含有環(huán)孢菌素的無刺激性的納米乳劑眼用組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種含有環(huán)孢菌素作為活性成分并包含聚乙氧基化蓖麻油或聚乙氧基化氫化蓖麻油的眼用組合物，及制備所述組合物的方法。特別地，不使用高速攪拌或剪切機器，僅簡單地混合并攪拌油相和水相將眼用組合物制備為理解小于或等于100nm的納米乳劑，以使其物理化學(xué)的穩(wěn)定性強且可長時間儲藏。此外，所述眼用組合物對眼睛無刺激。
【專利說明】含有環(huán)孢菌素的無刺激性的納米乳劑眼用組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及含有環(huán)孢菌素的眼用乳劑，更特別地，涉及穩(wěn)定的眼用組合物及制備 所述組合物的方法，當(dāng)所述乳劑用于眼睛時不產(chǎn)生刺激且所述乳劑粒徑小于或等于l〇〇nm。

【背景技術(shù)】
[0002] 含有免疫抑制劑的眼用制劑可能包含環(huán)孢菌素、西羅莫司、他克莫司或其衍生物。 其中，已知環(huán)孢菌素可有效地治療干眼癥，其包括環(huán)孢菌素A、環(huán)孢菌素B、環(huán)孢菌素C和環(huán) 孢菌素D，但是環(huán)孢菌素A及其衍生物是研究最廣泛的。
[0003] 然而，通常已知的是，由于環(huán)孢菌素具有大約20至30μg/ml的很低的水溶解 度，很難制備含有溶于水介質(zhì)中的環(huán)孢菌素的藥物化合物，這種藥物化合物是市售的 Iiestasi^ (環(huán)孢菌素眼用乳劑〇· 05% )。
[0004]乳劑涉及液-液分散系統(tǒng)，其中至少一種液體分散于另一種與其不融合的液體 中，且乳劑通常的粒徑分布為0. 1微米至數(shù)十微米。微乳劑在熱力學(xué)上是不穩(wěn)定的，最終通 過不同路徑分離，例如，絮凝、沉淀、乳化、奧斯特瓦爾德熟化、聚結(jié)等。關(guān)于這個方面，當(dāng)分 散相乳劑顆粒的大小減小到納米級時，根據(jù)顆粒間的布朗運動，在動力學(xué)方面，乳劑的穩(wěn)定 性能夠顯著增強，市售的RcsmsisK是通過將分散相的粒徑減小到納米級而制備的納米乳 劑。
[0005] 同時，在制備已知的含有Restasis?的納米乳劑的過程中，使用能夠向乳劑施加高 物理功率的高壓均化器，或高速攪拌或剪切機器如微流化器。該制備方法需要大型制備儀 器，消耗高額成本，且對乳劑施加高能，以至于乳化過程中的溫度被大大提高，且難以應(yīng)用 到遇熱受損的組分。此外，通過上述方法制備的Restasis?啲乳劑中的粒徑不均勻，因此發(fā) 生更多絮凝及快速乳化過程，其導(dǎo)致長期儲藏的問題。此外，當(dāng)使用高壓均化器時，由于高 溫下磷脂的不穩(wěn)定性（例如，油分離、乳狀液分層等），氣味改變或高溫穩(wěn)定性變差，且尤其 地，因為分散相顆粒的分布相對較寬，很難保證每制劑批次的產(chǎn)品質(zhì)量均勻。
[0006]關(guān)于上述問題，本
【發(fā)明者】研發(fā)了通過簡單地混合并攪拌乳劑制劑中油和水組分 制備納米乳劑眼用組合物的技術(shù)，所述組合物的平均粒徑小于或等于200nm(韓國專利號 1008189)。然而，當(dāng)該專利組合物施用于眼睛時，對眼睛刺激很大。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]技術(shù)問題
[0008] 本發(fā)明提供了含有環(huán)孢菌素的納米乳劑眼用組合物，其通過混合環(huán)孢菌素和增溶 劑而簡單地制備，其粒徑小于或等于lOOnm，并能長期保持物理化學(xué)穩(wěn)定性，且施用于眼睛 時無刺激產(chǎn)生。
[0009] 然而，在本發(fā)明中要解決的技術(shù)問題不限于上述描述，且本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通 過以下描述將更清楚的理解其他未說明的問題。
[0010] 技術(shù)方案 toon] 本發(fā)明的一方面提供了一種納米乳劑眼用組合物，其包含0.01?lwt%的環(huán)孢菌 素；0. 5?9. 79wt%的聚乙氧基化蓖麻油或聚乙氧基化氫化蓖麻油；及90?99. 29wt%的 磷酸鹽緩沖液，由于所述組合物使用聚乙氧基化蓖麻油或聚乙氧基化氫化蓖麻油作為環(huán)孢 菌素的增溶劑，所以在納米乳劑眼用組合物中單獨的油或乳化劑不是必需的，且所述組合 物可以通過簡單混合制備。
[0012] 在本發(fā)明的一個示例性實施例中，所述納米乳劑的平均粒徑小于或等于IOOnm 的，且優(yōu)選地小于或等于50nm。
[0013] 在本發(fā)明的另一個示例性實施例中，所述環(huán)孢菌素是環(huán)孢菌素A。
[0014] 本發(fā)明的眼用組合物還進一步包括增稠劑。本發(fā)明中使用的增稠劑可以是，但不 限于，至少一種選自由透明質(zhì)酸及其鹽、殼聚糖、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基 纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥甲基纖維素、卡波姆、甘油和聚氧化乙烯組成的組的物質(zhì)。優(yōu) 選地，所述增稠劑是透明質(zhì)酸及其鹽。所述增稠劑相對于本發(fā)明眼用組合物的總重包含有 0· 1 ?5wt% 〇
[0015] 在還一本發(fā)明的示例性實施方案中，本發(fā)明的眼用組合物可進一步包括乙醇作為 子溶劑。所述乙醇相對于眼用組合物的總重包含有〇. 1?3wt%。
[0016] 本發(fā)明的另一方面提供了一種制備無刺激性的含有環(huán)孢菌素的納米乳劑眼用組 合物的方法，其包含以下操作：通過在增溶劑中溶解環(huán)孢菌素A制備第一溶液；通過在磷酸 鹽緩沖液中溶解增稠劑制備第二溶液；以及混合第一溶液與第二溶液，且進行簡單地攪拌 所得的混合液，而并不使用高速攪拌或剪切機器。
[0017] 作為增溶劑，可以使用聚乙氧基化蓖麻油或聚乙氧基化氫化蓖麻油，且乙醇可進 一步包含于增溶劑中。此外，作為增稠劑，可以使用甘油和/或透明質(zhì)酸鈉。
[0018] 有益效果
[0019] 本發(fā)明可有利地提供對眼睛無刺激的含有環(huán)孢菌素的納米乳劑眼用組合物。此 夕卜，本發(fā)明的眼用組合物可制備為比傳統(tǒng)眼用乳劑的粒徑更小的納米乳劑，且不使用高壓 均化器簡單地混合環(huán)孢菌素和增溶劑可示出均勻分布，并具有增強的物理化學(xué)穩(wěn)定性，因 此可長時間儲藏。此外，由于所述乳劑的粒徑小于或等于IOOnm且均勻分布，當(dāng)用作滴眼劑 時不存在模糊視野或?qū)ρ劬o刺激。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0020] 圖1是通過測量根據(jù)本發(fā)明的一個示例性實施方案制備的納米乳劑的粒徑獲得 的結(jié)果。
[0021] 圖2是通過測量市售的Rcstasif的粒徑獲得的結(jié)果。
[0022] 圖3是對根據(jù)本發(fā)明的一個示例性實施方案的眼用組合物和對照滴眼劑（對照） 進行的刺激性試驗的結(jié)果。
[0023] 圖4是通過淚液分泌的淚液試驗對根據(jù)本發(fā)明的一個示例性實施方案的眼用組 合物和對照滴眼劑（對照）進行的藥效試驗的結(jié)果。

【具體實施方式】
[0024] 本
【發(fā)明者】研發(fā)了通過簡單地混合和攪拌環(huán)孢菌素與增溶劑制備的納米乳劑而完 成了本發(fā)明，所述納米溶劑的粒徑小于或等于IOOnm并具有持久的物理化學(xué)穩(wěn)定性，且不 產(chǎn)生刺激。
[0025] 本發(fā)明的含有環(huán)孢菌素的納米乳劑眼用組合物是納米乳劑眼用組合物，其包含 0. 01?Iwt%的環(huán)孢菌素；0. 5?9. 79wt%的聚乙氧基化蓖麻油或聚乙氧基化氫化蓖麻油； 及90?99. 29wt%的磷酸鹽緩沖液，且由于所述組合物使用聚乙氧基化蓖麻油或聚乙氧基 化氫化蓖麻油作為環(huán)孢菌素的增溶劑，因此不需要單獨地使用油和乳化劑，且可以通過混 合簡單地制備。
[0026] 作為本發(fā)明環(huán)孢菌素的活性成分，可以包括環(huán)孢菌素A、環(huán)孢菌素A衍生物、環(huán)孢 菌素B、環(huán)孢菌素C或環(huán)孢菌素D等。優(yōu)選地，本發(fā)明包括環(huán)孢菌素A。
[0027] 作為環(huán)孢菌素的增溶劑，本發(fā)明的眼用組合物的活性成分可以使用聚乙氧基化蓖 麻油或聚乙氧基化氫化蓖麻油。
[0028] 菌麻油或氫化菌麻油具有良好的環(huán)孢菌素溶解性，市售的Restasis*眼用組合物 也使用蓖麻油作為增溶劑。然而，蓖麻油或氫化蓖麻油是通過蓖麻油酸或硬脂酸與甘油結(jié) 合制備的甘油三酸酯，且將蓖麻油或氫化蓖麻油分散于水中時需要乳劑。此外，為了分散于 水中的油相的穩(wěn)定性，乳劑顆粒需要通過高壓均化器研磨成幾百納米的單位。
[0029] 在這方面，在本發(fā)明中，與傳統(tǒng)的納米乳劑眼用組合物不同，因為聚乙氧基化蓖麻 油或聚乙氧基化氫化蓖麻油替代蓖麻油或氫化蓖麻油用作環(huán)孢菌素的增溶劑，其中的親水 性基團，即環(huán)氧乙烷，被直接修飾為蓖麻油或氫化蓖麻油的脂肪酸，所以可以提供含有環(huán)孢 菌素眼用納米乳劑組合物，其中保持了環(huán)孢菌素的溶解度且環(huán)孢菌素容易地分散于水溶液 中。即，使用聚乙氧基化蓖麻油或聚乙氧基化氫化蓖麻油，與常規(guī)技術(shù)不同，不需要加入單 獨的油或乳化劑，且可以制備平均粒徑小于或等于IOOnm的納米乳劑組合物，因此提供了 一種當(dāng)實際施用于眼睛時無刺激或無視野模糊的眼用組合物。
[0030] 在本發(fā)明的一示例性實施方案中，本發(fā)明的眼用組合物可進一步包括作為環(huán)孢菌 素的輔助溶劑的乙醇。
[0031] 在本發(fā)明的另一示例性實施方案中，本發(fā)明的眼用組合物可進一步包括增稠劑。 增稠劑可以是相對全部眼用組合物的重量的〇. 5?5wt%。在本發(fā)明中使用的增稠劑不限 制，可使用本領(lǐng)域中通常使用的藥物或食物的增稠劑。例如，所述增稠劑可以是至少一種選 自由透明質(zhì)酸或其鹽、甘油、殼聚糖、羥丙基甲基纖維素（HPMC)、羥丙基纖維素（HPC)、羥乙 基纖維素（HEC)、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、羥甲基纖維素（CMC)、卡波姆（卡波姆）及聚氧化 乙烯（PEO)組成的組的物質(zhì)。
[0032] 此外，本發(fā)明提供了一種制備含有環(huán)孢菌素的納米乳劑眼用組合物的方法，且所 述方法可能包括以下操作：
[0033] 通過在增溶劑中溶解環(huán)孢菌素A制備第一溶液；
[0034] 通過在磷酸鹽緩沖液中溶解增稠劑制備第二溶液；以及
[0035] 混合并簡單地攪拌第一溶液與第二溶液。
[0036] 作為增溶劑，可以使用聚乙氧基化蓖麻油或聚乙氧基化氫化蓖麻油，且乙醇可以 進一步包含于增溶劑中。
[0037] 本發(fā)明的方法，必要時，還可以加入pH控制劑和/或等滲劑以控制滴眼劑的pH及 滲透壓。
[0038] 在下文中，為了幫助理解本發(fā)明，提供了以下實施例。然而，以下實施例僅用于使 本發(fā)明更容易理解，而本發(fā)明的范圍并不限制于在以下實例中。
[0039] 實施例
[0040] 實施例1.根據(jù)增溶劑的種類制各納米乳劑
[0041] 將環(huán)孢菌素混合到根據(jù)表1的I-A至I-J的組分比例的各增溶劑中（第一溶液）。 根據(jù)每種組合物，將甘油和聚羥亞烴188混合到pH值7. 2的磷酸鹽緩沖液中，并且將第一 溶液分散到獲得的溶液中，從而制備乳劑。使用作為等滲劑的NaCl，并將克分子滲透壓濃度 調(diào)整到 300m0smol。
[0042]【表1】
[0043] 含有不同增溶劑的乳劑組合物
[0044]

【權(quán)利要求】
1. 一種納米乳劑眼用組合物，包括： 0. 01?lwt%的環(huán)孢菌素； 0. 579wt%的聚乙氧基化蓖麻油或聚乙氧基化氫化蓖麻油；以及 90?99· 29wt%的磷酸鹽緩沖液， 其中，所述組合物使用聚乙氧基化蓖麻或聚乙氧基化氫化蓖麻油作為環(huán)孢菌素的增溶 齊U，從而不需要單獨的油或乳化劑，并且所述組合物可以通過簡單混合來制備。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述納米乳劑具有小于或等于100 nm 的平均粒徑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所述納米乳劑具有小于或等于50 nm 的平均粒徑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述環(huán)孢菌素是環(huán)孢菌素 A。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，進一步包含增稠劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其特征在于，所述增稠劑是至少一種選自由透明質(zhì) 酸及其鹽、殼聚糖、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥 甲基纖維素、卡波姆、甘油和聚氧化乙烯組成的組。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于，所述增稠劑是透明質(zhì)酸或其鹽。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其特征在于，所述增稠劑的量為全部眼用組合物的 0· 1 ?5wt%〇
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，進一步包含乙醇。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其特征在于，所述乙醇的量為全部眼用組合物的 0· 1?3wt%。
【文檔編號】A61K38/13GK104302308SQ201380016584
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2013年1月22日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月30日
【發(fā)明者】黃成柱, 車光浩, 姜澖, 宣寶京 申請人:延世大學(xué)校產(chǎn)學(xué)協(xié)力團, 株式會社休恩斯