專利名稱：新的羥基吲哚、其作為磷酸二酯酶4抑制劑的應用及其制備方法
技術領域：
本發明涉及通式1的取代的羥基吲哚， 它們制備方法，含有這些化合物的藥物制劑，以及這些磷酸二酯酶4抑制劑化合物作為活性化合物在治療疾病中的藥物應用，通過本發明化合物對磷酸二酯酶4在免疫活性細胞(例如巨噬細胞和淋巴細胞)中的活性的抑制作用可以對所述疾病產生影響。
背景技術：
通過遞質使細胞膜受體活化導致“第二信使”系統活化。腺苷酸環化酶由AMP和GMP合成活性環AMP(cAMP)或環GMP(cGMP)。這就導致例如平滑肌細胞松弛或介體釋放的抑制或炎性細胞的合成。磷酸二酯酶(PDE)使“第二信使”cAMP和cGMP破壞。迄今已知有7類PDE酶(PDE1-7)，它們不同于其底物的特異性(cAMP，cGMP或兩者均包括)并依賴于其他底物(例如鈣調蛋白)。這些同工酶在體內具有不同的功能，并且在各種類型的細胞中具有不同程度的顯著性(Beave JA，Conti M和Heaslip RJ，多環核苷酸磷酸二酯酶，Mol.Pharmacol.1994，46399-405；Hall IP，同工酶選擇性磷酸二酯酶抑制劑；可能的臨床應用，Br.J.clin.Pharmacol.1993，351-7)。各種類型PDE同工酶抑制的結果是導致可以起治療作用的cAMP或cGMP在細胞中累積(Torphy TJ，Livi GP，Christensen SB，用于治療氣喘的新的磷酸二酯酶抑制劑，Drug News and Perspectives 1993，6203-214)。
在對變應性炎癥重要的細胞(淋巴細胞、肥大細胞、嗜曙紅細胞、巨噬細胞)中，占優勢的PDE同工酶是4型的(Torphy，J T.和Undem，B.J.，磷酸二酯酶抑制劑治療氣喘的新機遇，Thorax 1991，46512-523)。因此，合適的抑制劑對PDE 4的抑制作用是治療許多變應性誘導疾病的重要起點(Schudt Ch，Dent G，Rabe K，磷酸二酯酶抑制劑，Academic Press London 1996)。
磷酸二酯酶4抑制劑的重要性質是抑制由炎性細胞釋放腫瘤壞死因子α(TNFα)。TNFα是重要的原炎性細胞因子，該細胞因子影響很多生物過程。TNFα是例如從活化的巨噬細胞、活化的T細胞、肥大細胞、嗜堿細胞、成纖維細胞、內皮細胞和腦中的星形細胞中釋放的。它對于中性白細胞、嗜曙紅細胞、成纖維細胞和內皮細胞具有自活化作用，結果是各種組織破壞介質被釋放出來。在單核細胞、巨噬細胞和T淋巴細胞中，TNFα使原炎性細胞因子例如GM-CSF(粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子)或白介素-8的產生增加。由于其炎性促進和分解代謝作用，TNFα在許多疾病例如呼吸系統炎癥、關節炎、內毒素休克、組織排斥、AIDS和各種其他免疫疾病中起關鍵作用。因此，磷酸二酯酶4的抑制劑也適用于治療與TNFα有關的該類疾病。
慢性阻塞性肺病(COPD)在人群中非常普遍并且具有重大的經濟重要性。在發展中國家COPD疾病造成占所有疾病大約1O-15％的花費，并且在美國該原因占所有死亡病例的約25％(Norman P.COPD新的發展和治療機遇，Drug News Perspect.11(7)，431-437，1998)，但是這些患者死亡時通常超過55歲(Nolte D.ChronischeBronchitis-eine Volkskrankheit multifaktorieller Genese.Atemw.-Lungenkrkh.[慢性支氣管炎-普遍的多因子起因疾病]。20(5)，260-267，1994)。WHO估計在未來20年中COPD將是引起死亡的第三位原因。
慢性阻塞性肺病(COPD)綜合征包括了慢性支氣管炎的各種征群，包括咳嗽和咳痰以及漸近性和不可逆的肺功能損傷癥狀(呼出氣體尤其受到影響)。該疾病的過程是偶發性的并且經常伴有細菌感染(Rennard S.I.COPD定義的綜述，流行病學，以及影響其發展的因素。Chest，113(4)Suppl.，235S-241S，1998)。在疾病的進程中，肺功能不斷下降、肺氣腫不斷增加并且患者的呼吸明顯困難。該疾病對患者的生活質量造成明顯的負面影響(呼吸困難、低運動耐受性)并且大大減少他們的生命預期。除了環境因素之外，主要的危險因素是吸煙(Kummer F.氣喘和COPD。Atemw.-Lungenkrkh 20(5)，299-302，1994；Rennard S.I.COPD定義的綜述，流行病學，以及影響其發展的因素。Chest，113(4)Suppl.，235S-241S，1998)，因此男性比女性顯然更經常受到影響。無論如何，隨著生活習慣的改變以及吸煙者人數的增加，這種狀況在未來將會改變.
目前的治療僅僅有助于緩解癥狀、而不能干預疾病的進程。使用可以與蕈毒堿能(muscarinergic)拮抗劑(例如異丙托溴銨(ipratropium))結合的長效β2興奮劑(例如沙美特羅)可以通過支氣管擴張改善肺功能，并且這是常規使用的(Norman P.COPD新的發展與治療機遇，Drugs News Perspect.11(7)，431-437，1998)。COPD偶發的主要原因是細菌感染，這就必需用抗菌素治療(Wilson R.在COPD中感染的作用，Chest，113(4)Suppl.，242S-248S，1998；Grossman R.F.在COPD加重情況下抗菌素的價值和抗菌素治療的結果。Chest，113(4)Suppl.，249S-255S，1998)。迄今為止，該疾病的治療尚不能令人滿意，對于持續減少肺部感染尤其如此。影響炎性介質、蛋白酶或粘連分子的新的治療途徑將是非常有前途的(Barnes P.J.慢性阻塞性疾病藥物開發的新機遇，TiPS 10(19)，415-423，1998)。
在支氣管中發現了與該疾病并發的獨立的細菌感染，嗜中性的粒細胞起主導作用的慢性炎癥。已經推定，特別是由嗜中性的粒細胞釋放的介質和酶對呼吸系統中觀察到的結構變化(肺氣腫)負有責任。因此，抑制嗜中性的粒細胞的活性是預防或減緩COPD(肺功能參數損傷)進程的合理途徑。粒細胞活化的重要刺激物是原炎性細胞因子TNFα(腫瘤壞死因子)。因此，已知TNFα通過嗜中性的粒細胞刺激氧自由基的形成(Jersmann，H.P.A.；Rathjen，D.A.和Ferrante A.LPS-誘導的由TNFα產生嗜中性氧自由基的增強，感染與免疫，4，1744-1747，1998)。PDE4抑制劑可以非常有效地抑制TNFα從許多細胞中釋放，因而抑制嗜中性的粒細胞的活性。非特異性PDE抑制劑己酮可可堿既能抑制氧自由基的形成，也能抑制嗜中性的粒細胞的吞噬能力(Wenisch，C.；Zedtwitz-Liebenstein，K.；Parschalk，B.和Graninger W.通過流動血細胞計數評價己酮可可堿在體外對嗜中性活性氧產生和噬吞細胞能力的影響，Clin.Drug.Invest.，13(2)99-104，1997)。
各種PDE 4抑制劑是已知的。從先后順序看，這些抑制劑是黃嘌呤衍生物、咯利普蘭類似物或硝喹宗衍生物(全面調查Karlsson J-A，Aldos D，用于治療氣喘的磷酸二酯酶4抑制劑，Exp.Opin.Ther.Patents 1997，7989-1003)。到目前為止，還沒有將這些化合物中的任何一種應用于臨床。還必須確定已知的PDE 4抑制劑還具有目前尚無法適當抑制的各種副作用例如惡心和嘔吐。因此需要開發具有較好治療范圍的新的PDE 4抑制劑。
盡管多年來在用于各種適應癥的新的活化化合物的開發中吲哚是非常重要的部分，但是迄今為止，作為PDE 4抑制劑的羥基吲哚是完全未知的。

發明內容
本發明涉及通式1的取代的羥基吲哚 其中R1、R5是-直鏈或支鏈C1…12-烷基，該基團任選地被下列基團單取代或多取代-OH，-SH，-NH2，-NHC1…6-烷基，-N(C1…6-烷基)2，-NHC6…14芳基，-N(C6…14芳基)2，-N(C1…6烷基)(C6…14芳基)，-NHCOR6，-NO2，-CN，-F，-Cl，-Br，-I，-O-C1…6-烷基，-O-C6…14-芳基，-O(CO)R6，-S-C1…6-烷基，-S-C6…14芳基，-SOR6，-SO3H，-SO2R6，-OSO2C1…6烷基，-OSO2C6…14芳基，-(CS)R6；-COOH，-(CO)R6，具有3…14個環原子的一-、二-或三環飽和或一-或多不飽和碳環，具有5…15個環原子和1…6個雜原子、優選N、O和S的一-、二-或三環飽和或一-或多不飽和雜環，其中C6…14-芳基以及作為其一部分所包括的碳環和雜環取代基可以任選地被R4一-或多取代，-一-或多不飽和的、直鏈或支鏈C2…12-鏈烯基，該基團任選地被下列基團單取代或多取代-OH，-SH，-NH2，-NHC1…6-烷基，-N(C1…6-烷基)2，-NHC6…14芳基，-N(C6…14芳基)2，-N(C1…6烷基)(C6…14芳基)，-NHCOR6，-NO2，-CN，-F，-C1，-Br，-I，-O-C1…6-烷基，-O-C6…14-芳基，-O(CO)R6，-S-C1…6-烷基，-S-C6…14芳基，-SOR6，-SO3H，-SO2R6，-OSO2C1…6烷基，-OSO2C6…14芳基，-(CS)R6；-COOH，-(CO)R6，具有3…14個環原子的一-、二-或三環飽和或一-或多不飽和碳環，具有5…15個環原子和1…6個雜原子、優選N、O和S的一-、二-或三環飽和或一-或多不飽和雜環，其中C6…14-芳基以及作為其一部分所包括的碳環和雜環取代基可以任選地被R4一-或多取代，-具有3…14個環原子的一-、二-或三環飽和或一-或多不飽和碳環，該基團任選地被下列基團單取代或多取代-OH，-SH，-NH2，-NHC1…6-烷基，-N(C1…6-烷基)2，-NHC6…14芳基，-N(C6…14芳基)2，-N(C1…6烷基)(C6…14芳基)，-NHCOR6，-NO2，-CN，-F，-Cl，-Br，-I，-O-C1…6-烷基，-O-C6…14-芳基，-O(CO)R6，-S-C1…6-烷基，-S-C6…14芳基，-SOR6，-SO3H，-SO2R6，-OSO2C1…6烷基，-OSO2C6…14芳基，-(CS)R6；-COOH，-(CO)R6，具有3…14個環原子的一-、二-或三環飽和或一-或多不飽和碳環，具有5…15個環原子和1…6個雜原子、優選N、O和S的一-、二-或三環飽和或一-或多不飽和雜環，其中C6…14-芳基以及作為其一部分所包括的碳環和雜環取代基可以任選地被R4一-或多取代，-具有5…15個環原子和1…6個雜原子、優選N、O和S的一-、二-或三環飽和或一-或多不飽和雜環，該基團任選地被下列基團單取代或多取代-OH，-SH，-NH2，-NHC1…6-烷基，-N(C1…6-烷基)2，-NHC6…14芳基，-N(C6…14芳基)2，-N(C1…6烷基)(C6…14芳基)，-NHCOR6，-NO2，-CN，-F，-Cl，-Br，-I，-O-C1…6-烷基，-O-C6…14-芳基，-O(CO)R6，-S-C1…6-烷基，-S-C6…14芳基，-SOR6，-SO3H，-SO2R6，-OSO2C1…6烷基，-OSO2C6…14芳基，-(CS)R6；-COOH，-(CO)R6，具有3…14個環原子的一-、二-或三環飽和或一-或多不飽和碳環，具有5…15個環原子和1…6個雜原子、優選N、O和S的一-、二-或三環飽和或一-或多不飽和雜環，其中C6…14-芳基以及作為其一部分所包括的碳環和雜環取代基可以任選地被R4一-或多取代，-具有3…10個環原子的飽和或一-或多不飽和碳環狀-或雜環狀螺環，其中雜環系含有1…6個雜原子、優選N、O和S，該基團任選地被下列基團單取代或多取代-OH，-SH，-NH2，-NHC1…6-烷基，-N(C1…6-烷基)2，-NHC6…14芳基，-N(C6…14芳基)2，-N(C1…6烷基)(C6…14芳基)，-NHCOR6，-NO2，-CN，-F，-Cl，-Br，-I，-O-C1…6-烷基，-O-C6…14-芳基，-O(CO)R6，-S-C1…6-烷基，-S-C6…14芳基，-SOR6，-SO3H，-SO2R6，-OSO2C1…6烷基，-OSO2C6…14芳基，-(CS)R6；-COOH，-(CO)R6，具有3…14個環原子的一-、二-或三環飽和或一-或多不飽和碳環，具有5…15個環原子和1…6個雜原子、優選N、O和S的一-、二-或三環飽和或一-或多不飽和雜環，其中C6…14-芳基以及作為其一部分所包括的碳環和雜環取代基可以任選地被R4一-或多取代，其中R1和R5可以相同或不同；R2、R3可以是氫或-OH，其中兩個取代基中至少一個必須是-OH；R4是-H，-OH，-SH，-NH2，NHC1…6-烷基，N(C1…6-烷基)2，-NHC6…14-芳基，-N(C6…14芳基)2，-N(C1…6-烷基)(C6…14-芳基)，-NHCOR6，-NO2，-CN，-COOH，-(CO)R6，-(CS)R6，-F，-Cl，-Br，-I，-O-C1…6-烷基，-O-C6…14芳基，-O(CO)R6，-S-C1…6-烷基，-S-C6…14-芳基，-SOR6，-SO2R6，R6可以是-H，-NH2，-NHC1…6-烷基，-N(C1…6-烷基)2，-NHC6…14-芳基，-N(C6…14芳基)2，-N(C1…6-烷基)(C6…14-芳基)，-O-C1…6-烷基，-O-C6…14芳基，-S-C1…6-烷基，-S-C6…14-芳基，-直鏈或支鏈-C1…12-烷基，-一-或多不飽和的、直鏈或支鏈-C2…12-鏈烯基，-具有3…14個環原子的一-、二-或三環飽和或一-或多不飽和碳環，-具有5…15個環原子和1…6個雜原子、優選N、O和S的一-、二-或三環飽和或一-或多不飽和雜環，A是一個鍵，或是-(CH2)m-，-(CH2)m-(CH＝CH)n-(CH2)p-，-(CHOZ)m-，-(C＝O)-，-(C＝S)-，-(C＝N-Z)-，-O-，-S-，-NZ-，其中m、p＝0…3，并且n＝0…2，以及Z是-H，或-直鏈或支鏈-C1…12-烷基，-一-或多不飽和的、直鏈或支鏈-C2…12-鏈烯基，-具有3…14個環原子的一-、二-或三環飽和或一-或多不飽和碳環，-具有5…15個環原子和1…6個雜原子、優選N、O和S的一-、二-或三環飽和或一-或多不飽和雜環；B可以是碳或硫或-(S＝O)-；D可以是氧、硫、CH2或N-Z，其中如果B是碳，則D僅僅是S或CH2；E可以是一個鍵，或者-(CH2)m-，-O-，-S-，-(N-Z)-，其中m和Z的含義如上所述。
本發明還涉及式1化合物的生理上可耐受的鹽。
生理上可耐受的鹽是以常規方式、通過用無機酸或有機酸中和堿或者用無機堿或有機堿中和酸制得。可能的無機酸是例如鹽酸、硫酸、磷酸或氫溴酸，有機酸是例如羧酸、磺酸例如乙酸、酒石酸、乳酸、丙酸、乙醇酸、丙二酸、馬來酸、富馬酸、丹寧酸、琥珀酸、藻酸、苯甲酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、檸檬酸、蘋果酸、水楊酸、3-氨基水楊酸、抗壞血酸、撲酸、煙酸、異煙酸、草酸、氨基酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸或萘-2-磺酸。可能的無機堿是例如氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、氨水，可能的有機堿是胺，但是優選叔胺例如三甲胺、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、喹啉、異喹啉、α-甲基吡啶、β-甲基吡啶、γ-甲基吡啶、2-甲基喹啉或嘧啶。
此外，本發明式1化合物的生理上可耐受的鹽可以按照本身已知的方式、通過用季銨化試劑將具有叔胺基的衍生物轉化為相應的季銨鹽制得。可能的季銨化試劑是例如烷基鹵例如碘甲烷、溴乙烷和正丙基氯，還包括芳烷基鹵例如芐基氯或2-苯乙基溴。
再者，本發明具有不對稱碳原子的式1化合物涉及D構型、L構型和D，L構型混合物，并且如果有多個不對稱碳原子，則包括非對映體。含有不對稱碳原子、并且通常以外消旋體獲得的那些式1化合物可以采用本身已知的方式、例如用旋光活性的酸分離成旋光活性異構體。當然，也可以從原料開始使用旋光活性的起始物質，由此得到相應的旋光活性的非對映體化合物作為最終產物。
已經發現了本發明化合物的重要藥學性質，可以利用這些性質進行治療。
本發明化合物是TNFα的釋放抑制劑。
因此，本發明的目的是，式1化合物及其鹽、以及含有這些化合物或其鹽的藥物制劑可用于治療其中對TNFα的抑制有益的疾病。
這些疾病包括例如關節炎癥，包括關節炎、類風濕性關節炎和其它關節疾病例如類風濕性脊椎炎和骨關節炎。其他可能的應用是治療患以下疾病的患者膿毒病、膿毒性休克、革蘭氏陰性膿毒病、中毒性休克綜合征、呼吸窘迫綜合征、氣喘或其他慢性肺病、骨吸收病或移植物排斥反應或其他自免疫疾病例如紅斑狼瘡、多發性硬化、腎小球性腎炎和眼色素層炎、胰島素依賴型糖尿病和慢性脫髓鞘(demyelinization)。
此外，本發明化合物還可以用于治療感染例如病毒感染和寄生蟲感染，例如治療瘧疾、與感染有關的發熱、與感染有關的肌痛、AIDS和惡病質。
本發明化合物是磷酸二酯酶4抑制劑。
因此，本發明的目的是，式1化合物及其鹽、以及含有這些化合物或其鹽的藥物制劑可用于治療其中對磷酸二酯酶4的抑制有益的疾病。
因此，本發明的化合物可以用作支氣管擴張藥并用于預防氣喘。
此外，式1化合物還是嗜曙紅細胞積聚及其活性的抑制劑。因此，本發明化合物還可用于其中嗜曙紅細胞起作用的疾病。這些疾病包括例如炎性呼吸道疾病例如支氣管氣喘、變應性鼻炎、變應性結膜炎、特應性皮炎、濕疹、變應性血管炎、嗜曙紅細胞介導的炎癥例如嗜曙紅的筋膜炎、嗜曙紅肺炎和PIE綜合征(伴有嗜曙紅細胞增多的肺浸潤)、蕁麻疹、潰瘍性結腸炎、節段性回腸炎和增生性皮膚病例如牛皮癬或角化病。
本發明的目的是，式1化合物及其鹽可抑制脂多糖(LPS)-誘導的TNFα從體外人血中釋放以及LPS-誘導的雪貂和家養豬的體內肺嗜中性浸潤。所有藥理學重要性質的發現證實了式1化合物及其鹽、以及含有這些化合物或其鹽的藥物制劑可用于治療慢性阻塞性肺病。
本發明化合物還具有神經保護性質，并且可用于治療其中對神經保護有益的疾病。這些疾病是例如老年性癡呆(阿耳茨海默氏病)、失去記憶、帕金森氏病、抑郁、中風和間歇性跛行。
本發明化合物的其他可能的應用是預防和治療前列腺病例如良性前列腺增生、頻尿、夜尿癥、以及治療由腎結石引起的膀胱和結腸張力缺乏。最后，本發明化合物還可用于抑制對反復使用止痛劑例如嗎啡造成藥物依賴的發展，并用于減少對反復使用這些止痛劑耐受性的發展。
在制備藥物時，除了常規的助劑、載體和添加劑之外，使用有效劑量的本發明化合物或其鹽。
活性化合物的劑量可以根據給藥途徑、患者的年齡和體重、所治療疾病的性質和嚴重程度等類似因素而變化。
日劑量可以以單次劑量或分成每天1或多次劑量的形式給藥，通常日劑量為0.001-100mg。
可能的給藥形式為口服、非腸道、靜脈內、經皮、局部、吸入和鼻內給藥制劑。
用于給藥的可能的常規藥物制劑形式是例如片劑、包衣片、膠囊、可分散粉末、顆粒、水溶液、水懸浮液或油懸浮液、糖漿、汁或滴劑。
固體藥物形式可以含有惰性成分和載體，例如碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸鈉、乳糖、淀粉、甘露糖醇、藻酸鹽、明膠、瓜爾膠、硬脂酸鎂或硬脂酸鋁、甲基纖維素、滑石、高度分散的硅酸、硅油、高分子量脂肪酸(例如硬脂酸)、明膠、瓊脂或植物或動物脂肪和油、固體高分子量聚合物(例如聚乙二醇)；如果需要，適于口服的制劑可以含有另外的矯味劑和/或甜味劑。
液體藥物形式可以是無菌的和/或任選地含有助劑例如防腐劑、穩定劑、潤濕劑、滲透劑、乳化劑、鋪展劑、加溶劑、鹽、糖或糖醇以調節滲透壓或用于緩沖和/或粘度調節劑。
這類添加劑是例如酒石酸鹽和檸檬酸鹽緩沖劑、乙醇、配合劑(例如乙二胺四乙酸及其無毒鹽)。用于調節粘度的可能的高分子量聚合物是例如液體聚環氧乙烷、微晶纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖或明膠。固體載體是例如淀粉、乳糖、甘露糖醇、甲基纖維素、滑石、高度分散的硅酸、高分子量脂肪酸(例如硬脂酸)、明膠、瓊脂、磷酸鈣、硬脂酸鎂、動物和植物脂肪、固體高分子量聚合物例如聚乙二醇。
非腸道或局部使用的油懸浮液可以是植物合成或半合成油，例如在脂肪酸鏈中具有8-22個碳原子的液體脂肪酸酯，例如用具有1-6個碳原子的一元醇至三元醇(如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇或它們的異構體、乙二醇或甘油)酯化的棕櫚酸、月桂酸、十三酸、十七酸、硬脂酸、花生酸、肉豆蔻酸、二十二烷酸、十五烷酸、亞油酸、反油酸、巴西烯酸、芥酸或油酸。該類型的脂肪酸酯是例如商售Miglyols、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、PEG6-癸酸、飽和脂肪醇的辛酸/癸酸酯、聚氧乙烯甘油三油酸酯、油酸乙酯、蠟狀脂肪酸酯例如人造鴨尾羽腺脂肪、椰子脂肪酸異丙酯、油酸油酯、油酸癸酯、乳酸乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、己二酸二異丙酯、多元醇脂肪酸酯等。其他適合的有不同粘度的硅油或脂肪醇(例如異十三醇、2-辛基十二烷醇、鯨蠟基硬脂醇或油醇)、脂肪酸例如油酸。此外，還可以使用植物油例如蓖麻油、杏仁油、橄欖油、芝麻油、棉籽油、花生油或大豆油。
可能的溶劑、膠凝劑和加溶劑是水或可與水互溶的溶劑。這些適宜的溶劑是例如醇如乙醇或異丙醇、芐醇、2-辛基十二烷醇、聚乙二醇、鄰苯二甲酸酯、己二酸酯、丙二醇、甘油、二或三丙二醇、蠟、甲基溶纖劑、溶纖劑、酯、嗎啉、二噁烷、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、環己酮等。
可以使用的成膜劑是可溶于水或有機溶劑或者可在水或有機溶劑中膨脹的纖維素醚，例如羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素或可溶性淀粉。
在膠凝劑與成膜劑之間的混合形式同樣也是可能的。尤其可以使用的是離子型大分子，例如羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸及其鹽、支鏈淀粉半羥乙酸鈉、藻酸或丙二醇藻酸鈉、阿拉伯膠、黃原膠、瓜爾膠或角叉菜膠。
可以使用的其他制劑助劑甘油、不同粘度的石蠟、三乙醇胺、膠原、尿囊素、novantisolic acid。
制劑還需要使用表面活性劑、乳化劑或潤濕劑，例如十二烷基硫酸鈉、脂肪醇醚硫酸鹽、N-月桂基-β-亞氨基二丙酸二鈉、聚乙氧基化蓖麻油或脫水山梨醇一油酸酯、脫水山梨醇一硬脂酸酯、聚山梨醇酯(例如吐溫)、鯨蠟醇、卵磷脂、甘油一硬脂酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、烷基酚聚乙二醇醚、氯化鯨蠟基三甲基銨或一/二烷基聚乙二醇醚正磷酸一乙醇胺鹽。
制備所需的制劑還任選地需要穩定劑，例如使乳液穩定的蒙脫石或膠態硅酸，或者防止活性物質破壞的物質例如抗氧化劑如生育酚或丁基羥基苯甲醚，或者防腐劑例如對羥基苯甲酸酯。
非腸道給藥制劑可以以單獨的劑量單位形式存在，例如安瓿或小瓶。優選的是使用活性化合物的溶液，優選水溶液，特別優選等滲溶液，還有懸浮液。這些注射劑型可以制成完成配制的制劑，或者僅僅制成在使用前根據需要與其他固體載體和所需的溶劑或懸浮劑混合的活性化合物的制劑，例如凍干粉末。
鼻內制劑可以是水溶液或油溶液，或是水懸浮液或油懸浮液。鼻內制劑還可以是在使用前用合適的溶劑或懸浮劑配制的凍干粉末。
在常規的抗菌和無菌條件下進行該制劑的制備、分裝和密封。
本發明還涉及本發明化合物的制備方法。
按照本發明，通過除去R7，將其中R2或R3或者R2和R3為-O-R7的式1化合物轉化為本發明的式1化合物，來制備其中R1、R2、R3、R4、R5、A、B、D和E的含義如上所述的通式1化合物 此處R7表示適于作為離去基團的取代基，例如烷基、環烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、氨基羰基、N-取代的氨基羰基、甲硅烷基或磺酰基，以及配合劑例如硼酸的化合物、磷酸的化合物和共價或配位鍵合的金屬例如鋅、鋁或銅。
特別優選的在本發明制備方法中除去R7的反應是用合適的堿例如氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液或碳酸鈉或碳酸鉀水解。
當R7是以下基團時優選進行該水解酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、氨基羰基、N-取代的氨基羰基、甲硅烷基或磺酰基，以及配合劑例如下列的化合物硼酸、磷酸和共價或配位鍵合的金屬例如鋅、鋁或銅。
特別優選的在本發明制備方法中從其中R7是烷基、環烷基、芳烷基、芳基或雜芳基的化合物中除去R7的反應是醚裂解，例如在有或無另外的活化劑(例如乙-1，2-二硫醇或芐基硫醇)存在下、用氫溴酸、鹽酸、氫碘酸并且使用活化的Lewis酸，例如AlCl3、BF3、BBr3或LiCl進行醚裂解，以及在升高的壓力或常壓下，在合適的催化劑例如鈀或銥催化劑存在下，用氫進行醚裂解。
按照本發明，還可以采用已知的反應，通過轉化下列結構，將式1化合物轉化為本發明其他的式1化合物，制備其中R1、R2、R3、R4、R5、A、B、D和E的含義如上所述的通式1化合物
特別優選的本發明式1化合物的轉化方法是，例如，用本身已知的還原劑例如硼氫化鈉或者通過氫化，將A＝-(C＝O)-還原成A＝-(CH-OH)-或A＝-CH2-，該還原反應可以任選地立體專一地進行。
其他優選的轉化反應是將其中D和E是氧的化合物轉化為其中只有D是氧、而E是-(N-Z)-(其中Z的含義如上所述)的物質。
具體實施例方式
下面舉例說明由所述類型的物質制備本發明式1化合物的方法，其中R7是烷基、環烷基、芳烷基、芳基或雜芳基實施例1N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟芐基)-5-羥基吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺(1)將1.4g N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟芐基)-5-甲氧基吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺(3mmol)溶于100ml二氯甲烷中。將該溶液加熱回流并在攪拌下用在15ml二氯甲烷中的14mmol BBr3處理。使反應混合物回流3小時。冷卻后，在20℃將該溶液與200ml碳酸氫鈉水溶液一起劇烈攪拌3小時。在此過程中產物結晶出來。分離產物，在60℃干燥，并從80ml乙醇中重結晶。
產量1.1g(理論值的8O％)熔點213-214℃實施例2N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟芐基)-5-羥基吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺(1)向50ml乙-1，2-二硫醇中加入5g(38mmol)無水氯化鋁。在0℃加入在50ml二氯甲烷中的4.7g N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟芐基)-5-甲氧基吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺(10mmol)。在0℃攪拌該混合物4小時。在0-10℃和攪拌下，滴加50ml濃度為10％的鹽酸。分離結晶產物，用水洗滌，并在20℃干燥。從乙醇(180ml)中重結晶得到純的產物。
產量3.1g(理論值的67％)熔點212-214℃下面舉例說明由所述類型的物質制備本發明式1化合物的方法，其中R7是酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、氨基羰基、N-取代的氨基羰基、甲硅烷基或磺酰基實施例3N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟芐基)-5-羥基吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺鈉鹽(2)在40-50℃，將5g N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[5-乙酰氧基-1-(4-氟芐基)-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺(10mmol)在50ml稀氫氧化鈉溶液中攪拌1小時。在冰冷卻下，用鹽酸(濃度10％)中和該溶液，并濃縮至干。殘余物溶于80ml丙酮中。除去不溶的成分。澄清的溶液用在3ml水中的0.4g NaOH處理，并在20℃攪拌2小時。分離結晶的產物，用丙酮洗滌并在60℃干燥。
產量2.44g(理論值的51％)熔點265℃下面舉例說明由本發明的其他式1化合物制備本發明式1化合物的方法。
實施例4N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟芐基)-5-羥基吲哚-3-基]-2-羥基乙酰胺(3)將1g N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟芐基)-5-羥基吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺(1；2mmol)懸浮在75ml甲醇中。加入在3ml稀氫氧化鈉溶液中的0.2g硼氫化鈉溶液后，將反應混合物在20℃攪拌6小時。蒸餾除去溶劑后，殘余物從40ml乙醇中重結晶。
產量0.5g(理論值的50％)熔點205-207℃
采用上述各種實例的變化方法，可以制備例如下列舉例給出的許多其他的式1化合物

本發明化合物是磷酸二酯酶4和TNFα釋放的強抑制劑。其治療的可能性已經在體內得到證實，例如抑制豚鼠的氣喘晚期反應，以及影響有效致敏的棕色挪威大鼠變應原引起的血管透過性。
磷酸二酯酶的抑制在人多形核淋巴細胞(PMNL)的酶制劑中測定PDE 4活性，用人血小板的PDE測定PDE 2、3和5活性。用檸檬酸防止人血凝集。通過在室溫以700xg的轉速離心20分鐘，將上清液中富含血小板的血漿與紅細胞和白細胞分離通過超聲處理使血小板溶解，并用于PDE 3和PDE 5分析。為了測定PDE 2活性，將胞質血小板部分在陰離子交換柱上純化，用氯化鈉梯度洗脫，回收PDE 2峰用于分析。通過隨后的葡聚糖沉淀以及之后用Ficoll-Paque梯度離心，分離用于PDE 4測定的PMNL。在洗滌細胞兩次后，向仍然含有的紅細胞中加入10ml低滲緩沖劑(155mM NH4Cl，10mM NaHCO3，0.1mM EDTA，pH7.4)，在4℃溶解6分鐘。依然完整的PMNL用PBS洗滌兩次，并進行超聲處理使其溶解。經過在4℃、以48,000xg的轉速離心1小時后，上清液中含有胞質PDE 4成分，將該成分用于PDE 4測定。
采用Thompson等所述的、經過某些改變的方法測定磷酸二酯酶活性(Thompson，W.J.；Appleman，M.M.，環核苷酸磷酸二酯酶的分析和酶的多分子形式的拆分，Adv.Cycl.Nucl.Res.1979，10，69-92)。
該反應混合物含有50mM tris HCl(pH7.4)、5mM MgCl2、不同濃度的抑制劑、相應的酶制劑以及測定單個同工酶所需的其他成分(參見如下)。加入底物0.5μM[3H]cAMP或[3H)-cGMP(約6000CPM/試驗)開始反應。最終的體積是100ml。將試驗物質制成在DMSO中的儲液形式。在反應混合物中DMSO的濃度是1％v/v。在此DMSO濃度，PDE活性不受影響。加入底物開始反應后，將樣品在37℃孵育30分鐘。在110℃加熱反應管2分鐘以終止反應。使樣品在冰上保持10分鐘。加入30μl 5’-核苷酸酶(1mg/ml，衲脊響尾蛇毒懸浮液)后，在37℃孵育10分鐘。將樣品放置在冰上停止反應，加入各為400μl的Dowex-水-乙醇(1+1+1)混合物，并將樣品充分混合，再在冰上孵育15分鐘。將反應瓶以3000xg的轉速離心20分鐘。將200μl等分的上清液直接移入閃爍瓶中。加入3ml閃爍劑之后，對樣品進行β計數測量。
用[3H]-cAMP作為測定PDE 4、3和2活性的底物，用[3H]-cGMP測定PDE 5活性。在各種情況，對于PDE 4，在100μM咯利普蘭存在下測定非特異性酶活性，并且在100μM IBMX存在下測定PDE 3和5的活性，并減去試驗值。PDE 3的分析培養液含有10μM咯利普蘭以抑制被PDE 4污染的可能。使用Amersham公司的SPA分析儀對PDE 2進行試驗。該分析在PDE 2活化劑(5μM cGMP)存在下進行。
本發明化合物抑制磷酸二酯酶4的IC50值為10-9至10-5M。PDE 2、3和5的選擇性因子為100至10,000。
TNFα從鼻息肉細胞中釋放的抑制基本上采用Campbell，A.M.和Bousquet J所述方法進行試驗(H1-阻滯劑的抗變應性活性，Int.Arch.Allergy Immunol.，1993，101，308-310)。原料是需要接受手術治療患者的鼻息肉(手術取得的原料)。
將組織用RPMI 1640洗滌，然后在37℃用蛋白酶(2.0mg/ml)、膠原酶(1.5mg/ml)、透明質酸酶(0.75mg/ml)和DNA酶(0.05mg/ml)(1g組織比4ml含有酶的RPMI 1640)破碎2小時。所得細胞是上皮細胞、單核細胞、巨噬細胞、淋巴細胞、成纖維細胞和粒細胞的混合物，將其過濾并通過在營養液中反復離心進行洗滌，加入人IgE使其被動致敏，并將該細胞懸浮液用RPMI 1640(補充有抗菌素、10％胎牛血清、2mM谷酰胺和25mM Hepes)調節至2百萬細胞/ml的濃度。將該懸浮液分布于6-孔細胞培養板(1ml/孔)中。將細胞與不同終濃度的試驗物質一起預孵育30分鐘，然后加入抗IgE(7.2μg/ml)刺激THFα釋放。在約18小時后發生了向營養基中的最大釋放。在此期間，將細胞在37℃和5％ CO2存在下孵育。離心(5分鐘，4000rpm)回收營養基(上清液)，并貯存在-70℃直至進行細胞因子測定。采用所謂的夾心ELISA方法(basic material Pharmingen)測定上清液中的TNFα，其中可檢測的細胞因子濃度范圍是30-1000pg/ml。
未用抗IgE刺激的細胞幾乎不產生THFα，而刺激的細胞則分泌出大量的TNFα，TNFα的產生可以以劑量依賴的方式、用PDE 4抑制劑降低。由不同濃度試驗物質的百分抑制(用抗IgE刺激的細胞的TNFα釋放＝100％)計算IC50值(50％抑制濃度)。
所測定的本發明化合物的IC50值為10-7至10-5M。
在吸入卵白蛋白激發有效致敏豚鼠24小時后晚期嗜曙紅細胞增多的抑制使用以卵白蛋白(OVA)有效激發的雄性Dunkin-Hartley豚鼠(200-250g)進行體內試驗，以研究各種物質對肺嗜曙紅細胞浸潤的抑制。在連續兩天內，通過給每只動物腹膜內注射2次20μg OVA與20mg氫氧化鋁輔劑在0.5ml生理鹽水溶液中的懸浮液，使動物敏化。在第二次注射14天后，用馬來酸美吡拉敏(10mg/kg，腹膜內注射)預處理動物，以保護這些動物防止其過敏性死亡。30分鐘后，將動物在塑料盒中與OVA氣霧劑(0.5mg/ml)接觸30秒，OVA氣霧劑是通過壓縮空氣(19.6kPa)驅動的噴霧器產生的(變應原激發)。對照組動物僅僅用生理鹽水溶液噴霧。激發后24小時，用過量的乙基烏拉坦(1.5g/kg體重，腹膜內注射)使動物麻醉，并用2×5ml生理鹽水溶液進行支氣管肺泡灌洗(BAL)。收集BAL液，以300rpm離心10分鐘，然后將細胞沉淀物再懸浮于1ml生理鹽水溶液中。使用自動細胞鑒別裝置(BayerDiagnostics Technicon H1)對BAL進行嗜曙紅細胞計數。在每一試驗中還包括2個對照組(用生理鹽水溶液噴霧以及用OVA溶液噴霧)。
按照下式計算用活性物質處理的試驗組嗜曙紅細胞增多的抑制百分數 A＝用OVA激發并用賦形劑處理的對照組的嗜曙紅細胞數B＝用OVA激發并用活性物質處理的試驗組的嗜曙紅細胞數C＝用0.9％NaCl激發并用賦形劑處理的對照組的嗜曙紅細胞數試驗物質在變應原激發之前2小時，以在10％聚乙二醇300和0.5％5-羥乙基纖維素中的懸浮液形式經腹膜內注射或經口服給藥。對照組則采用與試驗物質同樣的給藥方式、用賦形劑處理。
腹膜內注射10mg/kg本發明化合物后可以30％-80％抑制晚期嗜曙紅細胞增多，而口服30mg/kg本發明化合物后可以40％-70％抑制晚期嗜曙紅細胞增多。
因此，本發明化合物特別適用于制備治療與嗜曙紅細胞的作用有關疾病的藥物。
在有效致敏的棕色挪威大鼠中變應原誘導的血管透過性的作用在連續兩天內，通過給每只動物腹膜內注射兩次1mg卵白蛋白與100mg氫氧化鋁在1ml生理鹽水溶液中的懸浮液，使重280-300g的雄性棕色挪威大鼠有效敏化。在敏化3周后，用硫噴妥鈉使大鼠麻醉，并取仰臥位置固定。為了進行鼻腔灌注，將聚乙烯導管向后方插入氣管、盡可能使鼻后孔內部張開，以使得溶液能夠滴出鼻腔。直體步行的方式將一個短氣管導管插入氣管中以使其能夠呼吸。用滾筒泵將磷酸鹽緩沖的鹽水溶液(PBS)連續泵入鼻腔(0.5ml/分鐘)，并用餾分收集器收集。用伊文思藍作為血漿標記物，并通過導管、經靜脈內注射(每只動物分別注射1ml在PBS中的1％濃度溶液)進頸靜脈中。
試驗物質經局部給藥。在給藥過程中，將試驗物質加入灌注基質(PBS)中。用含有PDE 4抑制劑的溶液灌注鼻粘膜30分鐘。然后在開始灌注含卵白蛋白的溶液(激發)時立即注入伊文思藍。在用卵白蛋白激發(溶于PBS中的10mg/ml卵白蛋白)開始后15分鐘，在60分鐘內，用餾分收集器每15分鐘收集一次餾分。用Digiscan光度計，在620nm波長處測定伊文思藍的濃度。在此過程中自動減去空白值。用AUC程序計算此60分鐘的過程。計算制劑組中試驗物質相對于賦形劑對照的％作用。
經測定，本發明化合物的IC50值為10-8至10-5M。
通過抑制LPS-引起的TNFα在人血中的釋放以及通過抑制LPS-引起的雪貂和家養豬的肺嗜中性浸潤，證實了本發明式I化合物在治療慢性阻塞性肺病中的應用。
刺激分離的白細胞釋放細胞因子可以以多種方式發生。脂多糖(LPS)是適于研究TNFα釋放的刺激物。LPS是細菌細胞壁的成分，并且通過殺死細菌釋放出來(抗菌素或免疫系統)。LPS尤其刺激吞噬白細胞的活性(組織巨噬細胞、粒細胞、單核細胞)并引起白細胞從血流中向受影響組織的浸潤。細胞因子對于這些機理的重要性在于TNFα，TNFα從受影響細胞中大量分泌出來(單核細胞和巨噬細胞是主要來源)并與其他介質一起引發和保持炎癥。
LPS-引起的THFα從稀釋至1∶5的人血中釋放為了調查對THFα釋放的影響，從不同的供體獲得血液(用檸檬酸鹽抑制血凝固)并用RPMI 1640細胞培養基稀釋至1∶5。將試驗物質加入不同濃度的樣品中，然后用LPS激發。用得自馬流產沙門氏菌(Salmonella abortus equi)的終濃度為10μg/ml的脂多糖刺激白細胞30分鐘。將每批試驗物在保溫箱中于37℃和5％ CO2中孵育24小時，然后將稀釋的血液離心，并通過ELISA法測定無細胞上清液中TNFα的濃度。
經測定，本發明試驗化合物的IC50值為10-7至10-5M。例如，制備實施例1化合物的IC50值為0.8μmol/l，而參照標準物SB 207499的IC50值為7.0μmol/l。
抑制脂多糖(LPS)-引起的雪貂中性白細胞增多采用雄性雪貂(0.6-2kg)體內試驗測定試驗物質對肺嗜中性浸潤的抑制。用戊巴比妥鈉(40mg/kg體重，腹膜內注射)使實驗動物麻醉，將其分別置于5升容積的關閉的噴霧盒中，并與超聲霧化的濃度為0.01％的LPS(脂多糖)氣溶膠溶液(另外含有在PBS中的0.1％羥胺)接觸10分鐘。氣溶膠是通過壓縮空氣(0.2Mpa)驅動的噴霧器產生的。對照組動物僅僅用生理鹽水氣溶膠溶液噴霧。在整個過程中對動物進行觀察，并在供給新鮮空氣后將動物從噴霧盒中移出。一旦吸入霧化的LPS，立即引起呼吸道炎癥，其特征是嗜中性粒細胞大量浸潤到實驗動物的肺中。與LPS接觸4-6小時后中性白細胞增多達到最大值。為了測定浸潤的嗜中性粒細胞的數目，在LPS激發后6小時，用過量的乙基烏拉坦(1.5g/kg體重，腹膜內注射)使動物麻醉，并用2×10ml生理鹽水溶液對支氣管肺泡進行灌洗。用Technicon H1E自動細胞計數裝置(Bayer Diagnostic)測定合并的原始BAL液(100μl)中細胞的數目，并鑒別每μl中不同的白細胞。在每一試驗中還包括2個對照組(用生理鹽水溶液或者用LPS溶液噴霧)。具有抗炎活性的物質，特別是影響THFα釋放或嗜中性粒細胞功能的物質，抑制白細胞的浸潤。通過與未處理實驗動物(使用或不使用LPS激發)中浸潤的嗜中性白細胞數目相比，測定對浸潤的抑制。
經測定，本發明化合物腹膜內注射的ID50值為1-20mg/kg。例如，在LPS激發前2小時，以1、3和10mg/kg的劑量經腹膜內注射施用制備實施例1的化合物，每一劑量最多對3只動物給藥。BAL中的中性白細胞增多以劑量依賴的方式受到抑制(18％、64％和78％)。腹膜內注射的ID50值為2.4mg/kg。
腹膜內注射1mg/kg選擇性PDE 4抑制劑RPR 73401(參照物)引起中性白細胞增多49％抑制。
如果是肺內給藥，在麻醉(腹膜內注射40mg/kg，3％戊巴比妥鈉，1.3ml/kg)下，將動物的氣管切開，插入7厘米長的PVC導管，并在LPS激發前2小時用注射器向肺內注入粉末形式的實驗物質(以乳糖混合成20mg/kg)。
以1、3和10mg/kg的劑量經肺內注射施用制備實施例1的化合物，以劑量依賴的方式抑制LPS-引起的中性白細胞增多(43％、65％和100％)。ID50值為1.65mg/kg肺內。
LPS-引起家養豬中性白細胞增多可以按照與雪貂類似的方法在家養豬中引起肺中性白細胞增多。使動物麻醉(戊巴比妥，10mg/kg，靜脈內注射)并插管。用支氣管鏡進行不完全的支氣管肺泡灌洗，以測定在生理條件下嗜中性粒細胞的比例。然后施用實驗物質，并通過氣管導管給動物吸入超聲霧化的0.03％ LPS(脂多糖)氣溶膠溶液(另外含有在PBS中的0.1％羥胺)20分鐘。吸入LPS引起呼吸道陽性炎癥以及大面積的嗜中性粒細胞浸潤。與LPS接觸4-6小時后中性白細胞增多達到最大值。6小時后，重復對支氣管肺泡進行灌洗，并且計算測定嗜中性白細胞數目的增加。
所選擇的豬特別適用于這些試驗，因為它們在解剖學和生理學上與人具有非常大的相似性。
經測定，給每只動物肺內施用10mg本發明化合物使LPS-引起的中性白細胞增多抑制20-65％。
經測定，給每只動物肺內施用10mg制備實施例1化合物(約0.75mg/kg)使LPS-引起的肺中性白細胞增多抑制51％。
權利要求
1.式1的羥基吲哚 其中R5是代表苯基，它被至少兩個獨立選自-F、-Cl、-Br和-I的鹵素殘基取代，并且含有或不含有下列取代基-OH，-SH，-NH2，-NHC1...6-烷基，-N(C1...6-烷基)2，-NHC6...14芳基，-N(C6...14芳基)2，-N(C1...6烷基)(C6...14芳基)，-NHCOR6，-NO2，-CN，-F，-Cl，-Br，-I，-O-C1...6-烷基，-O-C6...14-芳基，-O(CO)R6，-S-C1...6-烷基，-S-C6...14芳基，-SOR6，-SO3H，-SO2R6，-OSO2C1...6烷基，-OSO2C6...14芳基，-(CS)R6；-COOH，-(CO)R6，具有3...14個環原子的一-、二-或三環飽和或一-或多不飽和碳環，具有5...15個環原子和1...6個雜原子選自N、O和S的一-、二-或三環飽和或一-或多不飽和雜環，其中C6...14-芳基以及作為其一部分所包括的碳環和雜環取代基可以任選地被以下取代基一-或多取代-H，-OH，-SH，-NH2，NHC1...6-烷基，N(C1...6-烷基)2，-NHC6...14-芳基，-N(C6...14芳基)2，-N(C1...6-烷基)(C6...14-芳基)，-NHCOR6，-NO2，-CN，-COOH，-(CO)R6，-(CS)R6，-F，-Cl，-Br，-I，-O-C1...6-烷基，-O-C6...14芳基，-O(CO)R6，-S-C1...6-烷基，-S-C6...14-芳基，-SOR6，-SO2R6；R1是被具有3...14個環原子的單環飽和或單不飽和或多不飽和碳環單取代或未取代的直鏈或者支鏈的C1...12烷基，其中碳環取代基未取代或被下列基團取代-NO2，-F，-Cl，-Br，-I，-O-C1...6-烷基，C1...6-烷基；R6可以是-H，-NH2，-NHC1...6-烷基，-N(C1...6-烷基)2，-NHC6...14-芳基，-N(C6...14芳基)2，-N(C1...6-烷基)(C6...14-芳基)，-O-C1...6-烷基，-O-C6...14芳基，-S-C1...6-烷基，-S-C6...14-芳基，直鏈或支鏈-C1...12-烷基，一-或多不飽和的、直鏈或支鏈-C2...12-鏈烯基，具有3...14個環原子的一-、二-或三環飽和或一-或多不飽和碳環，具有5...15個環原子和1...6個雜原子并選自N、O和S的一-、二-或三環飽和或一-或多不飽和雜環；R2和R3可以是氫或-OH，其中兩個取代基中至少一個必須是-OH；R4為氫；A為一個鍵、-(CHOH)-或-(C＝O)-；B為碳；D為氧以及E為-(N-H)-。
2.權利要求1的式1化合物，具有不對稱碳原子，為D構型、L構型和D，L構型混合物，并且如果有多個不對稱碳原子，則包括非對映體。
3.權利要求1的式1化合物，是下列化合物N-(2，6-二氯苯基)-2-[1-(4-氟芐基)-5-羥基吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺；N-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-2-[1-(4-氟芐基)-5-羥基吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺；N-(2，6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)-2-[1-(4-氟芐基)-5-羥基吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺。
4.權利要求1的式1化合物的生理上可耐受的鹽，其特征在于用無機酸或有機酸中和堿或者用無機堿或有機堿中和酸或者將叔胺季銨化制得。
5.制備權利要求1至4中任一項的化合物的方法，其特征在于通過除去適于作為離去基團的取代基R7，將其中R2或R3或者R2和R3為-O-R7的式1化合物轉化為本發明的式1化合物，其中R2和R3如權利要求1中所定義。
6.權利要求5的化合物的制備方法，從其中R7是烷基、環烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、氨基羰基、N-取代的氨基羰基、甲硅烷基或磺酰基或選自硼酸的化合物、磷酸的化合物和共價或配位鍵合的選自鋅、鋁或銅的配合劑的金屬的式1化合物，開始制備式1化合物。
7.制備權利要求1至4中任一項的化合物的方法，其特征在于通過轉化下列結構，將通式1化合物轉化為本發明其他的式1化合物 其中A，B，D，E和R5如權利要求1中所定義。
8.權利要求1至4中任一項的化合物作為治療活性化合物在制備治療疾病的藥物中的應用，其中對TNFα的抑制有助于治療所述疾病。
9.權利要求1至4中任一項的化合物作為治療活性化合物在制備治療疾病的藥物中的應用，其中對磷酸二酯酶4的抑制有助于治療所述疾病。
10.權利要求1至4中任一項的化合物作為治療活性化合物在制備治療與嗜曙紅細胞作用有關的疾病的藥物中的應用。
11.權利要求1至4中任一項的化合物作為治療活性化合物在制備治療與磷酸二酯酶4的抑制有關的慢性阻塞性肺病的藥物中的應用。
12.藥物組合物，含有一種或多種權利要求1至4中任一項的化合物以及常規的生理上可耐受的載體和/或稀釋劑或助劑。
13.制備權利要求12的藥物組合物的方法，其特征在于使用常規的生理上可耐受的載體和/或稀釋劑或其他助劑，將一種或多種權利要求1至4中任一項的化合物加工成可治療給藥形式的藥物組合物。
全文摘要
本發明涉及式(1)的羥基吲哚，其中R
文檔編號A61P11/00GK1699342SQ20051007465
公開日2005年11月23日 申請日期1999年4月24日 優先權日1998年4月28日
發明者N·赫夫根, U·埃格爾蘭德, H·波佩, D·馬克斯, S·斯策倫伊, T·克隆巴赫, E·波利梅洛普羅斯, S·赫爾 申請人:埃爾比昂股份公司