6-羥基雙脫氧鳥嘌呤核苷磷酸酯制備和用途
【專利摘要】本發明屬于藥物研究領域，提供了一種下式化合物或其鹽：其中R1和R2為可選為烷基、芳基或者氫原子等，R3為烴基或芳基等，X為0或NH;以及其制備方法、制備中間體及其藥物組合物。*O/J本發明提供的6-羥基-2’，3’-雙脫氧鳥嘌呤核苷磷酸酯衍生物具有良好的肝臟靶向性、體內藥物穩定并且活性高、對其他器官毒性低、成藥性良好等特點。
【專利說明】6-羥基雙脫氧鳥嘌呤核苷磷酸酯制備和用途
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物研究【技術領域】，具體涉及6-羥基-2'，3' -雙脫氧鳥嘌呤核苷磷酸 酯化合物及其制備和用途，該化合物具有具有良好的肝臟靶向性、體內藥物穩定并且活性 高、對其他器官毒性低、成藥性良好等特點。
[0002]
【背景技術】
[0003] 乙型肝炎病毒（HBV)是一種嚴重危害人類健康的病毒，該病毒可以造成慢性肝炎， 致使患者死于肝硬化和肝癌的風險極高。據世界衛生組織（WHO)統計，全球范圍內大約有 20億人感染過該病毒，其中約3. 5億人為慢性感染，估計全球每年有60多萬人死于急性 或慢性乙型肝炎。目前雖已通過大面積接種乙肝疫苗預防HBV感染，但現有乙肝患者及 HBsAg攜帶者的防治在今后一旦較長的時間內仍將是一項艱巨的工作。因此，對乙型肝炎治 療藥物的研究有著重要的臨床應用價值和社會意義。
[0004] 乙型肝炎病毒（HBV)雖為一種DNA病毒，但其復制過程有RNA逆轉錄病毒的特 性，因此也被稱為副逆轉錄病毒或擬逆轉錄病毒。其復制的過程大體如下：病毒與干細胞結 合后脫去衣殼，病毒DNA在宿主分子伴侶的幫助下進入肝細胞核。進入細胞核的病毒正鏈 DNA在DNA聚合酶的作用下以負鏈為模板，延長修補成完整狀態病毒，形成共價閉環雙股 DNA (cccDNA)。cccDNA是HBV復制中重要的原始模板，具有很高的穩定性，可長期存在于 肝細胞中。在細胞RNA聚合酶的催化下，cccDNA以負鏈為模板轉錄成3個信使RNA和一 個長的前基因組RNA，基因組RNA用于表達/合成核心抗原，DNA聚合酶和3種表面抗原。 因此抑制DNA聚合酶的活性，抑制cccDNA的合成可以有效的抑制病毒的復制。
[0005] 6-羥基-2'，3' -雙脫氧鳥嘌呤核苷磷酸酯化合物的動物實驗表明其能在體內轉 化為2'，3'-雙脫氧鳥苷（(1(16)，（1(16進一步磷酸化得(1(16三磷酸酯，該三磷酸酯能夠抑 制HBV的DNA聚合酶的活性或者摻入到DNA中從而阻止DNA鏈的延長（3'位無羥基)，可 見6-羥基-2'，3' -雙脫氧鳥嘌呤核苷磷酸酯化合物能夠抑制病毒的復制進而起到抗病毒 作用。
[0006] 已知的6-羥基-2'，3' -雙脫氧鳥嘌呤核苷衍生物例如下述。
[0007] (1)CN1493301A，報道了 6-甲氧基-2'，3' -雙脫氧鳥嘌呤核苷是一種具有抗乙 肝病毒活性的核苷類似物，能抗乙肝病毒，防止耐藥株產生，預防肝癌，又能抗耐受拉米夫 定的病毒突變株；通過實驗研究，還發現具有抗HIV病毒(艾滋病病毒）的作用。6-甲氧 基-2'，3' -雙脫氧鳥嘌呤核苷具有如下結構式：
【權利要求】
1. 一種下式化合物或其鹽：
其中，Rl可選氫原子或被1至5個取代基取代的CV6烷基、C2_6鏈烯基、C 2_6炔基、C3_6 環燒基或C6_14芳基，取代基選自由齒原子、硝基、氛基、輕基、Cp6燒基撰氧基； R2可選氫原子或被1至5個取代基取代的Cp6烷基、C2_6鏈烯基、C 2_6炔基、C3_6環烷基 或C6_14芳基，取代基選自由鹵原子、硝基、氰基、羥基、CV6烷基羰氧基； R3可選被1至5個取代基取代的Cp6烷基、C2_6鏈烯基、C 2_6炔基、C3_6環烷基或C6_ 14芳 基，取代基選自由鹵原子、硝基、氰基、羥基； X可選〇或NH。
2. 如權利要求1要求的化合物，其中Rl為被1至5個取代基取代的Cp6烷基或C6_14芳 基，取代基選輕基、Cp 6燒基撰氧基。
3. 如權利要求1要求的化合物，其中R2為被1至5個取代基取代的Cp6烷基或C6_14芳 基，取代基選輕基、Cp 6燒基撰氧基。
4. 如權利要求1要求的化合物，其中R3為Cp6烷基。
5. 如權利要求1要求的化合物，其中R3為甲基。
6. 如權利要求1要求的化合物，其中X為0。
7. -種下式化合物：
R為Cp6燒基。
8. -種下式化合物：
Rl為C^6烷基或者C6_14芳基，R2為C^4烷基。
9. 一種含有如權利要求1的化合物的藥物組合物。
10. 如權利要求9的組合物，該組合物能在體內得到2'，3' -雙脫氧鳥苷（ddG)，ddG 進一步磷酸化得ddG三磷酸酯，該三磷酸酯能夠抑制HBV的DNA聚合酶的活性或者摻入到 DNA中從而阻止DNA鏈的延長。
11. 如權利要求9的組合物，該組合物是一種乙型肝炎的治療劑。
12. 如權利要求1的化合物在用于制備治療或預防乙型肝炎的藥物組合物中的用途。
【文檔編號】A61K31/7076GK104211748SQ201310569230
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2013年11月15日 優先權日:2013年11月15日
【發明者】霍立茹, 魏偉業 申請人:南京濟群醫藥科技有限公司