氨氯地平擇時控釋膠囊及其制備方法
【專利摘要】本發明涉及氨氯地平擇時控釋膠囊及制備方法，包含非滲透性膠囊體、助漂劑、氨氯地平粉末或片芯、時滯栓塞片和胃溶型膠囊帽，非滲透性膠囊體為一端封閉、一端開口的結構，非滲透性膠囊體內依次填充助漂劑、氨氯地平粉末或片芯，時滯栓塞片封于非滲透性膠囊體的開口處，胃溶型膠囊帽蓋于非滲透性膠囊體上。該氨氯地平擇時控釋膠囊能夠在胃液中持續漂浮至設定的時間，而后迅速釋放藥物活性成分，在時滯的時間內沒有發生滲漏現象，在一定的時滯后才釋放活性藥物成分氨氯地平，依靠時滯栓塞片的組分和組分配比對時滯時間和時滯重現性進行有效控制，其釋藥機理為由時滯栓塞片的溶蝕來控制時滯。方便患者服藥治療，提高病人對治療的順從性。
【專利說明】氨氯地平擇時控釋膠囊及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種氨氯地平擇時控釋膠囊及其制備方法，屬于制藥【技術領域】。
【背景技術】
[0002]氨氯地平是二氫吡啶類鈣拮抗劑(鈣離子拮抗劑或慢通道阻滯劑)。心肌和平滑肌的收縮依賴于細胞外鈣離子通過特異性離子通道進入細胞。氨氯地平能選擇性抑制鈣離子跨膜進入平滑肌細胞和心肌細胞，對平滑肌的作用大于心肌。其與鈣通道的相互作用決定于它和受體位點結合和解離的漸進性速率，因此藥理作用逐漸產生。它又是外周動脈擴張劑，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，從而降低血壓。目前氨氯地平開發的制劑種類繁多，普通片劑、膠囊、微丸，這些制劑的研制沒有考慮到高血壓、心絞痛等疾病發病的生物節律性，也沒有結合治療藥物的時辰藥理學的特征。
[0003]近年來，時辰藥理學和時辰生理學的多項研究發現，人體的生理功能和某些疾病的發作顯示出了明顯的生物節律性，這在心血管系統中有明顯表現。研究可以長時間平穩起效或者可以“爆破式”起效的心血管緩控釋藥物制劑已經成為心血管藥物制劑中的主要趨勢。多種心血管疾病在每天上午6:00~12:00發病率最高，如，人體血壓在上午9:00~10:00最高，心絞痛發作的晝夜節律高峰為上午6:00~12:00，心肌梗死和中風也在凌晨發病率最高。同樣地,藥物的治療作用、毒性反應和體內過程也存在時間節律性,如高血壓的最佳給藥時間在清晨3點，這樣也給病人服藥帶來了困難。傳統的緩釋制劑在較長一段時間內控制血藥濃度在一定的有效水平，容易造成藥物耐受性以及成癮性。而且緩釋制劑在不需要用藥的時間段(即峰谷段和平穩段)，藥物還在持續釋放，這使發生毒性的風險大大增加。因此，為了使藥物釋放符合生物節律性，根據其變化特點，進行了制劑設計和優化，形成了按照生理和治療的需要而定時定量釋藥的給藥系統。
[0004]擇時控釋制劑需要在人`體內滯留一定的時間，考慮到存在個體差異和胃排空現象，且“時滯”設計過長會導致排片，一定程度上限制了“時滯”的可設定范圍，并且胃液的豐富程度遠超于腸液，若制劑能在胃內滯留，即可提高制劑在體內時滯的重現性。

【發明內容】

[0005]本發明的目的是克服現有技術存在的不足，提供一種氨氯地平擇時控釋膠囊及其制備方法，可在胃液中持續漂浮至設定的時間，而后迅速釋放藥物活性成分。
[0006]本發明的目的通過以下技術方案來實現:
氨氯地平擇時控釋膠囊，包含非滲透性膠囊體、助漂劑、氨氯地平粉末或片芯、時滯栓塞片和胃溶型膠囊帽，所述非滲透性膠囊體為一端封閉、一端開口的結構，非滲透性膠囊體內依次填充助漂劑、氨氯地平粉末或片芯，時滯栓塞片封于非滲透性膠囊體的開口處，胃溶型膠囊帽蓋于非滲透性膠囊體上。
[0007]進一步地，上述的氨氯地平擇時控釋膠囊，所述氨氯地平粉末或片芯中氨氯地平的重量百分含量為5~10% ;所述氨氯地平為苯磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、L-門冬氨酸氨氯地平中的至少一種。[0008]更進一步地，上述的氨氯地平擇時控釋膠囊，所述非滲透性膠囊體包含以下重量百分比的組分:非滲透性膠囊體材料90~100%，增塑劑0~10% ;所述非滲透性膠囊體材料為聚乙烯、聚丙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氧乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚氨酯、聚酯、醋酸纖維素、硝基纖維素、乙基纖維素、環氧樹脂、醋酸淀粉、聚酰亞胺中的至少一種；所述增塑劑為蓖麻油、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸芐丁酯、已二酸芐辛酯、鄰苯二甲酸二辛酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二庚酯、鄰苯二甲酸二己酯、鄰苯二甲酸二異丁酮、己二酸二異葵酯、鄰苯二甲酸二異葵酯、己二酸二異壬酯、鄰苯二甲酸二異壬酯、環氧化亞麻油、環氧化豆油、磷酸三氯乙酯、偏苯三酸三異辛酯中的至少一種；所述助漂劑為氫化蓖麻油、巴西棕櫚蠟、硬脂酸、十六醇、十八醇、單硬脂酸甘油酯、甘油三棕櫚酸酯、甘油三硬脂酸酯、可可脂、白蠟、蟲白蠟、明膠、氫化植物油、氫化花生油、氫化魚油、氫化棉籽油、黃蠟、硬蠟或羧甲基淀粉鈉。
[0009]更進一步地，上述的氨氯地平擇時控釋膠囊，所述時滯栓塞片包含以下重量百分比的組分:阻滯劑19~94.5%，致孔劑5~80%，潤滑劑0.2~1% ;所述阻滯劑為羥丙甲纖維素E-50、羥丙甲纖維素E-15、羥丙甲纖維素E-5、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90、羥丙甲纖維素k4M、羥丙甲纖維素kl5M中的至少一種；所述致孔劑為乳糖、果糖、蔗糖、甘露糖醇中的至少一種；所述潤滑劑為硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、微粉硅膠、滑石粉中的至少一種。
[0010]本發明氨氯地平擇時控釋膠囊的制備方法，包括以下步驟:
1)非滲透性膠囊體的制備:將非滲透性膠囊體材料和增塑劑溶解于有機溶劑中，濃度為9.5~12.0%(W/V)，將配好的溶液灌裝于胃溶型膠囊體中，揮發溶劑，揮發溶劑后用水浸泡，除去胃溶型膠囊體，即獲得一端封閉、一端開口的非滲透性膠囊體；
2)氨氯地平粉末或片芯的制備:將氨氯地平與輔料混合均勻獲得藥物粉末，或將藥物粉末直接壓片形成片芯；
3)時滯栓塞片的制備:將阻滯劑、致孔劑和潤滑劑混合均勻，直接粉末壓片形成，直徑與非滲透性膠囊體的內徑相匹配；
4)膠囊的填裝:當藥物為氨氯地平粉末時，先將助漂劑顆粒填裝入非滲透性膠囊體中，將氨氯地平粉末放入助漂劑之上，然后用時滯栓塞片封于開口處，最后蓋上胃溶型膠囊帽；當藥物為氨氯地平片芯時，先將助漂劑顆粒填裝入非滲透性膠囊體中，將氨氯地平片芯放于助漂劑之上，然后用時滯栓塞片封于開口處，最后蓋上胃溶型膠囊帽。
[0011 ] 再進一步地，上述的氨氯地平擇時控釋膠囊的制備方法，步驟I )，所述有機溶劑為甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、石油醚中的至少一種。
[0012] 本發明技術方案突出的實質性特點和顯著的進步主要體現在:
本發明氨氯地平擇時控釋膠囊能夠在胃液中持續漂浮至設定的時間，而后迅速釋放藥物活性成分，在時滯的時間內沒有發生滲漏現象，在一定的時滯后才釋放活性藥物成分氨氯地平，依靠時滯栓塞片的組分和組分配比對時滯時間和時滯重現性進行有效控制，其釋藥機理為由時滯栓塞片的溶蝕來控制時滯。方便患者服藥治療，提高病人對治療的順從性。患者在睡前服用氨氯地平擇時控釋膠囊，膠囊在胃內時滯一定的時間后釋放活性藥物成分，使患者在睡眠中達到降低血壓的目的。可以自由調節藥物在體內的釋放時間，降低病人服藥難度，增加順應性，毒副作用小。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0013]下面結合附圖對本發明技術方案作進一步說明:
圖1:本發明膠囊分解結構示意圖；
圖2:氨氯地平擇時控釋膠囊的體外釋放曲線示意圖。
【具體實施方式】
[0014]本發明氨氯地平擇時控釋膠囊可選擇疾病發作的重要時刻，在預定的時間內自動快速地釋放出有效治療劑量的藥物，從而保證療效，降低病人服藥難度，增加順應性，減小毒副作用。由于本發明膠囊中的藥物是在疾病發作時才釋放，可以避免機體因長期處于高濃度藥物狀態而產生耐藥性。
[0015]如圖1所示，氨氯地平擇時控釋膠囊，包含非滲透性膠囊體1、助漂劑2、含有治療有效量的活性成分的氨氯地平粉末或片芯3、時滯栓塞片4和胃溶型膠囊帽5，非滲透性膠囊體I為一端封閉、一端開口的結構，非滲透性膠囊體I內依次填充助漂劑2、氨氯地平粉末或片芯3，時滯栓塞片4封于非滲透性膠囊體I的開口處，胃溶型膠囊帽5蓋于非滲透性膠囊體I上。
[0016]其中，氨氯地平粉末或片芯3中氨氯地平的重量百分含量為5~10% ;主藥為氨氯地平及其藥學上可接受的鹽，包括:苯磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、L-門冬氨酸氨氯地平中的至少一種。
[0017]非滲透性膠囊體I包含以下重量百分比的組分:非滲透性膠囊體材料90~100%，增塑劑O~10% ;非滲透性膠囊體材料為聚乙烯、聚丙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氧乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚氨酯、聚酯、醋酸纖維素、硝基纖維素、乙基纖維素、環氧樹脂、醋酸淀粉、聚酰亞胺中的至少一種；所述`增塑劑為蓖麻油、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸芐丁酯、已二酸芐辛酯、鄰苯二甲酸二辛酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二庚酯、鄰苯二甲酸二己酯、鄰苯二甲酸二異丁酮、己二酸二異葵酯、鄰苯二甲酸二異葵酯、己二酸二異壬酯、鄰苯二甲酸二異壬酯、環氧化亞麻油、環氧化豆油、磷酸三氯乙酯、偏苯三酸三異辛酯中的至少一種；助漂劑為氫化蓖麻油、巴西棕櫚蠟、硬脂酸、十六醇、十八醇、單硬脂酸甘油酯、甘油三棕櫚酸酯、甘油三硬脂酸酯、可可脂、白蠟、蟲白蠟、明膠、氫化植物油、氫化花生油、氫化魚油、氫化棉籽油、黃蠟、硬蠟或羧甲基淀粉鈉。
[0018]時滯栓塞片4包含以下重量百分比的組分:阻滯劑19~94.5%，致孔劑5~80%，潤滑劑0.2~1% ;阻滯劑為羥丙甲纖維素E-50、羥丙甲纖維素E-15、羥丙甲纖維素E-5、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90、羥丙甲纖維素k4M、羥丙甲纖維素kl5M中的至少一種；致孔劑為乳糖、果糖、蔗糖、甘露糖醇中的至少一種；潤滑劑為硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、微粉硅膠、滑石粉中的至少一種。
[0019]氨氯地平擇時控釋膠囊的具體制備工藝為:
O非滲透性膠囊體的制備:將非滲透性膠囊體材料和增塑劑溶解于有機溶劑中，濃度為9.5~12.0% (W/V)，有機溶劑為甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、石油醚中的至少一種；將配好的溶液灌裝于胃溶型膠囊體中，在冰箱或室溫揮發溶劑，揮發溶劑后用水浸泡，除去胃溶型膠囊體，即獲得一端封閉、一端開口的非滲透性膠囊體；
2)氨氯地平粉末或片芯的制備:藥物可以是藥物粉末，也可以是藥片；將氨氯地平與輔料(填充劑、穩定劑、崩解劑、潤滑劑)混合均勻獲得藥物粉末，或將藥物粉末直接壓片形成片芯；
3)時滯栓塞片的制備:將阻滯劑、致孔劑和潤滑劑混合均勻，直接粉末壓片形成，直徑與非滲透性膠囊體的內徑相匹配；
4)膠囊的填裝:當藥物為氨氯地平粉末時，先將助漂劑顆粒填裝入非滲透性膠囊體中，將氨氯地平粉末放入助漂劑之上，然后用時滯栓塞片封于開口處，最后蓋上胃溶型膠囊帽；當藥物為氨氯地平片芯時，先將助漂劑顆粒填裝入非滲透性膠囊體中，將氨氯地平片芯放于助漂劑之上，然后用時滯栓塞片封于開口處，最后蓋上胃溶型膠囊帽。
[0020]實施例:
a)非滲透性膠囊體的制備
將12.5 g乙基纖維素(EC)溶解于100 ml混合溶劑(二氯甲烷:無水乙醇:乙酸乙酯=4:0.8:0.2)配成質量濃度為125 g/L的乙基纖維素溶液，然后灌注于I號膠囊體內，使液面與囊口齊平。迅速放入4°C冰箱內揮去溶劑后，在水中浸泡出去外膠囊體，得到非滲透性膠囊體.b)藥物的制備
含藥粉末(100片)P
【權利要求】
1.氨氯地平擇時控釋膠囊，其特征在于:包含非滲透性膠囊體、助漂劑、氨氯地平粉末或片芯、時滯栓塞片和胃溶型膠囊帽，所述非滲透性膠囊體為一端封閉、一端開口的結構，非滲透性膠囊體內依次填充助漂劑、氨氯地平粉末或片芯，時滯栓塞片封于非滲透性膠囊體的開口處，胃溶型膠囊帽蓋于非滲透性膠囊體上。
2.根據權利要求1所述的氨氯地平擇時控釋膠囊，其特征在于:所述氨氯地平粉末或片芯中氨氯地平的重量百分含量為5~10%。
3.根據權利要求2所述的氨氯地平擇時控釋膠囊，其特征在于:所述氨氯地平為苯磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、L-門冬氨酸氨氯地平中的至少一種。
4.根據權利要求1所述的氨氯地平擇時控釋膠囊，其特征在于:所述非滲透性膠囊體包含以下重量百分比的組分:非滲透性膠囊體材料90~100%，增塑劑0~10%。
5.根據權利要求4所述的氨氯地平擇時控釋膠囊，其特征在于:所述非滲透性膠囊體材料為聚乙烯、聚丙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氧乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚氨酯、聚酯、醋酸纖維素、硝基纖維素、乙基纖維素、環氧樹脂、醋酸淀粉、聚酰亞胺中的至少一種。
6.根據權利要求4所述的氨氯地平擇時控釋膠囊，其特征在于:所述增塑劑為蓖麻油、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸芐丁酯、已二酸芐辛酯、鄰苯二甲酸二辛酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二庚酯、鄰苯二甲酸二己酯、鄰苯二甲酸二異丁酮、己二酸二異葵酯、鄰苯二甲酸二異葵酯、己二酸二異壬酯、鄰苯二甲酸二異壬酯、環氧化亞麻油、環氧化豆油、磷酸三氯乙酯、偏苯三酸三異辛酯中的至少一種。
7.根據權利要求1所述的氨氯地平擇時控釋膠囊，其特征在于:所述助漂劑為氫化蓖麻油、巴西棕櫚蠟、硬脂酸、十六醇、十八醇、單硬脂酸甘油酯、甘油三棕櫚酸酯、甘油三硬脂酸酯、可可脂、白蠟、蟲白蠟、明膠、氫化植物油、氫化花生油、氫化魚油、氫化棉籽油、黃蠟、硬蠟或羧甲基淀粉鈉。
8.根據權利要求1所述的氨氯地平擇時控釋膠囊，其特征在于:所述時滯栓塞片包含以下重量百分比的組分:阻滯劑19~94.5%，致孔劑5~80%，潤滑劑0.2~1%。
9.根據權利要求8所述的氨氯地平擇時控釋膠囊，其特征在于:所述阻滯劑為羥丙甲纖維素E-50、羥丙甲纖維素E-15、羥丙甲纖維素E-5、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90、羥丙甲纖維素k4M、羥丙甲纖維素kl5M中的至少一種。
10.根據權利要求8所述的氨氯地平擇時控釋膠囊，其特征在于:所述致孔劑為乳糖、果糖、蔗糖、甘露糖醇中的至少一種。
11.根據權利要求8所述的氨氯地平擇時控釋膠囊，其特征在于:所述潤滑劑為硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、微粉硅膠、滑石粉中的至少一種。
12.權利要求1所述的氨氯地平擇時控釋膠囊的制備方法，其特征在于包括以下步驟: 1)非滲透性膠囊體的制備:將非滲透性膠囊體材料和增塑劑溶解于有機溶劑中，濃度為9.5~12.0%(W/V)，將配好的溶液灌裝于胃溶型膠囊體中，揮發溶劑，揮發溶劑后用水浸泡，除去胃溶型膠囊體，即獲得一端封閉、一端開口的非滲透性膠囊體； 2)氨氯地平粉末或片芯的制備:將氨氯地平與輔料混合均勻獲得藥物粉末，或將藥物粉末直接壓片形成片芯； 3)時滯栓塞片的制備:將阻滯劑、致孔劑和潤滑劑混合均勻，直接粉末壓片形成，直徑與非滲透性膠囊體的內徑相匹配；4)膠囊的填裝:當藥物為氨氯地平粉末時，先將助漂劑顆粒填裝入非滲透性膠囊體中，將氨氯地平粉末放入助漂劑之上，然后用時滯栓塞片封于開口處，最后蓋上胃溶型膠囊帽；當藥物為氨氯地平片芯時，先將助漂劑顆粒填裝入非滲透性膠囊體中，將氨氯地平片芯放于助漂劑之上，然后用時滯栓塞片封于開口處，最后蓋上胃溶型膠囊帽。
13.根據權利要求12所述的氨氯地平擇時控釋膠囊的制備方法，其特征在于:步驟1)，所述有機溶劑為甲醇、乙醇、 二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、石油醚中的至少一種。
【文檔編號】A61K47/04GK103690514SQ201310725170
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2013年12月25日 優先權日:2013年12月25日
【發明者】沈夢妮, 周志亮, 陳葉明, 孫川棣, 胡瑋 申請人:潤澤制藥(蘇州)有限公司