相協(xié)調(diào)，有效達(dá)到治療彌漫型狹窄性膽管炎之目的，且副作用較少。上述結(jié)果為臨床資料充分證明，有關(guān)資料如下。
[0038]I對(duì)象與方法。
[0039]I. I 對(duì)象。
[0040]I. I. I病例選擇：病例選自2006年3月~2012年3月診斷為狹窄性膽管炎且并發(fā)門(mén)脈高壓表現(xiàn)患者19例。所述的門(mén)脈高壓表現(xiàn)包括以下的一項(xiàng)或者多項(xiàng)：①側(cè)支循環(huán)的開(kāi)放；②脾大、脾功能亢進(jìn)；③腹水和肝病體征。20例均為男性，年齡19~40歲，平均年齡29. I±6. 5歲。隨機(jī)分為兩組：對(duì)照組9例，中藥組10例。兩組患者治療前在年齡、病情、病程、肝功能上比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0. 05)，具有可比性。
[0041]I. I. 2狹窄性膽管炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查均支持以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：①具有特征的異常膽道造影征象(節(jié)段性或廣泛性的膽道改變）；②異常的臨床、生化學(xué)或肝臟組織學(xué)發(fā)現(xiàn)。并排除以下情況：①膽道鈣化（除外處于靜止期的情況）；②膽道手術(shù)史(不含單純膽囊切除術(shù)）；③先天性膽道異常；④獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)的膽道病變；⑤缺血性狹窄；⑥膽道腫瘤；⑦暴露于具有刺激性化學(xué)物質(zhì)之下(如福爾馬林）;⑧其他肝病(如原發(fā)性膽管硬化或慢 性活動(dòng)性肝炎)。
[0042]I. 2 方法。
[0043]I. 2. I治療方法：對(duì)照組：給予潑尼松40mg/d，當(dāng)病人出現(xiàn)腹痛、發(fā)熱等情況時(shí)，加用抗生素治療；中藥組在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上加入實(shí)施例中所述的實(shí)施例I所得湯藥，用藥28d后為了服用方便改用實(shí)施例3所得膠囊，2g/次，2次/d，服用時(shí)間6個(gè)月。
[0044]1.2.2觀察項(xiàng)目：隨診記錄兩組患者3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)的肝衰竭出現(xiàn)情況。肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)依從2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組、中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組頒布的《肝衰竭診療指南》:（I)急性肝衰竭：急性起病，2周內(nèi)出現(xiàn)II度及以上肝性腦病，黃疸可小于正常值上限10倍，短期內(nèi)黃疸進(jìn)行性加深；查體或超聲提示肝臟進(jìn)行性縮小。（2)亞急性肝衰竭：起病較急，發(fā)病期限為15日~26周，黃疸迅速加深，要求大于正常值上限10倍或每日上升≥17. IumoVL0 (3)慢加急性（亞急性）肝衰竭：在慢性肝病基礎(chǔ)上，短期內(nèi)發(fā)生上述急性（亞急性）肝功能失代償表現(xiàn)，化驗(yàn)TBIL≥171umol/L,同時(shí)PTA ( 40%。(4)慢性肝衰竭：在肝硬化基礎(chǔ)上，肝功能進(jìn)行性減退和失代償。診斷要點(diǎn)為：①有腹水或其他門(mén)脈高壓表現(xiàn)(血象降低、消化道出血等);②可有肝性腦病；③血清總膽紅素升高(可以小于正常值上限10倍)，白蛋白明顯降低；④必須存在凝血功能障礙，PTA ≤ 40%。
[0045]I. 2. 3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：SPSS 13. 0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料由于樣本數(shù)小于40，用Fisher’ s 檢驗(yàn)。
[0046]2 結(jié)果。
[0047]2. I兩組患者12個(gè)月時(shí)的死亡率比較：中藥組無(wú)死亡病例，對(duì)照組死亡I人，二者比較有差異（P〈0. 05)。
[0048]2. 2兩組患者3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)肝衰竭出現(xiàn)例數(shù)：如下表所示；結(jié)果顯示，中藥組3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)間點(diǎn)，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〈0. 05)； 12個(gè)月時(shí)間點(diǎn)，中藥組肝衰竭出現(xiàn)例數(shù)少于對(duì)照組，但是差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0. 05)。
【權(quán)利要求】
1.一種治療彌漫型狹窄性膽管炎的藥物組合物，其特征在于由下列重量配比的原料藥制備而成：黃根10~30份、側(cè)耳6~12份、阿利藤3~10份、枳茹6~12份、柘根3~10份、木賊6^12份、還筒子6~12份、山姜6~12份、山薄荷6~12份、蛤蚧I飛份、趕風(fēng)柴3~10份、焦谷芽10~25份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療彌漫型狹窄性膽管炎的藥物組合物，其特征在于由下列重量配比的原料藥制備而成：黃根20份、側(cè)耳10份、阿利藤6份、枳茹10份、柘根6份、木賊10份、還筒子10份、山 姜 10份、山薄荷10份、蛤蚧2份、趕風(fēng)柴6份、焦谷芽20份。
【文檔編號(hào)】A61P1/16GK103520612SQ201310480863
【公開(kāi)日】2014年1月22日 申請(qǐng)日期:2013年10月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月15日
【發(fā)明者】曲少賢, 蘇紅軍, 王玲, 程仁軍 申請(qǐng)人:曲少賢