炔基化合物及其使用方法和用途
【專利摘要】本發明提供一些新的取代炔基化合物，其藥學上可接受的鹽，其藥物制劑，以及它們在調節蛋白激酶的活性和調節細胞間或細胞內的信號響應方面的用途。本發明同時也涉及包含本發明化合物的藥物組合物，并使用該藥物組合物治療哺乳動物，特別是人類高增殖性疾病的方法。
【專利說明】炔基化合物及其使用方法和用途
發明領域
[0001]本發明屬于藥物領域并且具體涉及用于治療癌癥的化合物、組合物及其用途和使用方法。特別地，本發明所述的化合物是可以作為蛋白激酶抑制劑的取代炔基化合物。
[0002]發明背景
[0003]蛋白激酶，作為細胞功能的重要調節劑，是基因家族中數量最大、功能最廣的成員之一。它們通過對底物蛋白增加磷酸基團，調節多種蛋白的活性、位置和整體功能，并參與編排許多細胞進程。激酶在信號傳導和復雜功能的協作中，如:細胞周期，占有非常突出的位置。518種人類蛋白激酶中，有478種由于催化域序列相近，被歸入一個超家族，根據增長序列的相似度和生化活性，它們又可以分成不同的組、家族或亞家族。
[0004]其中所述激酶部分列表包括abl、AATK> ALK、Akt> axl、bmx、bcr-abl、Blk、Brk>Btk、csk、c-kit、c-Met, c_src、c-fins、CDKl、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDKlO、cRafl、CSF1R、CSK、DDR1、DDR2、EPHA, EPHB, EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk,Fak, fes、FER、FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr, flt_l、Fps、Frk, Fyn, GSG2、GSK,Hck、ILK、INSRR、IRAK4、ITK、IGF-1R、INS-R、Jak、KSR1、KDR、LMTK2、LMTK3、LTK、Lck、Lyn、MATK, MERTK, MLTK, MST1R、MUSK、NPRU NTRK, MEK, PLK4、PTK, p38、PDGFR、PIK、PKC, PYK2、RET、ROR1、R0R2、RYK、ro s、Ron、SGK493、SRC、SRMS、STYK1、SYK、TEC、TEK、TEX14、TNK1、TNK2、TNNI3K、TXK, TYK2、TYR03、tie、tie2、TRK, Yes 和 Zap70。
[0005]受體酪氨酸激酶是一種類型豐富的跨膜蛋白，可以作為細胞因子、生長因子、激素和其他信號分子的受體。受體酪氨酸激酶表達于多種類型的細胞中，在各種細胞進程中扮演重要角色，包括細胞生長、分化和血管生成。激酶的激活始于胞外區域與配體結合，繼而引起構象變化，導致受體二聚化，二聚的受體之間相互磷酸化，隨后自磷酸化催化區域外的酪氨酸殘基。這種自磷酸化既能穩定活化受體的構象，又能在細胞內信號傳導的蛋白中建立磷酸化堆積點。 [0006]受體酪氨酸激酶(RTKs)在許多人類實體瘤和惡性血液病中是高活性的(通過受體激活突變，基因放大，生長因子活化等途徑XRTK的加速激活對各種致瘤因素都有促進作用，如增生、存活、侵入、轉移和血管生成，因此，抑制受體酪氨酸激酶的活性被認為是癌癥治療的有效方案(Sharma PS; et al.“Receptor tyrosine kinase inhibitors as potentweapons in war against cancers.，’Curr Pharm Des.2009, 15,758)。
[0007]受體酪氨酸激酶間變性淋巴瘤激酶(ALK)，屬于胰島素受體超家族，與多種人體腫瘤的產生有關。事實上，已初步確認ALK以組成性激活和致癌基因融合的形式存在，以存在于間變性大細胞淋巴瘤(非霍金森淋巴瘤的一種獨立類型)中的核磷蛋白(NPM)-ALK-最為常見(Morris, S.ff.; et al.“Fusion of a kinase gene, ALK, to a nucleolar proteingene, NPM, in non-Hodgkin’s lymphoma.” Sciencel994, 263, 1281)。
[0008]此外，人們還在炎癥性肌纖維母細胞瘤(MTs)中發現了 ALK融合基因，而在食管鱗狀細胞癌的亞種中，也發現了 ALK融合基因一TPM4-ALK。研究顯示，家族型和發散性神經母細胞瘤中，都存在多種ALK基因的突變。這種存在于神經母細胞瘤細胞中的突變可引起組成型ALK磷酸化和機能衰退。相反的，使用sRNA和小分子ALK抑制劑可以抑制細胞株的快速增長(Palmer, R.H.; et al.“Anaplastic lymphoma kinase: signalling indevelopment and disease.”Biochem.J.2009, 420, 345)。
[0009]最近幾年，人們證實在非小細胞肺癌(NSCLC)細胞中，存在由部分棘皮動物微管相關蛋白樣4 (EML4)基因和ALK基因組成的融合基因的多種亞型。大約有3-7%的NSCLC患者被檢出EML4-ALK融合基因轉錄物。體內和體外的試驗證實，EML4-ALK融合基因蛋白具有致癌轉化活性，對人類罹患NSCLC有重要影響(Soda, M.; etal “Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-celllung cancer.” Nature2007, 448, 561)。
[0010]ALK的融合基因顯示出明顯的致癌性，它異常的酪氨酸激酶活性能加強細胞增殖和存活，導致細胞骨架重排，使細胞形狀發生變化。致癌的ALK信號轉導過程中，ALK與下游分子相互作用，然后激活細胞內信號通路，與大多數正常和致癌的酪氨酸激酶一樣，ALK融合基因可以激活多種不同的通路，這些通路緊密相連，相互重合，最后形成一個復雜的信號轉導網絡。據文獻報道，最相關，且研究較為清楚的通路有三條:Ras-ERK (細胞外信號調節激酶)通路，JAK3 (Janus激酶3) -STAT3通路和PI3K (磷脂酰肌醇3-激酶)-Akt通路。這三條通 路中的許多位點可以介導ALK的活化作用。總之，JAK3-STAT3通路和PI3K-Akt通路對細胞存活和表型改變起著至關重要的作用(Chiarle，R.; etal.“The anaplastic lymphoma kinase in the pathogenesis of cancer.^Nat.Rev.Cancer2008, 8,11;Barreca,A.;et al.“Anaplastic lymphoma kinase(ALK)in humancancer.” J.Mol.Endocrinol.2011, 47, Rll)。
[0011]完整、正常的ALK受體與其他惡性腫瘤疾病的產生也存在關聯，比如，膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、乳癌，等等。在一項人類癌癥細胞株的收集調研中，Dirks等人證實，在神經系統細胞株和大部分外胚層實體癌癥細胞株中存在ALK轉錄物的表達，這些細胞株包括視網膜母細胞瘤，黑素瘤和乳癌(Dirks, P.B.“Cancer’s source in the peripheralnervous system.” Nature Medicine2008, 14,373)。
[0012]c-Met，即肝細胞生長因子受體(HGFR)，其主要的作用點是在內皮細胞，并已證實其在內皮細胞，肌原細胞，造血細胞和運動神經元內均有表達。c-Met天然的配體為肝細胞生長因子(HGF)，其為一個多功能生長因子，即分散因子(SF)。在胎兒和成人中，激活c-Met可促進某些形態的形成，譬如，侵襲性生長將會導致細胞的快速生長，細胞間的分裂，和細胞向其周圍遷移(Peschard P.;Park M.“From Tpr-Met to Met, tumorigenesis and tubes.”0ncogene2007, 26，1276;Stellrecht CM;Gandhi V.“Met Receptor Tyrosine Kinaseas a Therapeutic Anticancer Target.，’Cancer Letter2009, 280, I)。
[0013]廣泛存在的人類惡性腫瘤存在持久的C-Met刺激、過表達或變異，包括乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、腎癌、甲狀腺癌、結腸癌、惡性膠質瘤、前列腺癌等。c-Met同樣牽涉動脈粥樣硬化和肺纖維化。通過腫瘤間質的相互作用，包括HGF/c-Met途徑，使這些癌細胞的侵襲性生長速度徹底提高了。因此，大量證據顯示C-Me信號響應與一些癌癥疾病的發展速度有關，并提高了其在與以c-Met為主要靶點的癌癥藥物開發中的角色地位(MiglioreC.; Giordano S.“Molecular cancer therapy: can our expectation be MET.Eur.J.Cancer2008, 44, 641;Benedetta Peruzzi;Donald P.Bottar0.“Targeting the c-MetSignaling Pathway in Cancer.，，Clinical Cancer Research2006, 12，3657)。 當下，針對c-Met信號通路開發的藥物正在臨床研究中(Joseph Paul Eder; et al.“NovelTherapeutic Inhibitors of the c-Met Signaling Pathway in Cancer.，，ClinicalCancer Research2009, 15,2207; “Paolo M.; et al.Drug development of METinhibitors:targeting oncogene addiction and expedience.，，Nature Review DrugDiscovery2008, 7, 504)。
[0014]臨床上，已經有許多治療癌癥的ALK和/或c-Met抑制劑，如:克卓替尼(Crizotinib), 一種小分子ATP競爭性ALK抑制劑，同時，也可作用于c-Met受體酪氨酸激酶。2008年8月26日，美國FDA批準克卓替尼(商品名Xalktm*,代號PF-02341066)
用于治療局部晚期或轉移性的，存在間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排的非小細胞肺癌。ALK(EML4-ALK)基因的重排，導致細胞突變，促進了肺癌細胞的惡性表型。因此，抑制突變的激酶ALK對于治療癌癥是有效的。
[0015]克卓替尼需每日服用2次，每次250mg。口服單劑量后，克卓替尼平均在4_6小時到達吸收的峰值濃度，保持250mg bid.的劑量，15天后到達穩定狀態，平均累積率為
4.8 (Xalkori? FDA-Approved Patient Labeling, Pfizer Inc.February2012)。
[0016]與其他靶點治療藥物一樣，ALK陽性非小細胞肺癌患者使用克卓替尼后，仍會復發。可見，獲得性耐藥是靶點治療(如，克卓替尼)中的瓶頸，它直接影響到病人使用藥物后的效果(Alice T.Shaw; et al.“Crizotinib”Nature Review DrugDiscovery2011, 10, 897)。
[0017]因此，對增 殖性疾病——原發癌，轉移癌等，仍需要有效的治療，尤其是有效的靶向治療，例如，有效的酪氨酸激酶抑制劑，包括雙靶點抑制劑(ALK和/或c-Met抑制劑)，選擇性抑制劑等。這些抑制劑的藥效，口服生物利用度都需要進一步提高，進而得到更好的給藥方案，例如每日只需口服一次。
[0018]本發明提供了一些通過抑制ALK和/或c-Met來治療癌癥，被認為具備臨床實用性的新化合物。相比現有的ALK和/或c-Met抑制劑，本發明的優選化合物具有更好的藥效，藥代性質和/或毒理特性。
發明摘要
[0019]本發明涉及新的取代炔基化合物和治療細胞增殖性疾病的方法。本發明的化合物對蛋白酪氨酸激酶活性有抑制作用。更讓人滿意的是，本發明的化合物可以抑制像ALK(包括ALK融合基因，如:EML4-ALK，NPM-ALK等)，或c-Met受體(肝細胞生長因子受體)信號響應。相應地，本發明還提供了一些新的蛋白酪氨酸激酶受體信號響應的抑制劑，如ALK受體信號響應或c-Met受體信號響應。
[0020]特別地，本發明所涉及的化合物，及其藥學上可接受的組合物，都可以有效地作為酪氨酸激酶受體，如ALK或c-Met的抑制劑。
[0021]一方面，本發明涉及一種化合物，其為式(I)所示結構的化合物或式(I)所示化合物的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產物，藥學上可接受的鹽或它的前藥:
[0022]
【權利要求】
1.一種化合物，其為式(I)所示結構的化合物或式(I)所示化合物的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產物，藥學上可接受的鹽或它的前藥:
2.根據權利要求1所述的化合物，其中，各W1和W2獨立地為CRe;W3為N或CRe。
3.根據權利要求1所述的化合物，其中，X為以下子結構式:
4.根據權利要求1所述的化合物，其中，各R1獨立地為D，F，Cl，-ORa,-NRaRb, C1^4烷基，(V4鹵代烷基，c2_4烯基，RbRaN-CV2亞烷基，RaO-CV2亞烷基，C3_6環烷基，C3_6環烷基-CV2亞烷基，C3_6雜環基，或C3_6雜環基-C^2亞烷基，其中，當式(IIa)中，Z1和Z2同時為CH時，R1不為-ORa或-NRaRb,并且各R1可以獨立地未被取代或進一步被R2基團所取代；或者，式(IIa)或(IIb)中，相鄰原子上的R1基團可以聯合成C5_6環烷基或C3_6雜環基，其中，所述C5_6環烷基和C3_6雜環基各自獨立地未被取代或被1，2，3或4個R2基團所取代。
5.根據權利要求1所述的化合物，其中，各R2獨立地為DfAL-OR^-NRaRbAH烷基，CV4鹵代烷基，C2_6烯基，RbRaN-C1^2亞烷基，RaO-CV2亞烷基，C3_6環烷基，C3_6環烷基-(^2亞烷基，C3_6雜環基，或C3_6雜環基-CV2亞烷基。
6.根據權利要求1所述的化合物，其中，Y為苯基，所述苯基獨立地未被取代或被1，2，3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D，F，Cl, Br, C1^3烷基，C1^3鹵代烷基，或C2_6炔基。
7.根據權利要求1所述的化合物，其中，各Ra和Rb獨立地為H，CV3烷基，C3_6環烷基，或C3_6雜環基，其中，所述Cu烷基，C3_6環烷基，和C3_6雜環基各自獨立地未被取代或被I，2，3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D，F，N3, OH, NH2, C1^3烷氧基，或C^3烷基氨基。
8.根據權利要求1所述的化合物，其中，各Re獨立地為H，D，F，Cl，Br，I，N3,CN, NH2,CV3 烷基-S (=0) 2NH-，CV3 烷基-C (=0) N (Ra) -，-NHC (=0) NRaRb, C1^3 烷基，C^3 烷氧基，(^_3 烷基氣基，C3_6環烷基，或C3_6雜環基，其中，所述Cu烷基，Cp3烷氧基，C^3烷基氣基，C3_6環燒基，和C3_6雜環基各自獨立地未被取代或被I，2，3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D，F，Cl，CN, N3J OH, NH2, C^3烷基，C3_6環烷基，C1^鹵代烷基，C^3烷氧基，或C1^烷基氨基。
9.根據權利要求1所述的化合物，其中，X為以下子結構式:
10.根據權利要求9所述的化合物，其中，各R1獨立地為D，F，Cl，-ORa,-NRaRb, C1^4烷基，CV4鹵代烷基，C2_4烯基，RbRaN-CV2亞烷基，RaO-CV2亞烷基，C3_6環烷基，c3_6環烷基-CV2亞烷基，c3_6雜環基，或C3_6雜環基-Cm亞烷基，其中，當X為苯基時，R1不為-ORa或-NRaRb,并且各R1可以獨立地未被取代或進一步被R2基團所取代；或者，所述各子結構式中，相鄰原子上的R1基團可以聯合成C4_6雜環基，其中，所述C4_6雜環基獨立地未被取代或被1，2，3或4個R2基團所取代；各R2獨立地為D，F，Cl，-ORa, -NRaRb, C1^4烷基，C1^4鹵代烷基，C2_6烯基，RbRaN-CV2亞烷基，RaO-C1^2亞烷基，C3_6環烷基，C3_6環烷基-C^2亞烷基，C3_6雜環基，或C3_6雜環基-CV2亞烷基。
11.根據權利要求1所述的化合物，具有以下其中之一的結構:
12.—種藥物組合物包含權利要求1-11任意一項所述的化合物，和藥學上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物或它們的組合。
13.根據權利要求12所述的藥物組合物，其中更進一步地包含附加治療劑，所述附加治療劑選自化學治療藥物，抗增殖劑，用于治療動脈粥樣硬化的藥物，用于治療肺纖維化的藥物，或它們的組合。
14.根據權利要求13所述的藥物組合物，其中所述的附加治療劑是阿霉素(adriamycin)，雷帕霉素(rapamycin)，西羅莫司(temsirolimus)，依維莫司(everolimus)，伊沙匹隆(ixabepilone)，吉西他濱(gemcitabin)，環磷酰胺(cyclophosphamide)，地塞米松(dexamethasone)，依托泊苷(etoposide)，氟尿啼 P定(fluorouracil)，阿法替尼(afatinib)，alisertib，amuvatinib，阿西替尼(axitinib)，波舒替尼(bosutinib)，brivanib，cabozantinib，西地尼布(cediranib)，crenolanib，克卓替尼(crizotinib)，dabrafenib，dacomitinib，達沙替尼(dasatinib)，danusertib，dovitinib,厄洛替尼(erlotinib)，foretinib，ganetespib，吉非替尼(gefitinib)，ibrutinib，伊馬替尼(imatinib)，iniparib，拉巾白替尼(Iapatinib)，Ienvatinib,linifanib, Iinsitinib,馬賽替尼(masitinib)，momelotinib，莫替沙尼(motesanib)，來那替尼(neratinib)，niraparib，尼洛替尼(nilotinib)，oprozomib, olaparib，巾白[!坐中白尼(pazopanib), pictilisib， ponatinib， quizartinib, regorafenib, rigosertib,rucaparib，ruxolitinib，塞卡替尼(saracatinib)，saridegib，索拉非尼(sorafenib)，舒尼替尼(sunitinib)，tasocitinib，telatinib，tivantinib，tivozanib, tofacitinib，trametinib，凡德他尼(vandetanib)，veliparib，vemurafenib，vismodegib, volasertib,干擾素(an interferon)，卡鉬(carboplatin)，托泊替康(topotecan)，紫杉醇(taxol)，長春堿(vinblastine)，長春新堿(vincristine)，替莫唑胺(temozolomide)，托西莫單抗(tositumomab)， trabedectin，belimumab，貝伐單抗(bevacizumab), brentuximab，cetuximab，gemtuzumab，ipilimumab，ofatumumab，panitumumab，ranibizumab，rituximab，tositumomab,曲妥珠單抗(trastuzumab)，或它們的組合。
15.—種使用權利要求1-11任意一項所述的化合物或權利要求12-14任意一項所述的藥物組合物來制備用于防護、處理、治療或減輕患者增殖性疾病的藥品的用途。
16.根據權利要求15所述化合物或藥物組合物的用途，其中所述的增殖性疾病是轉移癌、結腸癌，胃腺癌，膀胱癌，乳腺癌，腎癌，肝癌，肺癌，皮膚癌，甲狀腺癌，頭頸癌，前列腺癌，胰腺癌，CNS (中樞神經系統)的癌癥，惡性膠質瘤，骨髓增生病，動脈粥樣硬化或肺纖維化。
17.—種使用權利要求1-11任意一項所述的化合物或權利要求12-14任意一項所述的藥物組合物來制備用于在生物標本內抑制或調節蛋白激酶活性的方法，所述方法包含使用權利要求1-11任意一項所述的化合物或使用權利要求12-14任意一項所述的藥物組合物與所述的生物標本接觸。
18.根據權利要求17所述的方法，其中所述蛋白激酶為酪氨酸激酶受體。
19.根據權利要求18所述的方法，其中酪氨酸激酶受體為ALK，c-Met，或它們的組合。
【文檔編號】A61P25/00GK103833753SQ201310590780
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2013年11月21日 優先權日:2012年11月22日
【發明者】習寧, 李曉波, 周石清 申請人:廣東東陽光藥業有限公司, 加拓科學公司