一種達比加群酯脂質體的制作方法
【專利摘要】本發明提供了一種達比加群酯脂質體，其特征在于脂質體由至少一種磷脂和親脂性化合物組成。上述脂質體優選含有以下重量比的組分：達比加群酯1份，卵磷脂10-50份，膽固醇1-10份。本發明還提供了一種達比加群酯脂質體固體制劑，由按重量份的下列組分制成：達比加群酯脂質體1份，填充劑1～3份，崩解劑0～0.2份，粘合劑0.02～0.1份和潤滑劑0～0.08份。上述固體制劑還可以含有矯味劑0～10份和芳香劑0～0.15份。本發明技術方案利用脂質體的優勢，提高了達比加群酯的藥物吸收利用，延長了藥物半衰期，可有效降低給藥劑量或者減少給藥次數。
【專利說明】一種達比加群酯脂質體
【技術領域】
[0001]本發明屬于制藥領域，具體涉及一種達比加群酯脂質體以及使用該脂質體制得的固體制劑。
【背景技術】
[0002]達比加群酯于2010年首先獲得美國食品藥品監督局(FDA)批準用于非瓣膜房顫患者的卒中和全身栓塞預防，目前這一適應征已在全球六十多個國家獲得批準。與作用于不同凝血因子的維生素K拮抗劑不同，達比加群酯可提供有效的、可預測的、穩定的抗凝效果，同時較少發生藥物相互作用，無藥物食物相互作用，無需常規進行凝血功能監測或劑量調整。達比加群酯是第一個上市的口服給藥途徑的抗凝血酶化合物，其應用于依諾肝素和華法林療效相當。與 華法林相比，高劑量達比加群能顯著降低腦卒中和全身血栓栓塞的發生率，低劑量達比加群與華法林相當。但是目前市場上的達比加群為膠囊劑，需要每日服用2次，并且需要包裝于特制的含干燥劑的包裝材料中，取出后其藥效只能保持數天。因此開發合適的劑型延長達比加群的藥物半衰期，提高藥物穩定性是很有必要的。

【發明內容】

[0003]本發明針對現有技術不足，提供了一種新的達比加群酯脂質體。
[0004]本發明具體技術方案如下:
一種達比加群酯脂質體，其特征在于脂質體由至少一種磷脂和親脂性化合物組成。
[0005]如權利要求1所述的脂質體，其特征在于所述磷脂選自二硬脂酰磷脂酰膽堿，二棕櫚酰磷脂酰膽堿，二肉豆蘧酰磷脂酰膽堿，卵磷脂，大豆磷脂，DMPG，DMPA，DPPG，DPPA，HEPC, DSPG，HSPC, DSPA，磷脂酰絲氨酸，和鞘磷脂；所述的親脂性化合物選自C12-C18直鏈飽和或不飽和脂肪酸，單甘脂，生育酚，膽固醇，膽固醇半琥珀酸酯。
[0006]如權利要求2所述的達比加群酯脂質體，其特征在于含有以下重量比的組分:達比加群酯1份，卵磷脂10-50份，膽固醇1-10份。
[0007]—種達比加群酯脂質體固體制劑，其特征在于由按重量份的下列組分制成:權利要求1-3之一項所述的達比加群酯脂質體1份，填充劑O~3份，崩解劑O~0.2份，粘合劑0.02~0.1份和潤滑劑O~0.08份。
[0008]上述固體制劑還可以含有矯味劑O~10份，芳香劑O~0.15份
上述填充劑可以選自淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、糖類、糖衍生物等中的一種或幾種。
[0009]上述崩解劑選自羧甲淀粉鈉、交聯聚維酮、淀粉羥乙酸鈉、低取代羥丙纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種。
[0010]上述粘合劑選自聚維酮、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、淀粉中的一種或幾種。
[0011]上述潤滑劑選自二氧化硅、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硅酸鈣、滑石粉中的一種或幾種。[0012]上述矯味劑選自蔗糖、甘露醇、阿斯帕坦、糖精鈉、三氯蔗糖、甜菊糖苷、甜菊素中的一種或幾種。[0013]上述芳香劑選自桔子香精、草莓香精、薄荷腦等。
[0014]脂質體是由磷脂雙層構成的具有水相內核的脂質微囊，目前脂質體已應用于研究蛋白質與生物膜的相互作用、生物膜中離子的轉運、藥物與膜受體作用、酶催化活性模擬、包載藥物、基因轉移等方面。目前脂質體已廣泛應用于藥物新劑型的開發和研究。脂質體對機體毒副作用小，其脂質雙分子層與生物膜有較大的相似性與組織相溶性，易于被組織吸收。脂質體包裹藥物為物理過程，不改變藥物分子結構，當藥物被包裹后可降低藥物毒性，減小藥物使用量，具有緩釋和控釋作用。各種分子大小的藥物都可被包裹。可制備特殊性能的脂質體，如免疫脂質體、各種條件敏感性脂質體進行靶向給藥，提高藥物效果。臨床上達比加群酯使用劑量增大時會造成患者大出血，因此劑量的控制十分重要。此外，達比加群酯臨床需要一天服用兩次，出血風險增加，此外，由于抗凝藥的服用特點是不能隨意停用，比如機械瓣膜置換手術后要終身使用抗凝藥，以防止血凝塊的形成。如果忘記按時服抗凝藥，否則會導致血液在瓣膜表面形成血栓及血栓脫落引起身體各部位栓塞，因此，服藥次數的增加對病人的依從性要求高。本發明技術方案利用脂質體的優勢，提高了達比加群酯的藥物吸收利用，延長了藥物半衰期，可有效降低給藥劑量或者減少給藥次數，優于市售的普通膠囊劑型。
【具體實施方式】
[0015]實施例1達比加群酯脂質體的制備
將1000g卵磷脂與100g膽固醇溶解于2000ml的有機溶劑中(丙酮:二氯甲烷=1:1)，置于旋轉薄膜蒸發儀上減壓除去有機溶劑，得到磷脂膜。加入溶有100g達比加群酯的溶液1000ml，混合均勻。70度保溫超聲60分鐘。將溶液噴霧干燥得到達比加群酯脂質體。
[0016]取上述100g達比加群酯脂質體，粉碎過80目篩。加入淀粉200g，交聯羧甲基纖維素鈉10g，混合均勻，加入含有2g聚維酮K30的30%乙醇溶液50ml制軟材，過20目篩制粒，60度烘干，加入硬脂酸鎂Sg，混合均勻，壓片即得。
[0017]實施例2達比加群酯脂質體的制備
將500g卵磷脂與IOg膽固醇溶解于1500ml的有機溶劑中(丙酮:二氯甲烷=1:1)，置于旋轉薄膜蒸發儀上減壓除去有機溶劑，得到磷脂膜。加入溶有IOg達比加群酯的溶液600ml，混合均勻。70度保溫超聲60分鐘。將溶液噴霧干燥得到達比加群酯脂質體。
[0018]取上述100g達比加群酯脂質體，粉碎過80目篩。加入微晶纖維素300g，交聯羧甲基纖維素鈉10g，混合均勻，加入2%羥丙甲纖維素的20%乙醇溶液80ml制軟材，過20目篩制粒，60度烘干，20目篩整粒，加入滑石粉4g，混合均勻，填充膠囊，即得。
[0019]實施例3達比加群酯脂質體的制備
將300g卵磷脂與50g膽固醇溶解于1000ml的有機溶劑中(丙酮:二氯甲烷=1:1)，置于旋轉薄膜蒸發儀上減壓除去有機溶劑，得到磷脂膜。加入溶有IOg達比加群酯的溶液600ml，混合均勻。70度保溫超聲60分鐘。將溶液噴霧干燥得到達比加群酯脂質體。
[0020]取上述100g達比加群酯脂質體，粉碎過80目篩。加入粉狀纖維素100g，低取代羥丙纖維素10g，混合均勻，加入含有2g淀粉的30%乙醇溶液50ml制軟材，過20目篩制粒，60度烘干，加入硬脂酸鎂2g，混合均勻，壓片即得。
【權利要求】
1.一種達比加群酯脂質體，其特征在于脂質體由至少一種磷脂和親脂性化合物組成。
2.如權利要求1所述的脂質體，其特征在于所述磷脂選自二硬脂酰磷脂酰膽堿，二棕櫚酰磷脂酰膽堿，二肉豆蘧酰磷脂酰膽堿，卵磷脂，大豆磷脂，DMPG，DMPA，DPPG，DPPA，HEPC，DSPG，HSPC，DSPA，磷脂酰絲氨酸，和鞘磷脂；所述的親脂性化合物選自C12-C18直鏈飽和或不飽和脂肪酸，單甘脂，生育酚，膽固醇，膽固醇半琥珀酸酯。
3.如權利要求2所述的達比加群酯脂質體，其特征在于含有以下重量比的組分:達比加群酯1份，卵磷脂10-50份，膽固醇1-10份。
4.一種達比加群酯脂質體固體制劑，其特征在于由按重量份的下列組分制成:權利要求1-3之一項所述的達比加群酯脂質體1份，填充劑I~3份，崩解劑O~0.2份，粘合劑0.02~0.1份和潤滑劑O~0.08份。
5.如權利要求4所述的達比加群酯脂質體固體制劑，其特征在于還含有矯味劑O~10份和芳香劑O~0.1 5份。
【文檔編號】A61K47/24GK103536535SQ201310537342
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2013年10月31日 優先權日:2013年10月31日
【發明者】蔡進, 尹曉龍, 吉民, 徐春濤, 張領 申請人:江蘇阿爾法藥業有限公司