用于骨縫合術的復合材料的制作方法
【專利摘要】本發明提供了一種用于骨縫合術的生物相容性、吸收性復合材料，所述復合材料包含骨傳導性顆粒，其分散在具有多個流體通道的多孔聚合物基質內，所述流體通道使多個所述骨傳導性顆粒的至少一部分暴露于所述聚合物基質的外部。所述復合材料還可包括摻入聚合物基質內的化學添加劑，所述該化學添加劑被構造成使聚合物基質的酸性、降解速率、熔點、親水性和疏水性中的一種或多種改性。制備所述復合材料的方法包括將骨傳導性顆粒與聚合物材料和化學添加劑混合以形成混合物，以及處理該混合物以將骨傳導性顆粒與聚合物材料粘結從而形成固體單元。
【專利說明】用于骨縫合術的復合材料
[0001]相關專利申請的交叉引用
[0002]本專利申請要求2012年12月28日提交的美國臨時專利申請61/746，990的權益，其全文以引用方式并入本文。
【技術領域】
[0003]在一個優選的實施例中，本發明一般涉及用于骨縫合術的適于植入患者中的生物相容性復合材料。在其它實施例中，本發明涉及制備用于骨縫合術的生物相容性復合材料的方法。
【背景技術】
[0004]在醫學界，改進用于修復骨缺損和/或骨折的裝置倍受追捧。其中追捧的特性為對方便植入、手術室效率、患者的生物接受度、恢復速度和治療成功的改進。對于脆性骨折中和復位過程期間的使用，處理和機械性能的改進是特別受關注的。對治療創傷的適應癥的改進也是受關注的，包括在近側肱骨、遠側股骨和近側脛骨中的干骺端骨折。

【發明內容】

[0005]在一些實施例中，本發明涉及用于骨縫合術的生物相容性、吸收性復合材料，該復合材料包含分散在多孔聚合物基質內的骨傳導性顆粒，該聚合物基質包括多個流體通道，其使多個所述骨傳導性顆粒的至少一部分暴露于所述聚合物基質的外部。在一些實施例中，所述復合材料還包含摻入聚合物基質內的化學添加劑，所述化學添加劑被構造成使所述聚合物基質一種或多種特性，例如所述聚合物基質的酸性、降解速率、熔點、親水性和疏水性改性。在一些實施例中，聚合物基質構成復合材料的重量的約5%至約80%。在其它實施例中，聚合物基質構成復合材料的重量的約10%至約50%。在一些實施例中，復合材料是完全合成的。在一些實施例中，至少骨傳導性顆粒和/或聚合物基質是合成的。在一些實施例中，化學添加劑可是或可不是合成的。
[0006]在一些實施例中，骨傳導性顆粒包括或由生物活性玻璃組成。在一些實施例中，骨傳導性顆粒包括基于二氧化硅的生物玻璃或由其組成。在其它實施例中，骨傳導性顆粒包括陶瓷材料或由其組成。陶瓷材料可以是基本上結晶的或半結晶的。在某些實施例中，骨傳導性顆粒包括或由磷酸鈣組成。例如，在一些實施例中，骨傳導性顆粒基本上由磷酸三鈣組成。在一些實施例中，骨傳導性顆粒包括或基本上由羥基磷灰石組成。在一些實施例中，磷酸鈣為結晶的或半結晶的。在其它實施例中，磷酸鈣為無定形的。在一些實施例中，骨傳導性顆粒包括磷酸鈣、磷酸鎂、硫酸鎂、基于二氧化硅的生物玻璃、或它們的混合物。在其它實施例中，骨傳導性顆粒可各自具有約0.5mm至約1.4mm的最寬尺度。在一些實施例中，骨傳導性顆粒可各自具有約0.5mm至約5.6mm的最寬尺度。在一些實施例中,骨傳導性顆粒可各自具有約1.4mm至約5.6mm的最寬尺度。
[0007]在一些實施例中，聚合物基質包括基于聚(羥基羧酸)的聚合物或基本上由其組成。在一些實施例中，聚合物基質為多孔聚己內酯基質。在這些實施例的一些變型中，聚合物基質基本上由聚_(ε)_己內酯組成。在其它實施例中，聚合物基質不包括聚己內酯。在一些實施例中，聚合物基質包括己內酯共聚物，例如，PLA-CL, PLA-GA-CL, PCL-PEG、或它們的組合。在這些實施例的其它變型中，聚合物基質包含聚合物顆粒(例如，聚己內酯顆粒)附連到骨傳導性顆粒的外表面。在一些實施例中，骨傳導性顆粒由聚合物顆粒物理地連接。優選地，根據一些實施例，骨傳導性顆粒的外表面的一部分沒有被聚合物顆粒覆蓋。此外，在一些實施例中，骨傳導性顆粒與聚己內酯基質的孔流體連通。在一些實施例中，聚合物基質具有約20%至約80%的孔隙率。
[0008]在一些實施例中，本發明的復合材料在約40°C至約90°C的溫度下為基本上柔韌狀態，并且其中所述復合材料在約37°C或更低的溫度下為基本上剛性狀態。在其它實施例中，復合材料被構造成在無化學反應的情況下從基本上柔韌狀態轉變到基本上剛性狀態。
[0009]在一些實施例中，當植入復合材料時，化學添加劑被構造成在所述聚合物基質內形成酸性環境。在一個此類實施例中，化學添加劑包括酸性化合物。例如，酸性化合物可選自乳酸、乳酸二聚體、乳酸低聚物、癸酸單體、癸酸二聚體、癸酸低聚物、乙醇酸單體、乙醇酸二聚體、乙醇酸低聚物、抗壞血酸、檸檬酸、脂肪酸及其金屬鹽、以及它們的組合。在其它實施例中，當植入復合材料時，化學添加劑被構造成增加聚合物基質的降解速率。在聚合物基質包括或由聚己內酯基質組成的示例性實施例中，當植入復合材料時，化學添加劑可被構造成有利于聚合物基 質內酯鍵的斷裂。
[0010]在其它實施例中，化學添加劑包含親水性化合物。在一些實施例中，化學添加劑被構造成增加聚合物基質的可潤濕性。在一些實施例中，植入后，化學添加劑和/或聚合物基質增加的可潤濕性允許聚合物基質與體液之間增強的親水性浸潤(attack)。在其它實施例中，化學添加劑包含聚合物，例如選自聚乙二醇、聚環氧乙烷、聚丙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、和它們的共聚物的聚合物。化學添加劑優選不與聚合物基質共聚。在一些實施例中，化學添加劑包括增塑劑，并且其中聚合物基質包含聚合物，在增塑劑的存在下，該聚合物有類似于聚己內酯的處理特性。
[0011 ] 在本發明的另一個實施例中，用于骨縫合術的生物相容性、吸收性復合材料包含骨傳導性顆粒，該骨傳導性顆粒包括分散在多孔聚己內酯基質內的β-磷酸三鈣，所述聚己內酯基質包括多個流體通道，所述多個流體通道使多個所述骨傳導性顆粒的至少一部分暴露于所述聚己內酯基質的外部，其中所述骨傳導性顆粒的最寬尺度具有約0.5mm至約
1.4mm的中值粒度，其中所述骨傳導性顆粒為所述復合材料的約50重量％至約70重量％，并且其中所述聚己內酯基質為所述復合材料約30重量％至約50重量％。在該實施例的一個變型中，骨傳導性顆粒由β_磷酸三鈣組成。在該實施例的其它變型中，骨傳導性顆粒為按復合材料的約70重量％，并且其中聚己內酯基質為按復合材料的約30重量％。在該實施例的其它變型中，骨傳導性顆粒的最寬尺度具有約0.5mm至約0.7mm的中值粒度。在該復合材料的一些實施例中，被構造成使聚己內酯基質特性的一種或多種改性的化學添加劑包括在復合材料中。
[0012]根據本發明實施例制備復合材料的方法包括以下步驟:將骨傳導性顆粒與聚合物材料(例如，聚己內酯)和化學添加劑混合以形成混合物，以及處理混合物以將骨傳導性顆粒與聚合物材料粘結從而形成固體單元，所述聚合物材料形成聚合物基質。根據本發明另一個實施例所述的方法，還包括使用壓機或模具使混合物成形。例如，在一些實施例中，混合物成形為圓盤形、圓柱體形、片形、晶片形、塞形、錐形、截頭錐形或桿形或其它所需的形狀。在另一個實施方案中，所述方法還包括包裝所述固體單元。
[0013]在所述方法的一些實施例中，混合步驟包括在溶劑中將骨傳導性顆粒與聚合物材料混合，并且其中所述處理步驟包括除去溶劑。在一個此類實施例中，除去溶劑包括凍干和/或蒸發所述溶劑。在本發明其它實施例中，處理步驟包括加熱混合物。在一些實施例中，處理步驟包括使混合物暴露于微波輻射。
[0014]在所述方法的其它實施例中，混合步驟包括將聚合物材料涂覆到骨傳導性顆粒上。例如，在一些實施例中，將聚合物材料涂覆到骨傳導性顆粒上包括噴涂和/或浸涂。優選地，骨傳導性顆粒的表面沒有完全被聚合物材料涂覆。在其它實施例中，骨傳導性顆粒和聚合物材料是熔融擠出的。在所述方法的一些實施例中，混合步驟包括在約室溫下將骨傳導性顆粒與聚合物材料顆粒混合。在其它實施例中，混合步驟包括使用可加熱攪動單元將骨傳導性顆粒與聚合物材料混合。在一些實施例中，聚合物材料在與骨傳導性顆粒混合之前與化學添加劑混合。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0015]結合附圖閱讀上述
【發明內容】
以及下文的【具體實施方式】時能夠更好地進行理解。為了示出本發明的目的，附圖中示出的為目前優選的實施例。然而，應當理解本發明可以不同方式實施，因此不應理解為局限于本文所示的實施例。
[0016]圖1A示出根據本發明實施例制備的示例性復合材料的側視圖；
[0017]圖1B示出圖1A中示例性復合材料的頂視圖；
[0018]圖2示出根據本發明實施例制備的復合材料的細部顯微圖；
[0019]圖3示出根據本發明其它實施例制備的各種復合材料八周研究結果的柱狀圖；
[0020]圖4A-4D示出根據本發明一個實施例植入示例性復合材料到骨中的圖；
[0021]圖5A-5C示出根據本發明另一實施例植入示例性第二復合材料到骨中的圖；并且
[0022]圖6是在圖5A-5C中示出的骨在植入示例性第二復合材料后的X光圖像。
【具體實施方式】
[0023]本主題將參考代表性實施例示出的附圖和實例在后文更完全說明。然而，本主題可以不同方式實施且不應理解為局限于文中所示的實施例或實例。
[0024] 本發明的一些實施例包括被構造成在骨縫合術中使用的生物相容性復合材料。根據本發明某些實施例的復合材料特別適于替換或擴充骨和/或治療或修復骨缺損。例如，在一些實施例中，復合材料可用作骨中骨折或空隙的填充物，以用于修復干骺端或顱頜面(CMF)缺損，和/或用于脊柱擴充或融合。在一些實施例中，復合材料植入后可鉆孔并具有足夠的機械強度來支承骨螺釘的附接或其它骨固定裝置。根據一些實施例的復合材料是至少可部分吸收的，優選可完全吸收的，使得復合材料植入后可完全代替天然的骨組織。在一些實施例中，復合材料被構造成在植入后少于二十四個月內被完全吸收。在一些實施例中，復合材料被構造成在植入后少于18個月內被完全吸收。在一些實施例中，復合材料被構造成在植入后少于12個月內被完全吸收。在一些實施例中，復合材料被構造成在植入后約六個月至約18個月周期內被完全吸收。在其它變型中，復合材料是完全合成的。在一些實施例中，合成材料比非合成材料更容易得出一致的質量和更高的數量。
[0025]此外，根據本發明一些實施例的復合材料被構造成可逆地在基本上剛性狀態和基本上柔韌狀態之間轉化。例如，復合材料在體溫下可為基本上固體，但當加熱到高于正常體溫的溫度時為柔韌的。在一些實施例中，從基本上固體材料到柔韌材料的轉變過程是可重復的一例如，至多三次。在一些具體實施中，復合材料既可完全吸收的又能在復原過程中提供支承。另外，在一些實施例中，復合材料是骨傳導的且可加工的(例如，可鉆孔或可輕輕敲打)。
[0026]在一些實施例中，復合材料在基本上柔韌狀態可被模塑或成形(例如，用手)為所需的形狀，例如，來匹配患者骨的輪廓。復合材料在基本上柔韌狀態還可使用外科手術工具，例如骨銼、鑷子、鉗子、刮匙、手術刀和/或其它器械操作或成形。在一些實施例中，當復合材料在基本上柔韌狀態中時，外科手術工具或其它裝置(例如，骨分離器)可插入或嵌入復合材料。具有此類特性的復合材料的一個潛在優點為柔韌性，其允許外科醫生在固定前復原骨折并填充缺損。在優選的實施例中，復合材料被構造成從基本上剛性狀態轉變到基本上柔韌狀態而無需添加另外的添加劑(如化學添加劑)到所述復合材料中，包括例如溶劑、增塑劑、軟化劑等等。例如，復合材料只包含β-磷酸三鈣作為骨傳導微粒或顆粒，并且聚-(ε )-己內酯(PCL)的聚合物基質可提供所需的特性。
[0027] 同樣，在一些實施例中，發生來自基本上柔韌狀態和基本上剛性狀態的轉變，而無需從復合材料添加或釋放溶劑、單體或其它化合物。在其它優選的實施例中，發生基本上柔韌狀態與基本上剛性狀態之間的轉變，而無需任何化學反應(例如，聚合反應)。
[0028]在一些實施例中，當復合材料加熱到或高于預定溫度例如玻璃化轉變溫度(Tg)或熔點(Tm)時，復合材料被構造成從基本上剛性狀態轉變到基本上柔韌狀態，并當冷卻到轉變溫度如低于Tg或Tm時，還被構造成返回到基本上剛性狀態。在一些實施例中，通過使復合材料浸沒在熱水浴中或使復合材料暴露到熱燈或其它輻射源，基本上剛性復合材料可加熱到高于Tg或Tm的溫度，為了軟化復合材料且允許其模塑或成形為所需的形狀，加熱可在植入前立即進行。接著復合材料可植入患者內(例如，填充骨腔體或骨折)，并且如需要在植入點進一步成形。一旦允許冷卻復合材料(例如，到低于Tg或Tm的溫度)，復合材料返回到基本上剛性狀態同時保持所需的形狀。
[0029]例如，在一些實施例中，本發明的復合材料在或低于正常人體溫度(約37°C )的溫度時為基本上剛性的，使得復合材料在植入后變為基本上剛性的。在一些實施例中，復合材料在溫度高于約37°C，例如，在約40°C至約90°C時變為基本上柔韌的。在一些實施例中，根據本發明實施例的復合材料被構造成在溫度高于50°C、高于55°C、高于60°C、高于65°C、高于70°C或高于75°C時變為基本上柔韌的。在一些實施例中，復合材料的Tg或Tm優選低于100°C、低于95°C、低于90°C、低于85°C、低于80°C或低于75。。。
[0030]根據本發明一些實施例所述的復合材料在基本上剛性狀態下具有至少或大于2MPa(或約2MPa)的屈服強度。在一些實施例中，復合材料在基本上剛性狀態下還具有約80MPa至約440MPa的彈性模量。在一些實施例中，復合材料在基本上剛性狀態下具有至少約80MPa的彈性模量。在一些實施例中，復合材料在基本上剛性狀態下具有至少約IOOMPa的彈性模量。在一些實施例中，復合材料在基本上剛性狀態下具有至少約200MPa的彈性模量。在一些實施例中，復合材料在基本上剛性狀態下具有至少約400MPa的彈性模量。在一些實施例中，復合材料在基本上剛性狀態下具有大于約440MPa的彈性模量。這些和其它所需的特性可通過根據本發明實施例的復合材料實現，該復合材料包含分散在可吸收聚合物基質內的骨傳導性顆粒。在一些實施例中，根據本發明的復合材料包含多個骨傳導性顆粒和聚合物顆粒，其聚集形成復合材料。在一些實施例中，復合材料包含骨傳導性顆粒聚集體，骨傳導性顆粒中的每一個均被聚合物顆粒部分地覆蓋。聚合物顆粒可附著到骨傳導性顆粒的外表面并且可用于將骨傳導性顆粒粘結在一起。復合材料可包括例如，在室溫下內聚的顆粒共混物。顆粒中的每一個可包括一個或多個骨傳導性顆粒，其被一個或多個聚合物顆粒至少部分地覆蓋。不希望受任何特定理論的束縛，聚合物顆粒粘結到骨傳導性顆粒的特征在于在室溫下的粘結性，使得大量顆粒形成剛性結構質量。例如，在復合材料內相鄰的骨傳導性顆粒可通過一個或多個聚合物顆粒橋聯。在一些實施例中，骨傳導性顆粒中的每一個的外表面沒有完全被聚合物顆粒覆蓋。
[0031]根據一些實施例，復合材料還可是易碎的，使得由一個或多個顆粒組成的骨傳導性顆粒和/或聚合物顆粒可從復合材料分離。在一些實施例中，當復合材料在基本上柔韌狀態下時，復合材料可變為易碎的。在某些情況下，復合材料的脆碎度允許可復合材料易于碎裂開，例如，使得外科醫生可減少復合材料的尺寸來適合特定應用。
[0032]優選地，由聚合物顆粒形成的聚合物基質是多孔的。包括包含在多孔聚合物基質內的骨傳導性顆粒的復合材料的一個有益效果是體液易進入骨傳導性顆粒，從而增強了植入物的生物可接受性。在一個實施例中，聚合物基質包括多個流體通道，其使嵌入聚合物基質中的骨傳導性顆粒的至少一部分暴露于聚合物基質的外部，使得在植入患者內時，體液可滲透進聚合物基質且與骨傳導性顆粒的至少一部分直接接觸。在優選的實施例中，骨傳導性顆粒在復合材料從基本上剛性狀態轉變到基本上柔韌狀態之前、期間、之后保持至少部分被流體通道 暴露，反之亦然。
[0033]在其它實施例中，本發明的復合材料附加包括至少一種摻入聚合物基質中的添加劑，其被選擇且被構造成使聚合物基質的一種或多種特性改性。例如，在一些實施例中，添加劑被構造成使聚合物基質的酸性、降解速率、熔點、親水性和疏水性中的一種或多種改性。
[0034]根據本發明實施例所述發復合材料的各種組分進一步論述于下文中。本文使用的標題僅被包括使本發明更易于理解且不應認為是以任何方法進行限制。
[0035]1.骨傳導件顆粒
[0036]如本文所討論的，根據本發明一些實施例所述的復合材料復合材料包含多個骨傳導性顆粒。在優選的實施例中，骨傳導性顆粒包括骨傳導性材料的離散顆粒或由其組成。該離散顆粒可為聚集材料的形式。如本文所用，“骨傳導”是指為骨形成物或骨生長提供適當支架或模板的能力。例如，在一些實施例中，骨傳導性顆粒可用來形成植入物，其允許骨組織在植入物結構中生長。
[0037]在一些實施例中，骨傳導性顆粒構成復合材料的約20重量％至約95重量％。在一些實施例中，骨傳導性顆粒構成復合材料的約50重量％至約90重量％。在一些實施例中，骨傳導性顆粒構成復合材料的約60重量％至約80重量％。在一些實施例中，骨傳導性顆粒構成復合材料的約70重量％。在一些實施例中，骨傳導性顆粒構成復合材料的至少20重量％、至少30重量％、至少40重量％或至少50重量％。在一些實施例中，骨傳導性顆粒構成復合材料的大于50重量％。
[0038]骨傳導性顆粒中的每一個可為一般球體或可為任何其它幾何形狀包括,例如立方體、圓柱體、圓錐體、錐體等。在其它實施例中，顆粒可為不規則形狀或絲狀。此外，在某些實施例中，骨傳導性顆粒其自身可包括多孔的顆粒。骨傳導性材料可以顆粒、方塊，楔形物或其它制成品提供。
[0039]在一些實施例中，本發明的骨傳導性顆粒的最寬尺度的尺寸范圍為約0.5mm至約
5.6mm(例如，球形顆粒的直徑)。在一些實施例中，本發明的骨傳導性顆粒的最寬尺度的尺寸范圍為約0.5mm至約1.4_。在一些實施例中，本發明的骨傳導性顆粒的最寬尺度的尺寸范圍為約1.4_至約5.6_。在一些實施例中，骨傳導性顆粒的最寬尺度的尺寸范圍為約
0.5mm至約0.7mm。在一些實施例中，骨傳導性顆粒的最寬尺度的平均尺寸為約0.7mm至約
1.4mm。在一些實施例中，骨傳導性顆粒的最寬尺度為至少0.1mm,最寬尺度為至少0.25mm,最寬尺度為至少0.5mm,最寬尺度為至少0.7mm,最寬尺度為至少1.0mm。在一些實施例中，骨傳導性顆粒的最寬尺度不超過10.0mm,最寬尺度不超過5.6mm,最寬尺度不超過5.0mm,最寬尺度不超過2.0mm,最寬尺度不超過1.4mm,最寬尺度不超過0.7_。在其它實施例中，骨傳導性顆粒具有至少或大于1.4mm的最寬尺度。在一些實施例中，選擇骨傳導性顆粒尺寸來調控所得復合材料的孔隙率。例如，在一些實施例中，選擇所述骨傳導性顆粒尺寸最大化或允許所得的復合材料孔隙率增加。
[0040]適用于骨傳導性顆粒中的材料包括生物相容性天然材料和合成材料，優選可吸收材料。適用于根據一些實施例所述的骨傳導性顆粒的天然材料的例子包括骨源性材料，如同種異體骨和脫鈣骨。在其它實施例中，所述骨傳導性顆粒完全從合成材料得到。如上所述，在一些實施例中，合成材料可比天然材料提供更一致的質量和更高的數量，并且在一些實施例中，可為骨傳導性顆粒選擇100 %的合成材料。
[0041 ] 在一些實施例中，骨傳導性顆粒包括合成聚合物、生物活性玻璃或生物陶瓷或由其組成。在一些實施例中，骨傳導性顆粒包括基于二氧化硅的生物玻璃或由其組成。在一些實施例中，骨傳導性顆粒包括可為基本上結晶的、半結晶的或無定形的材料或由其組成。在一些實施例中，骨傳導性顆粒包括一種或多種含鎂化合物，如磷酸鎂和硫酸鎂或由其組成。在一些實施例中，所述骨傳導性顆粒包括以下或由以下組成:含鈣化合物諸如，例如任何在美國專利申請公開US2006/0008504A1中論述的鈣化合物，其以全文引用方式并入本文中。更具體地，在某些實施例中，骨傳導性顆粒包括磷酸鈣或由其組成。在一些實施例中，骨傳導性顆粒包括結晶的磷酸鈣或基本上由其組成。在其它實施例中，骨傳導性顆粒包括無定形的磷酸鈣或基本上由其組成。在一些實施例中，所述磷酸鈣包括以下質中的一種或多種:磷酸一鈣一水合物、無水磷酸一鈣、磷酸二鈣二水合物、無水磷酸二鈣、磷酸四鈣、磷酸鈣正磷酸鹽、焦磷酸鈣、α-磷酸三鈣、磷酸三鈣和羥基磷灰石。在一些實施例中，所述骨傳導性顆粒包括一種或多種選自以下下式的鈣化合物或由其組成=CaHPO4.ηΗ20、a -Ca3 (PO4) 2、a -bar-Ca3 (PO4) 2、β -Ca3 (PO4) 2、Ca5 (PO4) 30Η、Ca10 (PO4) 6 (OH) 2、Ca4O (PO4) 2、CaP4O11, Ca2P2O7, Ca (H2PO4)2.ηΗ20、Ca8H2 (PO4) 6.ηΗ20、或它們的任何組合，其中 η 為 O 至 5 范圍內數。在一些實施例中，骨傳導性顆粒包括羥基磷灰石或基本上由其組成。在一些實施例中，骨傳導性顆粒不包含羥基磷灰石。在優選的實施例中，骨傳導性顆粒包括β_磷酸三鈣(P-Ca3(PO4)2)顆粒或由其組成。在一些實施例中，骨傳導性顆粒包括磷酸鈣、磷酸鎂、硫酸鎂、基于二氧化硅的生物玻璃，或它們的混合物。
[0042]I1.聚合物某質
[0043]本文討論的骨傳導性顆粒分散在根據本發明的一些實施例所述三維聚合物基質內。在一些實施例中，骨傳導性顆粒基本上均勻地分布在整個三維聚合物基質內。在一些實施例中，骨傳導性顆粒隨機分散在整個聚合物基質內。在優選的實施例中，聚合物基質將骨傳導性顆粒粘結或粘附在一起以形成本發明所述的復合材料。此外，在一些實施例中，聚合物基質提供機械穩定性和其它特性給本發明所述的復合材料。
[0044]在一些實施例中，聚合物基質構成復合材料的重量的約5%至約80%。在一些實施例中，聚合物基質構成復合材料的重量的約10%至約50%。在一些實施例中，聚合物基質構成復合材料的重量的約20%至約40%。在其它實施例中，聚合物基質構成復合材料的重量的約30%。在一些實施例中，聚合物基質至少構成復合材料重量的10%至約50%。在一些實施例中，聚合物基質構成不超過復合材料重量的80%。
[0045]在某些優選的實施例中的聚合物基質包括可完全吸收的、生物相容性聚合物材料或由其組成。在一些實施例中，聚合物材料為合成聚合物材料。在一些實施例中，聚合物材料能夠粘結到所述骨傳導性顆粒，并且在其它實施例中能夠在約正常體溫(例如，約37°C )下形成與所述骨傳導性顆粒結合的剛性結構。在一些實施例中，選擇熔點高于37°C的聚合物材料。在一些實施例中，選擇熔點低于100°C的聚合物材料。在一些實施例中，選擇熔點為約40°C至約90°C的聚合物材料。在一些實施例中，選擇熔點為約50°C至約80°C的聚合物材料。在一些實施例中，選擇熔點為約55°C至約75°C的聚合物材料。在一些實施例中，選擇熔點為約60°C的聚合物材料。
[0046]在一些實施例中，聚合物材料自身基本不是骨傳導的。但是，在一些實施例中，聚合物基質的聚合物材料包括可生物降解的聚酯或由其組成。在一些實施例中，聚合物材料包括聚己內酯或由其組成。例如，聚合物材料包括聚_(ε)-己內酯或由其組成。聚合物材料一般可具有下式:
[0047]
【權利要求】
1.一種用于骨縫合術的生物相容性、吸收性復合材料，所述復合材料包含: 分散在多孔聚合物基質內的骨傳導性顆粒，所述聚合物基質包括多個流體通道，其使多個所述骨傳導性顆粒的至少一部分暴露于所述聚合物基質的外部；和 摻入所述聚合物基質內的化學添加劑，所述化學添加劑被構造成使所述聚合物基質的酸性、降解速率、熔點、親水性和疏水性中的一種或多種改性。
2.根據權利要求1所述的復合材料，其中所述復合材料在約40°C至約90°C的溫度下為基本上柔韌狀態，并且其中所述復合材料在約37°C或更低的溫度下為基本上剛性狀態。
3.根據權利要求2所述的復合材料，其中所述復合材料被構造成在無化學反應的情況下從所述基本上柔韌狀態轉變到所述基本上剛性狀態。
4.根據前述權利要求中任一項所述的復合材料，其中所述骨傳導性顆粒包括磷酸鈣、磷酸鎂、硫酸鎂、基于二氧化硅的生物玻璃、或它們的混合物。
5.根據前述權利要求中任一項所述的復合材料，其中所述骨傳導性顆粒基本上由β-磷酸三鈣或羥基磷灰石組成。
6.根據前述權利要求中任一項所述的復合材料，其中所述聚合物基質基本上由聚-(e)-己內酯或另一種基于聚(羥基羧酸)的聚合物組成。
7.根據前述權利要求中任一項所述的復合材料，其中所述聚合物基質包括附連到所述骨傳導性顆粒的外表面的聚合物顆粒。
8.根據權利要求7所述的復合材料，其中所述骨傳導性顆粒的所述外表面的一部分沒有被所述聚合物顆粒覆蓋。
9.根據權利要求7或8所述的復合材料，其中所述骨傳導性顆粒由所述聚合物顆粒物理地連接。
10.根據前述權利要求中任一項所述的復合材料，其中所述骨傳導性顆粒與所述聚合物基質的孔流體連通。
11.根據前述權利要求中任一項所述的復合材料，其中所述聚合物基質構成所述復合材料的重量的約5%至約80%。
12.根據前述權利要求中任一項所述的復合材料，其中所述聚合物基質構成所述復合材料的重量的約10%至約50%。
13.根據前述權利要求中任一項所述的復合材料，其中所述聚合物基質具有約20%至約80%的孔隙率。
14.根據前述權利要求中任一項所述的復合材料，其中所述骨傳導性顆粒各自具有約0.5mm至約5.6mm的最寬尺度。
15.根據前述權利要求中任一項所述的復合材料，其中當植入所述復合材料時，所述化學添加劑被構造成在所述聚合物基質內形成酸性環境。
16.根據前述權利要求中任一項所述的復合材料，其中當植入所述復合材料時，所述化學添加劑被構造成增加所述聚合物基質的降解速率。
17.根據前述權利要求中任一項所述的復合材料，其中當植入所述復合材料時，所述化學添加劑被構造成有利于所述聚合物基質內的酯鍵斷裂。
18.根據前述權利要求中任一項所述的復合材料，其中所述化學添加劑包含酸性化合物。
19.根據權利要求18所述的復合材料，其中所述酸性化合物選自乳酸、乳酸二聚體、乳酸低聚物、癸酸單體、癸酸二聚體、癸酸低聚物、乙醇酸單體、乙醇酸二聚體、乙醇酸低聚物、抗壞血酸、檸檬酸、脂肪酸和它們的金屬鹽、以及它們的組合。
20.根據前述權利要求中任一項所述的復合材料，其中所述化學添加劑包含親水性化合物。
21.根據前述權利要求中任一項所述的復合材料，其中所述化學添加劑被構造成增加所述聚合物基質的可潤濕性。
22.根據前述權利要求中任一項所述的復合材料，其中所述化學添加劑包含聚合物。
23.根據權利要求22所述的復合材料，其中所述聚合物選自聚乙二醇、聚環氧乙烷、聚丙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、以及它們的共聚物。
24.根據前述權利要求中任一項所述的復合材料，其中所述化學添加劑不與所述聚合物基質共聚。
25.根據前述權利要求中任一項所述的復合材料，其中所述復合材料是完全合成的。
26.根據前述權利要求中任一項所述的復合材料，其中所述聚合物基質包括聚己內酯和/或己內酯共聚物。
27.根據前述權利要求中任一項所述的復合材料，其中所述化學添加劑包括增塑劑，并且其中在所述增塑劑的存在下，所述聚合物基質包括具有類似于聚己內酯的處理特性的材料。
28.根據前述權利要求中任一項所述的復合材料，其中所述骨傳導性顆粒包括陶瓷材料。
29.根據前述權利要求中任一項所述的復合材料，其中所述骨傳導性顆粒包括結晶的、半結晶的或無定形的磷酸鈣。
30.根據前述權利要求中任一項所述的復合材料，其中所述骨傳導性顆粒包括生物活性玻璃。
31.一種制備根據前述權利要求中任一項所述的復合材料的方法，所述方法包括以下步驟: 將所述骨傳導性顆粒與聚合物材料和所述化學添加劑混合以形成混合物；以及 處理所述混合物以將所述骨傳導性顆粒與所述聚合物材料粘結從而形成固體單元，所述聚合物材料形成所述聚合物基質。
32.根據權利要求31所述的方法，其中所述混合步驟包括在溶劑中將所述骨傳導性顆粒與所述聚合物材料混合，并且其中所述處理步驟包括除去所述溶劑。
33.根據權利要求32所述的方法，其中除去所述溶劑包括凍干和/或蒸發所述溶劑。
34.根據權利要求31所述的方法，其中所述混合步驟包括將所述聚合物材料涂覆到所述骨傳導性顆粒上。
35.根據權利要求34所述的方法，其中所述骨傳導性顆粒的表面沒有完全被所述聚合物材料涂覆。
36.根據權利要求34所述的方法，其中將所述聚合物材料涂覆到所述骨傳導性顆粒上包括噴涂和/或浸涂。
37.根據權利要求31所述的方法，其中所述處理步驟包括加熱所述混合物。
38.根據權利要求31所述的方法，其中所述處理步驟包括使所述混合物暴露于微波輻射。
39.根據權利要求31所述的方法，其中所述骨傳導性顆粒和所述聚合物材料是熔融擠出的。
40.根據權利要求31所述的方法，其中所述混合步驟包括在約室溫下將所述骨傳導性顆粒與聚合物材料顆粒混合。
41.根據權利要求31所述的方法，其中所述混合步驟包括使用可加熱攪動單元將所述骨傳導性顆粒與所述聚合物材料混合。
42.根據權利要求31-41中任一項所述的方法，其中所述聚合物材料在與所述骨傳導性顆粒混合之前與所述化學添加劑混合。
43.根據權利要求31-42中任一項所述的方法，還包括使用壓機或模具使所述混合物成形。
44.根據權利要求43所述的方法，其中所述混合物成形為圓盤形、圓柱體形、片形、晶片形、塞形、錐形、截頭錐形或桿形。
45.根據權利要求31-44中任一項所述的方法，還包括包裝所述固體單元。
46.一種用于骨縫 合術的生物相容性、吸收性復合材料，所述復合材料包含: 骨傳導性顆粒，其包括分散在多孔聚己內酯基質內的β_磷酸三鈣，所述聚己內酯基質包括多個流體通道，所述多個流體通道使多個所述骨傳導性顆粒的至少一部分暴露于所述聚己內酯基質的外部，其中所述骨傳導性顆粒的最寬尺度具有約0.5mm至約5.6mm的中值粒度，其中所述骨傳導性顆粒為所述復合材料的約50重量％至約70重量％，并且其中所述聚己內酯基質為所述復合材料的約30重量％至約50重量％。
47.根據權利要求46所述的復合材料，其中所述骨傳導性顆粒由β-磷酸三鈣組成。
48.根據權利要求46或47中任一項所述的復合材料，其中所述骨傳導性顆粒為所述復合材料的約70重量％，并且其中所述聚己內酯基質為所述復合材料的約30重量％。
49.根據權利要求46-48中任一項所述的復合材料，其中所述骨傳導性顆粒的最寬尺度具有約0.5mm至約0.7mm的中值粒度。
50.根據權利要求46-49中任一項所述的復合材料，還包含摻入所述聚己內酯基質內的化學添加劑，所述化學添加劑被構造成使所述聚己內酯基質的酸性、降解速率、熔點、親水性和疏水性中的一種或多種改性。
【文檔編號】A61L17/10GK103908696SQ201310741140
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2013年12月27日 優先權日:2012年12月28日
【發明者】S.貝克, L.尼伊德伯格, N.尼科斯托勒 申請人:德普伊新特斯產品有限責任公司