涂布組合物及醫療器械的制作方法
【專利摘要】本發明提供一種用于藥物釋放性的醫療器械的涂布組合物，其含有水不溶性藥物和選自氨基酸側鏈的親水指數為0以下的氨基酸的酯化合物及其鹽中的至少一種，在為了治療再狹窄等血管患部而送達靶組織的過程中，可以在藥物不會容易地從醫療器械上脫落的情況下送達。
【專利說明】涂布組合物及醫療器械

【技術領域】
[0001] 本發明涉及用于藥物溶出性的醫療器械的涂布組合物、藥物溶出性的醫療器械的 藥物涂層和/或涂布有該涂布組合物的藥物溶出性的醫療器械。

【背景技術】
[0002] 作為局部給藥治療的一個例子，有藥物溶出支架（DES)。DES以通過在局部長期持 續地釋放藥物來防止血管再狹窄的方式而設計。可通過聚乳酸（PLA)等高分子復合物來實 現DES的藥物緩釋，但由于該聚合物長期殘留于生物體內，因此，病變患部的慢性炎癥或延 遲性血栓等嚴重的并發癥成為課題。
[0003] 目前，有報告稱為了抑制再狹窄而需要長期的藥物緩釋。然而，近年來，逐漸明確 使藥物快速轉移到靶組織，即使是短期的藥物持續效果也可以防止再狹窄。快速送達藥物 的技術不需要用于緩釋的PLA(聚乳酸）或PLGA(聚乳酸-羥基乙酸共聚物）等高分子基 質，規避了并發癥，所以是有利的。
[0004] 另外，近年來，還在積極地進行在球囊導管上涂布有藥物的藥物溶出球囊（DEB : Drug Eluting Balloon)的開發，有報告稱可有效地治療及預防再狹窄。球囊涂布有包含藥 物及添加劑的涂層，在使血管擴張時，將球囊按壓在血管壁上，使藥物送達靶組織。


【發明內容】

[0005] 然而，在球囊被送達至靶組織的過程中，如果藥物容易地從球囊上脫落，則在被送 達病變患部時已經處于球囊上沒有殘留有治療效果充分的藥物的狀態，無法指望所期待的 治療效果。另外，在送達過程中容易地脫落下來的藥物多余地暴露在血中，因此，在安全性 方面也不優選。因而，期望一種藥物涂層，其能使涂布有藥物的球囊導管在藥物不脫落的情 況下送達病變患部，在擴張的同時將球囊按壓在血管壁上，使藥物迅速地釋放。
[0006] 另外，對于與藥物一起涂布的低分子化合物，如果該化合物的疏水性過強，則與水 不溶性藥物的疏水性相互作用變強，且這些疏水性區域與球囊表面具有較強的親和性，因 此，即使球囊與患部（血管內表面）接觸，藥物也難以從球囊向患部釋放（轉移）。進而， 如果與疏水性藥物一起混合的低分子化合物的疏水性強，則有時水不溶性藥物彼此之間的 疏水性相互作用變強，容易在醫療器械表面凝聚，難以均勻地涂布。另外，以凝聚的狀態涂 布在醫療器械表面的藥物在操作期間易從球囊表面脫落，在安全性及功能方面不優選。另 一方面，如果低分子化合物的親水性過強，則有時難以與水不溶性藥物混合，難以制備穩定 的藥物涂層溶液，或因其較強的親水性而可能與藥物一起容易地被血流沖走。因而，希望 在與藥物一起涂布的低分子化合物上共存有：緩和水不溶性藥物彼此之間的疏水性相互作 用、能夠使藥物均勻地分散的親水性區域、和與水不溶性藥物有親和性的疏水性區域，它們 的平衡是重要的。
[0007] 因此，本發明的課題在于提供一種用于藥物溶出性的醫療器械的涂布組合物，該 涂布組合物在為了治療再狹窄等血管患部而送達靶組織的過程中，可以在藥物不會容易地 從醫療器械上脫落的情況下送達，送達后，在病變患部迅速地釋放藥物，可提高藥物向靶組 織的轉移性。
[0008] 本發明人等為了解決上述課題而反復進行了潛心研究，結果獲知如果使用含有水 不溶性藥物和選自氨基酸側鏈的親水指數（hydropathy index ;HI)為0以下的氨基酸的酯 化合物及其鹽中的至少一種的涂布組合物，則可以在醫療器械的表面形成在為了治療再狹 窄等血管患部而送達靶組織的過程中可以在藥物不會容易地從醫療器械上脫落的情況下 送達的藥物涂層，從而完成了本發明。
[0009] 即，本發明提供以下的（1)?（13)。
[0010] (1) 一種用于藥物溶出性的醫療器械的涂布組合物，其含有水不溶性藥物和選自 氨基酸側鏈的親水指數為〇以下的氨基酸的酯化合物及其鹽中的至少一種。
[0011] (2)如上述（1)所述的涂布組合物，其中，所述氨基酸為α氨基酸。
[0012] ⑶如上述⑴或⑵所述的涂布組合物，其中，所述酯化合物為選自下述組中的 至少一種氨基酸和碳原子數5以下的一元醇的酯化合物，所述組由甘氨酸、絲氨酸、天冬酰 胺、天冬氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、精氨酸、蘇氨酸、組氨酸、賴氨酸、酪氨酸、色氨酸及這些氨 基酸的α位的氨基的至少一個氫原子被碳原子數5以下的烷基、芐基或苯甲酰基取代的氨 基酸、以及脯氨酸及脯氨酸的亞氨基的氫原子被碳原子數5以下的烷基、芐基或苯甲酰基 取代的氨基酸構成。
[0013] (4)如上述（1)?（3)中任一項所述的涂布組合物，其中，所述酯化合物如下式所 /_J、1 〇
[0014]

【權利要求】
1. 一種用于藥物溶出性的醫療器械的涂布組合物，其含有： 水不溶性藥物、和 選自氨基酸側鏈的親水指數為0以下的氨基酸的酯化合物及其鹽中的至少一種。
2. 如權利要求1所述的涂布組合物，其中，所述氨基酸為α氨基酸。
3. 如權利要求1或2所述的涂布組合物，其中，所述酯化合物是選自下述組中的至少 一種氨基酸和碳原子數5以下的一元醇的酯化合物，所述組由甘氨酸、絲氨酸、天冬酰胺、 天冬氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、精氨酸、蘇氨酸、組氨酸、賴氨酸、酪氨酸、色氨酸及這些氨基 酸的α位的氨基的至少一個氫原子被碳原子數5以下的烷基、芐基或苯甲酰基取代的氨基 酸、以及脯氨酸及脯氨酸的亞氨基的氫原子被碳原子數5以下的烷基、芐基或苯甲酰基取 代的氨基酸構成。
4. 如權利要求1?3中任一項所述的涂布組合物，其中，所述酯化合物如下式所示，
式中，&為氫原子、胍基丙基、氨基甲酰基甲基、羧基甲基、甲氧基羰基甲基、乙氧基 撰基甲基、2-氣基甲醜基-乙基、2-竣基乙基、2-甲氧基撰基乙基、2 -乙氧基撰基乙基、 (1H-咪唑-4-基）甲基、4-氨基丁基、羥基甲基、1-羥基乙基、（1H-吲哚-3-基）甲基或者 4_羥基芐基，或札與R 2 -起形成三亞甲基；R2為氫原子，或R2與札一起形成三亞甲基；R3 為氫原子、碳原子數5以下的烷基、芐基或苯甲酰基；R4為碳原子數5以下的烷基。
5. 如權利要求1?4中任一項所述的涂布組合物，其中，所述酯化合物為選自芐基甘氨 酸乙酯、芐基甘氨酸甲酯、精氨酸乙酯、精氨酸甲酯、苯甲酰基精氨酸乙酯、苯甲酰基精氨酸 甲酯、天冬氨酸二乙酯、天冬氨酸甲酯、天冬氨酸二甲酯、甘氨酸乙酯、甘氨酸甲酯、絲氨酸 乙酯及絲氨酸甲酯中的至少一種。
6. 如權利要求1?5中任一項所述的涂布組合物，其中，進一步含有低級醇。
7. 如權利要求6所述的涂布組合物，其中，所述低級醇為甘油。
8. 如權利要求1?7中任一項所述的涂布組合物，其中，所述水不溶性藥物為選自紫杉 醇、雷帕霉素、多西他賽及依維莫司中的至少一種。
9. 如權利要求1?8中任一項所述的涂布組合物，其中，所述醫療器械為在管腔內能沿 徑向擴張的醫療器械。
10. 如權利要求9所述的涂布組合物，其中，所述在管腔內能沿徑向擴張的醫療器械為 球囊導管或支架。
11. 一種藥物涂層，其利用權利要求1?10中任一項所述的涂布組合物形成于醫療器 械的表面的至少一部分。
12. -種藥物溶出性的醫療器械，其外表面涂布有權利要求1?10中任一項所述的涂 布組合物。
13. -種治療方法，其具備如下步驟： 將權利要求12所述的醫療器械送達管腔內的步驟； 在所述管腔內使所述醫療器械沿徑向擴張的步驟；和 使藥物從形成在所述醫療器械的表面的至少一部分上的藥物涂層溶出、使藥物在所述 管腔內發揮作用的步驟。
【文檔編號】A61L29/00GK104203297SQ201380015727
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2013年3月15日 優先權日:2012年3月27日
【發明者】山下惠子, 野澤滋典 申請人:泰爾茂株式會社