9-去甲基小檗堿在制備降血脂藥物中的應用的制作方法
【專利摘要】本發明提供一種具有降血脂作用的化合物，9-去甲基小檗堿。9-去甲基小檗堿是來源于天然藥物小檗堿的體內主要代謝產物，又名小檗紅堿。通過高血脂模型動物研究發現9-去甲基小檗堿具有良好的降低膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白(LDL)等藥效作用，連續用藥6周沒有發現明顯毒副作用。該發現可能導致一種新降脂藥物發現，為臨床治療高血脂、脂代謝紊亂和為高脂、肥胖病人和相關減肥人群提供另一個可選擇藥物。
【專利說明】9-去甲基小檗堿在制備降血脂藥物中的應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及具有降脂藥理作用的9-去甲基小檗堿及其潛在的臨床應用，具體涉及9-去甲基小檗堿在高脂模型動物上顯示出良好的降脂作用，有望通過進一步研究和開發成為一類創新藥物，用于臨床降血脂、調節脂代謝異常和用于肥胖人群減肥。
【背景技術】
[0002]高血脂 是引起心腦血管疾病的主要危險因子，是危害人類健康的一個重要因素。臨床上他汀類等藥物雖然具有較好的降脂作用，但長期使用可能出現肝臟毒性、橫紋肌溶解等毒副作用，并且對肝臟中藥物代謝酶有較大影響。而肝臟中藥物代謝酶表達與活性的變化可能對合用藥物的體內藥代動力學產生影響，造成藥物相互作用并導致藥效降低或出現毒副作用。本發明中的9-去甲基小檗堿來源于天然藥物黃連、具有降脂作用、又有很高安全性的小檗堿，為小檗堿體內主要代謝產物，研究發現9-去甲基小檗堿具有比小檗堿更強的降脂作用，有望通過進一步研究和開發，成為一類創新藥物，用于臨床降血脂、調節脂代謝異常和和用于肥胖人群減肥。

【發明內容】

[0003]發明人通過對小檗堿體內代謝產物進行研究，發現小檗堿體內代謝產物之一9-去甲基小檗堿具有良好的降血脂作用。有望經過研究用于臨床降低血脂、減肥等。
[0004]本發明的有益效果
[0005]本發明提供了 9-去甲基小檗堿在制備降血脂藥物中的應用，實驗證明9-去甲基小檗堿具有良好的降脂作用，為制備降脂藥物提供了更多的選擇。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0006]附圖1為9-去甲基小檗堿對高血脂模型小鼠降脂作用圖。其中，C為正常飼料對照組為高脂飼料模型組(給予CMC-Na溶液)；BBR為小檗堿灌胃組(120mg / Kg.d)、Ml (1.g.)為9-去甲基小檗喊灌胃組(40mg / Kg.d) ；M1 (1.p.)為9-去甲基小檗喊腹腔注射組(20mg / Kg.d).TG:血清中總甘油三酯；TC:總膽固醇；HDL-C:低密度脂蛋白膽固醇LDL-C:低密度脂蛋白膽固醇。*P〈0.05，**P〈0.01vs高脂模型組。
【具體實施方式】
[0007]本發明通過下面的實施例進行詳細的解釋，但并不意味著本發明僅限于此。
[0008]9-去甲基小檗堿降脂作用實驗研究
[0009]實例9-去甲基小檗堿降脂作用
[0010]采用C57BL / 6小鼠(30只，購自軍事醫學科學院，體重18±2g)進行試驗。用AIN93標準飼料(按熱值計算，含脂肪10%，碳水化合物75.9%，蛋白質14.1 %，3601千卡/千克)和標準飼養環境下(自由飲食與飲水，晝夜交替，各12小時)，適應性飼養一周。隨后，按體重隨機分為5組，一組繼續給予正常飼料，其它四組均給予高脂飼料(按熱值計算，含脂肪60%，碳水化合物25.9%，蛋白質14.1%，熱量為5018千卡/千克)(南通特洛菲飼料科技有限公司)，所有大鼠均可自由飲水。上述5組動物相同條件飼養，至3周時取血，分離血清漿，按照試劑盒說明(北京北化康泰臨床試劑有限公司)測定血清中總甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL)，確認高脂模型成功。
[0011]高脂組動物分為四組，分為空白灌胃組(給予CMC-Na空白溶液)、小檗堿灌胃組(BBR，120mg / Kg.(!)、9_去甲基小檗堿灌胃組(40mg / Kg.(!)、9_去甲基小檗堿腹腔注射組(20mg / Kg.d)，每3天稱重一次。分別于給藥后6周取血，分離血清，同上述方法測定血清中總甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL),并進行統計分析(Student, sttest,表1,圖1)。
[0012]測定結果表明，模型組經過喂食3周高脂飼料，動物血脂明顯升高，說明造模成功。而小檗堿灌胃、9-去甲基小檗堿灌胃與腹腔注射均顯著降低了小鼠體重和血脂參數，如血清中總甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)。顯示9-去甲基小檗堿具有良好降脂作用。
[0013]表1 9-去甲基小檗堿給藥后小鼠相關指標變化(n=6)
[0014]
【權利要求】
1.如式I所示的9-去甲基小檗堿用于治療高血脂及相關疾病。

2.除權利要求1中的9-去甲基小檗堿，還可以是與藥學上可以接受的酸結合所形成的鹽。藥學上可接受的酸可以為有機酸、無機酸、氨基酸。酸的種類如檸檬酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸、蘋果酸、氫溴酸、硝酸、酒石酸、草酸、鞣酸、甲磺酸、泛酸、鹽酸、硫酸、亞硫酸、焦亞硫酸、氫硫酸、磷酸、二氫磷酸、亞硫酸、丙酮酸、尼克酸、乳酸、乳清酸、抗壞血酸、葉酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、甘油酸、羥乙酸等各類有機和無機酸。以及氨基酸，如?；撬?、甘氨酸、精氨酸、谷氨酸、賴氨酸等。
3.—種降血脂藥物的組合物，由式I所示的9-去甲基小檗堿或權利要求2所述鹽與一種或多種藥學上可以接受的載體制成。
4.根據權利要求2中鹽與3所述的藥物組合物，其特征在于:還含有一種或多種其它降血脂活性成分。
5.根據權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于:在藥物組合物中，式I化合物的純度大于95%。
6.根據權利要求5中任一項所述的藥物組合物，其特征在于:組合物被制成臨床上可接受的劑型，包括口服以及胃腸外給藥形式的各種劑型。例如片劑、膠囊、口服液、糖漿、顆粒、滴丸、口崩片、緩釋片、貼劑、微丸、微囊、脂質體、微球、緩控釋制劑；控釋制劑；水針、凍干粉針、無菌粉針、輸液等各類固體、半固體、液體、乳劑或混懸制劑。
7.根據權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于:所述藥學上可接受的載體選自填充劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、助溶劑、吸附載體；溶劑、抗氧劑、吸附劑、滲透壓調節劑、PH調節劑。
8.根據權利要求1中的用途，除了可用于高血脂病人外，還可以為肥胖、糖尿病等疾病導致血脂、脂代謝紊亂病人，以及需要減肥、降脂的其他人群。
【文檔編號】A61P3/06GK103919773SQ201310717233
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2013年12月20日 優先權日:2013年12月20日
【發明者】阿基業, 王廣基, 孫潤彬, 葛純, 楊娜, 俞曉憶, 肖文璟 申請人:中國藥科大學