納米粒子及聚合物的復合顆粒及其應用的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種生物醫學領域的納米粒子及聚合物的復合顆粒及其應用；所述納米粒子及聚合物的復合顆粒由有機單體與無機納米粒子通過原位聚合制備所得；本發明還涉及所述的納米粒子及聚合物的復合顆粒作為涂料或穩定分散體的應用；本發明還涉及一種復合乳劑體系，包括水性連續相，油相，所述的納米粒子及聚合物的復合顆粒，將所述復合顆粒的水分散液與1/100至100倍體積的油相混合，分散而得。本發明還涉及一種載藥的復合乳劑體系。本發明的納米粒子及聚合物的復合顆粒，在水溶液中具有良好的分散性和穩定性，在生物醫學領域域有著廣泛的用途。
【專利說明】納米粒子及聚合物的復合顆粒及其應用
【技術領域】
[0001]本發明屬于生物醫學領域，具體涉及一種納米粒子及聚合物的復合顆粒及其應用。
【背景技術】
[0002]納米粒子及聚合物的復合顆粒由于其良好的熱性能、光學性能、電學性能、機械性能等受到了廣泛的關注，逐漸成為塑料、橡膠、涂料、電子、催化劑、醫藥、農藥等眾多領域的研究熱點。
[0003]中國專利申請公開CN1341682A提到了一種改性甲基丙烯酸酯高聚物/Si02_Ti02納米復合材料及其制法和用途。該制法采用無機物在高分子相中通過溶膠-凝膠、原位反應與分散、復合而成。材料可用作包裝/封裝用阻隔材料。
[0004]中國專利申請公開CN101885905A提到聚合物/無機納米粒子復合顆粒的制備和用途，涉及由第一聚合物與無機納米粒子形成的一次復合物顆粒，通過在一次復合物納米顆粒處形成第二聚合物得到的二次復合納米顆粒，以及通過類似方式在N-1次復合納米顆粒處形成地N聚合物而得到的N次復合納米顆粒。發明還涉及以上各種復合納米顆粒的制備、改性和用途。
[0005]中國專利申請公開CN1583575A提到利用聚合物螯合劑表面的羧基和鐵粒子形成配位鍵結合，然后滴加堿，通過位阻作用控制力將大小，最終合成納米超級順磁粒子，該粒子可用于藥物裝載。
[0006]雖然現有文獻關于納米粒子及聚合物的復合顆粒的研究已經很多，但是由于有著廣大的應用空間，所以仍需要各種不同結構、性質的復合納米粒子出現。而關于該專利中所提到的復合納米乳劑，至今未檢索到相關報道。

【發明內容】

[0007]本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種納米粒子及聚合物的復合顆粒及其應用；本發明的納米粒子及聚合物的復合顆粒，由有機單體和納米粒子在不存在表面活性劑的情況下通過聚合反應制備所得。該粒子在水溶液中具有良好的分散性和穩定性，在生物醫學領域域有著廣泛的用途。
[0008]本發明是通過以下的技術方案實現的；
[0009]第一方面，本發明涉及一種納米粒子及聚合物的復合顆粒，由有機單體與無機納米粒子通過原位聚合制備所得。
[0010]優選地，所述無機納米粒子被包裹在聚合物或吸附在所述聚合物上。
[0011]優選地，所述復合顆粒的平均粒徑為10-2000納米。
[0012]優選地，所述無機納米粒子選自選自氧化硅、氧化鈦、氧化鋁、氧化鋅、氧化鐵、硒化鎘、氧化鋯、量子點中的一種或幾種。
[0013]優選地，所述聚合物是由單體形成的均聚物或共聚物，所述單體選自丙烯酸或者甲基丙烯酸與α-烯烴、氯乙烯、丙烯腈、偏氟乙烯、四氟乙烯、三氟氯乙烯、(甲基)丙烯酸的C1-20烷基酯、乙烯、丙烯、異丁烯、丁二烯、異戊二烯、異氰烯酸酯化合物、苯乙烯、苯甲酸乙烯酯、異辛酯、2-氯代-2-氟代乙烯、肉桂酸甲酯、順丁烯二酸酯、2，4_ 二氯代苯乙烯、二甲基丙烯醚、甲基丙烯酸、順丁烯二酸酐、乙烯基烷基醚、偏二氯乙烯、氯代丙烯酸甲酯、4-Ν, N- 二甲氨基-2-氯代苯乙烯、4-氯代苯乙烯、甲基乙二醇、甲基丙烯酰胺二甲胺、十八酸乙烯酯、2-甲基代戊基乙烯、甲基丙烯酰胺間-甲苯胺、三氟代甲基乙烯、異丙烯基甲基酮、3-氟代-4-三氯代甲基乙烯、二甲基丙烯酰胺、二乙烯硫醚、苯亞甲基-噻吩乙酮、異丙基甲基酮、醋酸乙烯酯、二環戊二烯、苯亞甲基-苯乙酮、糠基丙酮、辛酸乙烯酯、甲基丙烯酸羥乙酯中的一種或者幾種。
[0014]優選地，所述納米粒子及聚合物的復合顆粒的制備步驟包括如下步驟:
[0015]步驟a，將0.01-100份無機納米粒子分散于5-500份水中，得溶液A ; [0016]步驟b，將0.1-100份丙烯酸類物質與10份水混合，稍后加入堿性物質，混合，得溶液B ;其中，堿性物質的質量是丙烯酸類物質的0.1-2倍；
[0017]步驟C，攪拌條件下，將溶液B加入溶液A中，然后加入其他有機單體；
[0018]步驟d，升溫到50-100°C，加入過氧化物催化劑，保溫至反應結束，即得所述復合顆粒。
[0019]優選地，步驟b中，所述堿性物質為氨水。
[0020]優選地，其中所述聚合物與納米粒子的質量比為1000:1至1:1000。
[0021]優選地，所述復合顆粒表面連接有抗體、配體、細胞因子、多肽、或蛋白類功能性分子。
[0022]第二方面，本發明還涉及一種前述的納米粒子及聚合物的復合顆粒作為涂料或穩定分散體的應用。
[0023]第三方面，本發明還涉及一種復合乳劑體系，包括水性連續相，油相，權利要求1所述的納米粒子及聚合物的復合顆粒，將所述復合顆粒的水分散液與1/100至100倍體積的油相混合，分散而得。
[0024]優選地，復合乳劑的平均粒徑為20nm-3000nm。
[0025]第四方面，本發明涉及一種載藥的復合乳劑體系，由前述的復合納米乳劑體系和藥物組成。
[0026]優選地，所述藥物選自親脂性小分子化合物；中藥活性成分生物堿類、糖苷類藥物；蛋白、多肽、核酸類藥物中的一種或者幾種。
[0027]優選地，所述藥物為免疫蛋白、多肽、核酸類藥物時，制備的免疫乳劑具有良好的免疫效果。
[0028]進一步地，所述藥物可選自親酯性小分子化合物，維生素E、番茄紅素、輔酶Q10、胺碘酮、阿奇霉素、卡馬西平、卡維地洛、氯丙嗪、華法林、環孢菌素、達那唑、雙氯芬酸、二氟苯水楊酸、地高辛、紅霉素、氟比格芬、格列吡嗪、格列本脲、灰黃霉素、酮康唑、布洛芬、吲哚美辛、伊曲康唑、蘭索拉唑、洛伐他丁、甲苯咪唑、萘普生、氧氟沙星、噁丙嗪、苯妥英、吡羅西康、西羅莫司、螺內酯、他莫西芬、特非那定、紫杉醇；中藥活性成分生物堿類、糖苷類藥物；蛋白、多肽核酸類藥物中的一種或者幾種。
[0029]第五方面，本發明還涉及一種前述的載藥的復合乳劑體系在制備口服乳劑、口服干乳、膏劑、或埋植劑中的應用。
[0030]本發明具有如下的有益效果:
[0031](I)本發明的納米粒子及聚合物的復合顆粒的水分散液呈現出了非常好的分散性和穩定性，并且該復合顆粒制備簡單，設備投入少，節約成本，而且具有用作涂料，用于藥物輸送多種用途。
[0032](2)本發明的納米粒子及聚合物的復合顆粒穩定的分散體同樣具有很高的分散性和穩定性。而且可以用于多種藥物的輸送，在制備得到的環孢菌素A的體系中顯示出了可以改善藥物口服生物利用度的效果。
[0033](3)本發明的納米復合乳劑體系還可以用于制備干乳、膏劑、埋植劑，滿足不同的給藥需求。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0034]通過閱讀參照以下附圖對非限制性實施例所作的詳細描述，本發明的其它特征、目的和優點將會變得更明顯:
[0035]圖1是TGA (熱重分析)趨勢圖，為實施例1的納米粒子及聚合物的復合顆粒的熱重分析變化圖；
[0036]圖2紅外吸收圖譜，為實施例1的納米粒子及聚合物的復合顆粒紅外吸收圖譜；
[0037]圖3是TEM (透射電鏡)照片，為實施例1的納米粒子及聚合物的復合顆粒；
[0038]圖4是TEM (透射電鏡)照片，為實施例2的納米乳劑；
[0039]圖5是TEM (透射電鏡)照片，為實施例6的納米粒子及聚合物的復合顆粒。
具體實施例
[0040]下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用于說明本發明而不用于限制本發明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的試驗方法，通常按照常規條件，例如薩姆布魯克等分子克隆:實驗手冊第三版(科學出版社，2002)中所述的條件，或者按照各制造商所建議的條件。
[0041]實施例1
[0042]本實施例涉及米粒子及聚合物的復合顆粒的制備方法；涉及的材料如下:親水性SiO2由Evonik Degussa公司饋贈；甲基丙烯酸甲酯(MMA),甲基丙烯酸(MAA),丙烯酸正丁酯(BA)，氨水，過硫酸銨(APS)購于國藥集團化學試劑有限公司；制備方法包括如下步驟:
[0043]稱取0.402g親水性SiO2，加入20ml超純水，攪拌15min后，放入超聲清洗機，以80%功率超聲30min ；
[0044]然后攪拌速度1500rpm 下，加入 0.98mlMAA、9.8mlH20、0.686mlNH3.H2O 的混合物，以及 0.98mlMMA 和 0.98mlBA ；
[0045]緩慢升溫至60-70°C后加入溶于Iml水的40mgAPS，降低轉速，繼續升溫至80°C。IOmin后加入200ul NH3.H20，80°C保溫2h ;室溫靜置即可得到復合納米粒子的水分散液。檢測結果如下:
[0046]KZeta電位和粒徑檢測
[0047]制備所得復合納米粒子， 稀釋100倍后在Zetasizer Nano_ZS90粒徑分析儀上，測定粒徑及Zeta電位。
[0048]表1
[0049]
【權利要求】
1.一種納米粒子及聚合物的復合顆粒，其特征在于，由有機單體與無機納米粒子通過原位聚合制備所得。
2.如權利要求1所述的納米粒子及聚合物的復合顆粒，其特征在于，所述無機納米粒子被包裹在聚合物或吸附在所述聚合物上。
3.如權利要求1所述的納米粒子及聚合物的復合顆粒，其特征在于，所述復合顆粒的平均粒徑為10-2000納米。
4.如權利要求1所述的納米粒子及聚合物的復合顆粒，所述無機納米粒子選自選自氧化硅、氧化鈦、氧化鋁、氧化鋅、氧化鐵、硒化鎘、氧化鋯、量子點中的一種或幾種。
5.如權利要求1所述的納米粒子及聚合物的復合顆粒，其特征在于，所述聚合物是由單體形成的均聚物或共聚物，所述單體選自丙烯酸或者甲基丙烯酸與α-烯烴、氯乙烯、丙烯腈、偏氟乙烯、四氟乙烯、三氟氯乙烯、(甲基)丙烯酸的C1-20烷基酯、乙烯、丙烯、異丁烯、丁二烯、異戊二烯、異氰烯酸酯化合物、苯乙烯、苯甲酸乙烯酯、異辛酯、2-氯代-2-氟代乙烯、肉桂酸甲酯、順丁烯二酸酯、2，4_ 二氯代苯乙烯、二甲基丙烯醚、甲基丙烯酸、順丁烯二酸酐、乙烯基烷基醚、偏二氯乙烯、氯代丙烯酸甲酯、4-Ν，N-二甲氨基-2-氯代苯乙烯、4-氯代苯乙烯、甲基乙二醇、甲基丙烯酰胺二甲胺、十八酸乙烯酯、2-甲基代戊基乙烯、甲基丙烯酰胺間-甲苯胺、三氟 代甲基乙烯、異丙烯基甲基酮、3-氟代-4-三氯代甲基乙烯、二甲基丙烯酰胺、二乙烯硫醚、苯亞甲基-噻吩乙酮、異丙基甲基酮、醋酸乙烯酯、二環戊二烯、苯亞甲基-苯乙酮、糠基丙酮、辛酸乙烯酯、甲基丙烯酸羥乙酯中的一種或者幾種。
6.如權利要求1所述的納米粒子及聚合物的復合顆粒，其特征在于，其制備步驟包括如下步驟: 步驟a，將0.01-100份無機納米粒子分散于5-500份水中，得溶液A ; 步驟b，將0.1-100份丙烯酸類物質與10份水混合，稍后加入堿性物質，混合，得溶液B ;其中，堿性物質的質量是丙烯酸類物質的0.1-2倍； 步驟C，攪拌條件下，將溶液B加入溶液A中，然后加入其他有機單體； 步驟d，升溫到50-100°C，加入過氧化物催化劑，保溫至反應結束，即得所述復合顆粒。
7.如權利要求1所述的納米粒子及聚合物的復合顆粒，其特征在于，步驟b中，所述堿性物質為氨水。
8.如權利要求1所述的納米粒子及聚合物的復合顆粒，其特征在于，其中所述聚合物與納米粒子的質量比為1000:1至1:1000ο
9.如權利要求1所述的納米粒子及聚合物的復合顆粒，其特征在于，所述復合顆粒表面連接有抗體、配體、細胞因子、多肽、或蛋白類功能性分子。
10.一種如權利要求1所述的納米粒子及聚合物的復合顆粒作為涂料或穩定分散體的應用。
11.一種復合乳劑體系，其特征在于，包括水性連續相，油相，權利要求1所述的納米粒子及聚合物的復合顆粒，將所述復合顆粒的水分散液與1/100至100倍體積的油相混合，分散而得。
12.如權利要求11所述的復合乳劑體系，其特征在于，復合乳劑的平均粒徑為20nm-3000nm。
13.一種載藥的復合乳劑體系，其特征在于，由權利要求11所述的復合納米乳劑體系和藥物組成。
14.如權利要求13所述的載藥復合乳劑體系，其特征在于，所述藥物選自親脂性小分子化合物；中藥活性成分生物堿類、糖苷類藥物；蛋白、多肽、核酸類藥物中的一種或者幾種。
15.一種如權利要求14所述的載藥復合納米乳劑體系，其特征在于，所述藥物為免疫蛋白、多肽、核酸類藥物時，制備的免疫乳劑具有良好的免疫效果。
16.一種如權利要求13所述的載藥的復合乳劑體系在制備口服乳劑、口服干乳、膏劑、或埋植劑中的應 用。
【文檔編號】A61K47/32GK103665697SQ201310557023
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年11月11日 優先權日:2013年11月11日
【發明者】徐宇虹, 馬新瑞, 孫文強, 魏曉慧 申請人:上海交通大學