酶組合物及其用于創傷愈合的用途

文檔序號：1292624閱讀：356來源：國知局

酶組合物及其用于創傷愈合的用途
【專利摘要】本發明提供了用于創傷愈合的組合物和使用該組合物的方法。該組合物包含一種或多種消化酶，例如，一種或多種蛋白酶、脂肪酶和淀粉酶。該組合物可以被配制為局部藥物組合物，并且可用于在不存在瘢痕形成的情況下通過刺激表皮細胞而快速愈合。該組合物可沉積短期纖維化并幫助防止創傷重新裂開。該組合物可改善白細胞的募集，從而通過酶的抗生效應誘導或增強生長因子和免疫系統的激活。該組合物可增強超出正常生理學修復過程之外的表皮完整性。該組合物的施用可導致用酶治療的創傷區域上更強的毛發再生長以及減少的脫發。該組合物的施用可以不引起變態反應并且不引起生物損傷或燒傷。
【專利說明】酶組合物及其用于創傷愈合的用途
[0001] 奪叉引用
[0002] 本申請要求于2012年2月2日提交的美國臨時申請No. 61/594,015的權益，該臨時申請通過引用整體并入本文。

【背景技術】
[0003] 組織中的創傷愈合是一個復雜的修復過程。如果創傷沒有以有序或及時的順序愈合，或者如果愈合過程沒有產生結構完整性，則認為該創傷是慢性的。盡管在重組生長因子和生物工程皮膚方面取得了進展，但是多達50%的已存在超過一年的慢性創傷對于治療仍具有抗性。
[0004] 皮膚潰瘍可能是最常見的慢性創傷類型。這些創傷可因多種因素而產生或延續，這些因素包括血管功能不全（靜脈的或動脈的）、長期炎癥、壓迫性壞死、物理因素、感染和癌癥。然而，70%的皮膚創傷起因于壓力性潰瘍、糖尿病足潰瘍和靜脈性潰瘍。通常，向創傷區域施加諸如莫匹羅星、甲硝唑、多粘菌素 B、新孢霉素（Neosporin)或桿菌肽這樣的抗生素，以避免在其存在時可進一步惡化病況的細菌感染。然而，這種做法可能能夠清除細菌感染，但不一定能導致創傷的愈合。此外，這些化學合成的藥物常常對使用者造成耐受性或副作用。慢性創傷及其治療在所需醫護的成本、時間及關注方面是醫療保健系統的巨大負擔。生產力的損失以及生活質量的下降是不可估量的。
[0005] 在正常情況下，急性創傷愈合的過程可分為三個階段。最初的炎癥階段，而后是強健組織重塑和增生（增生階段），之后為成熟階段，其中相繼發生上皮重新形成、皮膚血管生成和創傷閉合。上皮重新形成涉及上皮組織（主要是角質形成細胞）的遷移和增殖。血管生成是從已有血管生長成新血管，并受包括生長因子多肽在內的多種可溶性細胞因子以及細胞-細胞和細胞-基質相互作用的調節。慢性創傷表現出不同于正常急性創傷的愈合特征，因為它們通常在較長的時間內保持發炎狀態。最常在患有糖尿病、靜脈瘀滯疾病的人以及難以行動的患者中觀察到無法愈合的創傷。
[0006] 發明背景中的任何內容均不應理解為對現有技術的承認。

【發明內容】

[0007] 本發明涉及使用藥物組合物對創傷的治療，該藥物組合物包含一種或多種分解食物組分的消化酶，例如胰酶或其他消化道酶（例如，豬胰酶）或者源自植物、真菌或微生物的酶。如本文所使用的，藥物組合物可用于人或獸醫學適應癥。因此，該藥物組合物可用于人或其他哺乳動物群體（例如，豬、馬、牛、綿羊、山羊、猴子、大鼠、小鼠、貓、狗、美洲駝、大熊貓、獅、虎、河馬、犀牛、長頸鹿、倉鼠、沙鼠等）或禽類群體（例如，鴨、鵝、雞、火雞、鴕鳥等）的治療性治療。待治療的哺乳動物還可以包括所有獸亞綱動物（胎生哺乳動物）和單孔類動物（卵生哺乳動物）。此外，本方法還可用于所有其他形式的脊椎動物和無脊椎動物，包括但不限于魚、爬行動物和兩棲動物。
[0008] 該藥物組合物可以獨立使用和/或與其他創傷愈合劑聯合使用。因此，本發明的一個目的是提供一種治療禽類或哺乳動物的創傷的方法，該方法包括向禽類或哺乳動物施用治療有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含一種或多種消化酶和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，所述一種或多種消化酶包含一種或多種酶，例如蛋白酶、淀粉酶、纖維素酶、蔗糖酶、麥芽糖酶、木瓜蛋白酶、脂肪酶及其組合。在一些實施方案中，所述一種或多種消化酶包含一種或多種胰酶。所述一種或多種消化酶可源自動物來源、微生物來源、植物來源、真菌來源，或為合成制備的。在某些實施方案中，該酶為源自豬的酶。在一些實施方案中，動物來源為豬胰臟。
[0009] 在另一個實施方案中，該治療組合物可以是胰液素（pancreatin)。
[0010] 在另一個實施方案中，該治療組合物可以是固體形式的胰液素。
[0011] 在另一個實施方案中，該治療組合物可以是結晶形式的胰液素。
[0012] 在一個非限制性實例中，該組合物在白凡士林基質中包含蛋白酶、脂肪酶和淀粉酶。在一些實施方案中，該藥物組合物包含至少一種淀粉酶、含有胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶的混合物以及至少一種脂肪酶。在一些實施方案中，該藥物組合物包含至少一種蛋白酶和至少一種脂肪酶，且其中總蛋白酶與總脂肪酶（以USP單位計）之比為約1:1到約20:1。在一些實施方案中，該藥物制劑包含單獨的或組合的蛋白酶、脂肪酶和/或淀粉酶。
[0013] 在一些實施方案中，該組合物可包含一種或多種其他創傷愈合劑。或者，在其他實施方案中，該組合物可與一種或多種其他創傷愈合劑一起施用。在一些實施方案中，該藥物組合物是用于局部給藥的劑型，其中該組合物是水溶液、乳劑、乳膏劑、軟膏劑、懸浮液、凝膠劑、洗劑、脂質體懸浮液或其任意組合。
[0014] 還提供了一種在具有創傷的個體中促進創傷愈合和/或減少瘢痕形成的方法，該方法包括向該個體施用包含一種或多種消化酶的藥物組合物。所述創傷可以是急性創傷或慢性創傷（例如，手術創傷或外傷性創傷）。
[0015] 在一個實施方案中，與用安慰劑處理的受試者相比，瘢痕形成至少減少約2倍、約 3倍、約4倍、約5倍、約7. 5倍、約10倍、約15倍、約20倍、約25倍或更多。在另一個實施方案中，與用安慰劑處理的受試者相比，瘢痕形成至少減少約2 %、約3 %、約4%、約5 %、約 7. 5%、約 10%、約 15%、約 20%、約 25%、約 30%、約 35%、約 40%、約 45%、約 50%、約 55%、約60%、約65%、約70%、約75%或更多。
[0016] 在一個實施方案中，與未接受本文所述組合物治療的受試者相比，瘢痕形成至少減少約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約7. 5倍、約10倍、約15倍、約20倍、約25倍或更多。在另一個實施方案中，與未接受本文所述組合物治療的受試者相比，瘢痕形成至少減少約 2%、約 3%、約 4%、約 5%、約 7. 5%、約 10%、約 15%、約 20%、約 25%、約 30%、約 35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%或更多。
[0017] 還提供了將所述組合物施用至創傷上的方法，其中該組合物可用于刺激表皮細胞、導致短期纖維化沉積、防止創傷重新裂開、募集白細胞以幫助生長因子和免疫系統激活 (酶的抗生效應）、誘導更強的毛發再生長、減少脫發、增強超出正常修復過程之外的表皮修復和完整性，或其組合。
[0018] 本文提供了局部創傷愈合藥物組合物，其包含治療有效量的一種或多種消化酶和一種或多種賦形劑，其中所述消化酶包含約25至約700, 000USP單位的蛋白酶、約2至約 100, 000USP單位的脂肪酶和約25至約400, 000USP單位的淀粉酶，其中所述治療有效量的所述一種或多種消化酶足以誘導有利的表皮生理反應。
[0019] 在一個實施方案中，所述表皮生理反應包括表皮增生、短期纖維化沉積、白細胞的募集和/或免疫系統的激活。
[0020] 在一個實施方案中，治療有效量的一種或多種消化酶基本上由蛋白酶、脂肪酶和淀粉酶組成。
[0021] 在一個實施方案中，該組合物不用于治療金黃色葡萄球菌（S. aureus)或大腸桿菌（E. coli)感染。
[0022] 在一個實施方案中，該組合物為胰液素。在一個實施方案中，所述一種或多種消化酶還包含選自纖維素酶、鹿糖酶、麥芽糖酶和木瓜蛋白酶的一種或多種酶。在一個實施方案中，所述一種或多種消化酶包含一種或多種胰酶。在一個實施方案中，所述一種或多種消化酶包含源自豬的酶。在一個實施方案中，所述蛋白酶包含胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶。在一個實施方案中，所述一種或多種消化酶獨立地源自動物來源、微生物來源、植物來源、真菌來源，或為合成制備的。在一個實施方案中，該組合物包含至少一種淀粉酶、包含胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶的蛋白酶混合物和至少一種脂肪酶。在一個實施方案中，總蛋白酶與總脂肪酶（以USP單位計）之比為約1:1至約20:1。在另一個實施方案中，蛋白酶與脂肪酶（以 USP單位計）之比為約4:1至約10:1。在另一個實施方案中，蛋白酶與脂肪酶與淀粉酶之比為7:1:4。
[0023] 在一個實施方案中，該組合物在約30克白凡士林的基質中包含約122, 130USP單位的蛋白酶、約17, 110USP單位的脂肪酶和約73, 750USP單位的淀粉酶。
[0024] 在一個實施方案中，該組合物在約30克白凡士林的基質中包含約238, 050USP單位的蛋白酶、約33, 350USP單位的脂肪酶和約143, 750USP單位的淀粉酶。
[0025] 在一個實施方案中，該組合物在約30克白凡士林的基質中包含約459, 540USP單位的蛋白酶、約64, 380USP單位的脂肪酶和約277, 500USP單位的淀粉酶。
[0026] 在一個實施方案中，該組合物刺激表皮細胞、導致短期纖維化沉積、防止創傷重新裂開、募集白細胞以幫助生長因子和免疫系統的激活（酶的抗生效應）、誘導更強的毛發再生長、減少脫發、增強超出正常修復過程之外的表皮修復和完整性，或其組合。
[0027] 在另一個實施方案中，該組合物不會導致變態反應、瘢痕形成、生物損傷、燒傷或其組合。
[0028] 該組合物可以是選自乳膏劑、洗劑、乳劑、粉劑、液體劑、凝膠劑及其任意組合的劑型。
[0029] 所述一種或多種賦形劑可以是水、鹽水、林格溶液、右旋糖溶液以及乙醇、葡萄糖、蔗糖、葡聚糖、甘露糖、甘露醇、山梨糖醇、聚乙二醇（PEG)、磷酸鹽、醋酸鹽、明膠、膠原蛋白、 Carbopolxu 植物油、白凡士林或其組合的溶液。
[0030] 該組合物還可以包含一種或多種合適的防腐劑、穩定劑、抗氧化劑、抗微生物劑、緩沖劑或其組合。
[0031] 本文提供了一種治愈受試者的創傷的方法，該方法包括向創傷上施加用于創傷愈合的局部藥物組合物，該局部藥物組合物包含治療有效量的一種或多種消化酶和一種或多種賦形劑，其中所述消化酶包含約25至約700, 000USP單位的蛋白酶、約2至約100, 000USP 單位的脂肪酶和約25至約400, 000USP單位的淀粉酶，其中所述治療有效量的所述一種或多種消化酶足以誘導有利的表皮生理反應。
[0032] -種治愈受試者的創傷的方法，包括施用用于創傷愈合的局部藥物組合物，該局部藥物組合物包含治療有效量的一種或多種消化酶和任選的一種或多種賦形劑，其中所述消化酶包含至少約100, 000USP單位的蛋白酶、至少約15, 000USP單位的脂肪酶和至少約 70, 000USP單位的淀粉酶。
[0033] 在一個實施方案中，所述消化酶包含至少約200, 000USP單位的蛋白酶、至少約 30, 000USP單位的脂肪酶和至少約140, 000USP單位的淀粉酶。
[0034] 在一個實施方案中，所述消化酶包含至少約450, 000USP單位的蛋白酶、至少約 60, 000USP單位的脂肪酶和至少約270, 000USP單位的淀粉酶。
[0035] 在一個實施方案中，所述消化酶包含至少約122, 000USP單位的蛋白酶、至少約 17, 000USP單位的脂肪酶和至少約73, 000USP單位的淀粉酶。
[0036] 在一個實施方案中，所述消化酶包含至少約238, 000USP單位的蛋白酶、至少約 33, 000USP單位的脂肪酶和至少約143, 000USP單位的淀粉酶。
[0037] 在一個實施方案中，所述消化酶包含至少約459, 000USP單位的蛋白酶、至少約 64, 000USP單位的脂肪酶和至少約277, 000USP單位的淀粉酶。
[0038] 在一個實施方案中，治療有效量的所述一種或多種消化酶足以誘導有利的表皮生理反應。
[0039] 在另一個實施方案中，所述組合物中蛋白酶與脂肪酶與淀粉酶之比為7:1:4。
[0040] 在一個實施方案中，所述一種或多種賦形劑包含白凡士林。
[0041] 在一個實施方案中，該組合物基本上由蛋白酶、脂肪酶和淀粉酶組成。在一個實施方案中，該組合物包含胰液素。在一個實施方案中，該組合物中的組合物消化酶基本上由蛋白酶、淀粉酶和脂肪酶組成。
[0042] 在一個實施方案中，與用安慰劑處理的受試者相比，受試者在施用所述包含消化酶的組合物后表現出至少快約2倍的創傷愈合改善。
[0043] 在一個實施方案中，與未用所述組合物治療的受試者相比，受試者在施用所述組合物后表現出至少快約2倍的創傷愈合改善。
[0044] 在另一個實施方案中，由施用此類組合物產生的表皮生理反應包括表皮增生、短期纖維化沉積、白細胞的募集和/或免疫系統的激活。
[0045] 本文提供了一種在受試者中刺激表皮細胞、導致短期纖維化沉積、防止創傷重新裂開、募集白細胞以幫助生長因子和免疫系統激活（酶的抗生效應）、誘導毛發再生長、減少脫發、增強超出正常修復過程之外的表皮修復和完整性或其組合的方法，該方法包括用治療有效量的包含一種或多種消化酶和一種或多種賦形劑的組合物接觸創傷，其中所述消化酶包含約25至約700, 000USP單位的蛋白酶和約2至約100, 000USP單位的脂肪酶和約 25至約400, 000USP單位的淀粉酶。
[0046] 本文提供了一種治愈受試者的創傷的方法，該方法包括施加用于創傷愈合的局部藥物組合物，該局部藥物組合物包含治療有效量的一種或多種消化酶和任選的一種或多種賦形劑，其中所述消化酶包含至少約100, 000USP單位的蛋白酶、至少約15, 000USP單位的脂肪酶和至少約70, 000USP單位的淀粉酶。
[0047] 在一個實施方案中，所述消化酶包含至少約200, 000USP單位的蛋白酶、至少約 30, OOOUSP單位的脂肪酶和至少約140, OOOUSP單位的淀粉酶。
[0048] 在另一個實施方案中，所述消化酶包含至少約450, OOOUSP單位的蛋白酶、至少約 60, OOOUSP單位的脂肪酶和至少約270, OOOUSP單位的淀粉酶。
[0049] 在另一個實施方案中，所述消化酶包含至少約122, OOOUSP單位的蛋白酶、至少約 17, OOOUSP單位的脂肪酶和至少約73, OOOUSP單位的淀粉酶。
[0050] 在另一個實施方案中，所述消化酶包含至少約238, OOOUSP單位的蛋白酶、至少約 33, OOOUSP單位的脂肪酶和至少約143, OOOUSP單位的淀粉酶。
[0051] 在另一個實施方案中，所述消化酶包含至少約459, OOOUSP單位的蛋白酶、至少約 64, OOOUSP單位的脂肪酶和至少約277, OOOUSP單位的淀粉酶。
[0052] 在另一個實施方案中，所述治療有效量的所述一種或多種消化酶足以誘導有利的表皮生理反應。
[0053] 本文提供了一種通過向受試者施用基本上由一種或多種消化酶和一種或多種賦形劑組成的組合物來促進創傷愈合的方法，其中所述消化酶在白凡士林基質中包含約 25至約700, OOOUSP單位的蛋白酶和約2至約100, OOOUSP單位的脂肪酶和約25至約 400, OOOUSP單位的淀粉酶，其中與施用安慰劑相比，瘢痕形成至少減少約2倍。
[0054] 在本文所述的任何組合物和方法的一個方面，組合物中蛋白酶與脂肪酶與淀粉酶之比可以是7:1:4。
[0055] 在一個實施方案中，所述消化酶包含至少約105, OOOUSP單位的蛋白酶、至少約 15, OOOUSP單位的脂肪酶和至少約60, OOOUSP單位的淀粉酶。
[0056] 在另一個實施方案中，所述消化酶包含至少約210, OOOUSP單位的蛋白酶、至少約 30, OOOUSP單位的脂肪酶和至少約120, OOOUSP單位的淀粉酶。
[0057] 在另一個實施方案中，所述消化酶包含至少約119, OOOUSP單位的蛋白酶、至少約 17, OOOUSP單位的脂肪酶和至少約68, OOOUSP單位的淀粉酶。
[0058] 在另一個實施方案中，所述消化酶包含至少約224, OOOUSP單位的蛋白酶、至少約 33, OOOUSP單位的脂肪酶和至少約132, OOOUSP單位的淀粉酶。
[0059] 榜引并入
[0060] 本說明書中提到的所有出版物、專利和專利申請均通過引用并入本文，其程度等同于每個單獨的出版物、專利或專利申請被特別地和單獨地指出通過引用而并入。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0061] 本發明的新特征在隨附的權利要求中具體闡述。通過參考以下對在其中利用到本發明原理的示例說明性實施方案加以闡述的詳細描述和附圖，將會獲得對本發明的特征和優點的更好的理解，在附圖中：
[0062] 圖1A-B圖示了在動物1001A研究第8天對創傷的治療的代表性結果。圖1A提供了對照動物1〇〇1Α(1)在第8天的H&E染色；擦傷的皮膚未觀察到異常所見。圖1B提供了中劑量動物1001A(3)在第8天的H&E染色；擦傷的皮膚觀察到輕度上皮增生。
[0063] 圖2A-B圖示了在動物1002A研究第8天對創傷的治療的代表性結果。圖2A提供了低劑量動物1002A (2)在第8天的H&E染色；擦傷的皮膚觀察到最低程度的上皮增生。圖 2B提供了高劑量動物1002A (4)在第8天的H&E染色；擦傷的皮膚觀察到輕度上皮增生。
[0064] 圖3A-D圖示了在動物1003A研究第8天對創傷的治療的代表性結果。圖3A提供了對照動物1003A (5)在第8天的H&E染色；未擦傷的皮膚未觀察到異常所見。圖3B提供了低劑量動物1003A (6)在第8天的H&E染色；未擦傷的皮膚未觀察到異常所見。圖3C提供了中劑量動物1003A(7)在第8天的H&E染色；未擦傷的皮膚未觀察到異常所見。圖3D 提供了高劑量動物1003A(8)在第8天的H&E染色；未擦傷的皮膚觀察到輕度上皮增生。
[0065] 圖4A-D圖示了在動物1005A研究第13天對創傷的治療的代表性結果。圖4A提供了對照動物1005A (5)在第13天的H&E染色；未擦傷的皮膚未觀察到異常所見。圖4B提供了低劑量動物1005A(6)在第13天的H&E染色；未擦傷的皮膚未觀察到異常所見。圖4C 提供了中劑量動物1005A(7)在第13天的H&E染色；未擦傷的皮膚未觀察到異常所見。圖 4D提供了高劑量動物1005A(8)在第13天的H&E染色；未擦傷的皮膚未觀察到異常所見； 200X分辨率。
[0066] 圖5A-D圖示了在動物1006A研究第13天對創傷的治療的代表性結果。圖5A提供了對照動物1〇〇6Α(1)在第13天的H&E染色；擦傷的皮膚未觀察到異常所見。圖5B提供了低劑量動物1006A (2)在第13天的H&E染色；擦傷的皮膚未觀察到異常所見。圖5C提供了中劑量動物1006A (1)在第13天的H&E染色；擦傷的皮膚未觀察到異常所見。圖?提供了高劑量動物1006A(4)在第13天的H&E染色；未擦傷的皮膚未觀察到異常所見。

【具體實施方式】
[0067] 本發明人第一次發現本文所述的酶組合物在促進創傷愈合中是有效的。此外，該酶組合物可刺激表皮細胞、導致短期纖維化沉積、防止創傷重新裂開、募集白細胞以幫助生長因子和免疫系統的激活（酶的抗生效應）、誘導更強的毛發再生長、減少脫發、增強超出正常修復過程之外的表皮修復和完整性，或其組合。
[0068] 本文提供了一種藥物組合物，其包含源自豬的蛋白酶、脂肪酶和淀粉酶，并且具有一種或多種藥學上可接受的賦形劑或載體。
[0069] 本文還提供了一種創傷愈合方法，該方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的本文所述的組合物。
[0070] 術語"給藥"或"施用"是指將組合物或藥物組合物的劑量給予受試者或患者的方法。
[0071 ] 如本文所用的"受試者"或"患者"或"個體"是指人或非人類哺乳動物，例如，狗、貓、小鼠、大鼠、牛、羊、豬、山羊、非人靈長類或禽類（例如，雞、火雞、鴕鳥等）以及任何其他脊椎動物或無脊椎動物。術語"哺乳動物"以其通常的生物學含義使用。因此，其具體地包括人、牛、馬、狗和貓，但也包括許多其他物種，包括但不限于美洲駝、大熊貓、獅、虎、河馬、犀牛、長頸鹿、嚙齒動物（例如，小鼠、大鼠、兔等）或靈長類動物（例如，猴子、大猩猩、黑猩猩等）以及包括獸亞綱動物和單孔類動物的所有其他形式。在一個實施方案中，待治療的哺乳動物為人。
[0072] 本文所用的"治療"、"療治"或"處理"是指出于治療目的施用藥物組合物。術語 "治療性處理"是指向患者施用治療，從而導致治療上有益的效果。
[0073] "治療有效量"或"藥學有效量"通常是足以獲得期望的效果并可以根據疾病狀況的性質和嚴重程度、受試者的性質以及組合物的效力而變化的量。該量可進一步取決于受試者的身高、體重、性別、年齡和醫療史。在一個實施方案中，治療有效劑量或治療有效量將足以刺激或增大上皮和/或內皮創傷愈合反應，并因此誘導或增強創傷愈合。
[0074] 術語"藥學上可接受的"是指可施用于哺乳動物而無異常毒性的化合物和組合物。合適的賦形劑包括但不限于水、鹽水、林格溶液、右旋糖溶液，和乙醇、葡萄糖、蔗糖、葡聚糖、甘露糖、甘露醇、山梨糖醇、聚乙二醇（PEG)、磷酸鹽、醋酸鹽、明膠、膠原蛋白、（..:--Η.)ορ?Ι%.植物油、白凡士林等或其組合的溶液。此外可包括一種或多種合適的防腐劑、穩定劑、抗氧化劑、抗微生物劑和緩沖劑，例如，BHA、ΒΗΤ、檸檬酸、抗壞血酸、四環素等，及其組合。此外，可包括本領域常用的眾多佐劑。在文獻中，例如在Merck Index, Merck&Company, Rahway, N. J中描述了這些以及其他此類組合物。例如，在Gilman等 A · (Eds. ) (2006) ;Goodman和 Gilman 的 The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第11版，The McGraw-Hill Companies中描述了對于藥物組合物中包含多種組分的考慮。 [0075] 如本文所用的術語"創傷愈合"是指增大、改善、增加或誘導創傷的閉合、愈合或修復。例如，如果與未治療的創傷或用安慰劑物質處理的創傷相比，用本文所述組合物治療的創傷的愈合時間縮短了約5%、約10%、約20%、約25%、約30%、約40%、約50%、約75% 或更多，則認為促進了創傷愈合。相反，瘢痕形成的程度可用于確定是否促進了創傷愈合。如本文所述的創傷愈合還包括刺激表皮細胞、導致短期纖維化沉積、防止創傷重新裂開、募集白細胞以幫助生長因子和免疫系統的激活（酶的抗生效應）、誘導更強的毛發再生長、減少脫發、增強超出正常修復過程之外的表皮修復和完整性，或其組合。
[0076] 創傷可以是在哺乳動物的任何部位發現的內部創傷或外部創傷。創傷是一種類型的物理創傷，其中皮膚或組織的完整性由于例如外力、不良健康狀況、衰老、暴露于陽光、熱或化學反應或由于受到內部生理過程的損害而遭到破壞。如果組織外層受損，則認為該創傷是開放性創傷。
[0077] 創傷還可以由諸如開放心臟手術、器官移植、截肢術和假肢植入（如關節和髖關節置換）等外科手術引起。
[0078] 創傷可以是開放性創傷或閉合性創傷。
[0079] 開放性創傷是指皮膚破損的創傷。開放性創傷包括，例如，切口（ S卩，皮膚由例如切割工具（例如，小刀、剃刀等）損傷的創傷）、撕裂傷（即，皮膚通常由鈍器或不鋒利的工具損傷的創傷）、擦傷（例如，通常為刮掉了皮膚最上層的淺創傷）、刺傷（通常是由刺穿皮膚的物體如釘或針造成的）、貫通性創傷（例如，由諸如小刀等物體造成的）以及槍傷。
[0080] 閉合性創傷通常是皮膚未破損的創傷。閉合性創傷包括例如由損害皮下組織的鈍力外傷導致的挫傷（或撞傷）、由血管損傷（其進而導致血液在皮膚下匯集）導致的血腫、由長期施加的較大力或極大力導致的擠壓傷、急性和慢性創傷。
[0081] 創傷的非限制性實例為：燒傷是由于暴露于熱、電、輻射（例如，曬傷和激光手術）或腐蝕性化學品導致的損傷，由于衰老或環境導致的皮膚創傷（這包括例如開裂、干性皮膚、皮膚粗糙等），由于損傷組織的外力導致的創傷，潰瘍（皮膚或黏膜表面上的病變）。糖尿病中的創傷通常為由神經損傷導致的麻木（糖尿病神經病變）以及腿部和足部的低血流量而造成的足損傷。最嚴重的損傷是足潰瘍。糖尿病足潰瘍具有非常高的感染風險，并且有時是無法治愈的。無法治愈的足潰瘍是糖尿病、臥位創傷、褥瘡（壓瘡）（即，對身體任何部分尤其是骨或軟骨區域上的部分的未減輕壓力所導致的損傷）患者的截肢的常見原因。
[0082] 在一個實施方案中，上文所述的藥物組合物用于創傷愈合、刺激表皮細胞、導致短期纖維化沉積、防止創傷重新裂開、募集白細胞以幫助生長因子和免疫系統的激活（酶的抗生效應）、誘導更強的毛發再生長、減少脫發、增強超出正常修復過程之外的表皮修復和完整性，或其組合。
[0083] 本文所述的組合物不引起變態反應、瘢痕形成、生物損傷、燒傷或其組合。
[0084] 在一個實施方案中，該組合物用于治療急性或慢性創傷。
[0085] 急性創傷是由對完好皮膚的外部損傷導致的，并且可根據導致創傷的物體而分為不同的類型：例如，切口或切傷、撕裂傷、擦傷和擦破、燒傷、由刺穿皮膚的物體如釘或針導致的刺傷、由諸如插入身體的刀等物體導致的貫通傷、由擊入或穿過身體的子彈或類似射彈導致的槍傷。急性創傷還可以是閉合性創傷，如挫傷或撞傷、血腫、由長期施加的較大力或極大力導致的擠壓傷。其他急性創傷起因于皮膚疾病如銀屑病、痤瘡和濕疹。
[0086] 慢性創傷最常見的是由與最終損害真皮或上皮組織完整性的素因性狀況相關的內源性機制所導致的。常見的慢性創傷為：靜脈性饋瘍，其通常發生在腿部并且主要影響老年人；糖尿病性潰瘍，其為慢性創傷的另一主要病因；壓力性潰瘍，其通常發生在患有諸如約束身體部分運動的麻痹等病況的患者中，該身體部分經常承受壓力，如足跟、肩胛骨和骶骨；角膜潰瘍，最常見的是由細菌、病毒、真菌或變形蟲感染引起的；以及消化道潰瘍。所有慢性創傷均愈合緩慢并且以不可預知的方式愈合。
[0087] 因此，本文所述的組合物可用于激活血管生成，從而促進創傷的愈合。
[0088] 該組合物可以是水溶液、乳劑、乳膏、軟膏、洗劑、懸浮液、凝膠、脂質體懸浮液等。用于局部給藥的組合物的其他非限制性實例包括但不限于洗劑、藥膏、凝膠、乳膏、香膏、酊齊?、糊劑、酏劑、貼劑、噴霧劑、洗眼劑、滴劑、懸浮液、分散體、水凝膠、軟膏、乳劑或粉劑。其他局部制劑包括氣霧劑、繃帶、敷料材料、藻酸鹽敷料和其他創傷敷料。
[0089] 組合物
[0090] 如本文所述使用的組合物可包含一種或多種消化酶。不受理論約束，據認為該組合物中的消化酶可治愈創傷、刺激表皮細胞、導致短期纖維化沉積、防止創傷重新裂開、募集白細胞以幫助生長因子和免疫系統的激活（酶的抗生效應）、誘導更強的毛發再生長、減少脫發、增強超出正常修復過程之外的表皮修復和完整性，或其組合。
[0091] 本文描述的消化酶是可以分解食物的一種或多種組分（例如，蛋白、脂肪、碳水化合物）的酶。該消化酶可以是動物來源的酶（例如，胰腺或其他消化道酶），或植物、真菌或微生物來源的酶，或者可以是合成制備的。許多消化酶是可商購獲得的，或者可通過本領域普通技術人員公知的方法從其他來源分離及純化。也可使用標準試驗評估該酶的酶活性。
[0092] 所述消化酶可以以酶類型的任意組合和酶來源的任意組合而使用。在一些實施方案中，所述一種或多種消化酶包含一種或多種選自下組的酶：蛋白酶、淀粉酶、纖維素酶、蔗糖酶、麥芽糖酶、木瓜蛋白酶（例如來自木瓜）、菠蘿蛋白酶（例如來自菠蘿）、水解酶和脂肪酶。在一些實施方案中，所述一種或多種消化酶包含一種或多種胰酶。在一些實施方案中，所述組合物包含一種或多種蛋白酶、一種或多種脂肪酶和一種或多種淀粉酶。在一些實施方案中，所述一種或多種蛋白酶包含胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶。在一些實施方案中，本文描述的組合物由或者基本上由一種或多種消化酶組成。
[0093] 在某些實施方案中，所述組合物可包含至少一種淀粉酶、至少兩種蛋白酶和至少一種脂肪酶。在某些實施方案中，所述組合物還可包含一種或多種水解酶、木瓜蛋白酶、菠蘿蛋白酶、木瓜（papaya)、纖維素酶、胰液素、鹿糖酶和麥芽糖酶。
[0094] 如所指出的，所述一種或多種消化酶可以源自于動物來源。在一些實施方案中，該動物來源是豬，例如豬胰。豬胰酶提取物和制劑是本領域普通技術人員已知的，并且可以商購獲得或可使用已知方法制備。例如，胰酶組合物可從Scientific Protein Laboratories 購買（稱為PEC)。例如，可以通過生產和/或加工方法或通過向組合物中選擇性加入外源性酶、活化劑或抑制劑來調節胰酶組合物或本文的任何組合物，以改變其中所包含的一種或多種消化酶的量，例如脂肪酶、淀粉酶或蛋白酶含量。
[0095] 欲在本文所述的組合物和方法中使用的消化酶包括，例如，胰酶。存在兩種類型的胰酶，它們具有美國藥典（U.S.P.)命名：胰液素和胰脂肪酶。胰液素是一種含有酶（主要是淀粉酶、脂肪酶和蛋白酶）的物質，獲自豬Sus scrofa Linne var. domesticus Gray (豬科（Suidae))或牛Bos Taurus Linne (牛科（Bocidae))的胰臟。每mg胰液素含有不少于 25USP單位的淀粉酶活性、不少于2USP單位的脂肪酶活性和不少于25USP的蛋白酶活性。在下文的實施例1中提供了有關胰液素的更多信息。與之相比，胰脂肪酶USP是指一種奶油色的無定形粉末，具有微弱的、特有的（肉樣的）但不討厭的氣味，其含有不少于24USP 單位/mg的量的脂肪酶；不少于100USP單位/mg的量的蛋白酶；和不少于100USP單位/mg 的量的淀粉酶；具有不超過5%的脂肪和不超過5%的干燥損失。
[0096] 在某些情況下，可能希望蛋白酶活性相對高于脂肪酶。因此，在一些實施方案中，所述組合物包含至少一種蛋白酶和至少一種脂肪酶，其中總蛋白酶與總脂肪酶（以USP單位計）之比為約1:1到約20:1，包括約1:1、約2:1、約3:1、約4:1、約5:1、約6:1、約7:1、約 8:1、約 9:1、約 10:1、約 11:1、約 12:1、約 13:1、約 14:1、約 15:1、約 16:1、約 17:1、約 18:1、約19:1和約20:1，以及其間的所有數值。在一些實施方案中，蛋白酶與脂肪酶之比為約4:1 到約10:1，包括約4:1、約5:1、約6:1、約7:1、約8:1、約9:1和約10:1，以及其間的所有數值。
[0097] 在某些情況下，改變給定組合物中的特定酶活性的量可能是有用的。可通過技術人員已知的多種方法，例如通過增大特定酶的量，或通過調節組合物的組分，例如，通過使用穩定劑、抑制劑和活化劑，來調節一種或多種消化酶的活性。在一些實施方案中，本文描述的組合物包含一種或多種蛋白酶，該蛋白酶的活性為每mg組合物約0. 05到約400USP單位，或其間的任意值（例如，每mg約0. 1、約0.2、約0.25、約0.5、約1、約2、約5、約10、約 15、約 20、約 25、約 30、約 35、約 40、約 45、約 50、約 55、約 60、約 65、約 75、100、約 150、約 200、約250、約300、約350USP單位）。在一些實施方案中，本文描述的組合物包含一種或多種脂肪酶，該脂肪酶的活性為每mg組合物約0. 005到約80單位，或其間的任意值（例如，每 mg 約 0· 01、約 0· 02、約 0· 025、約 0· 03、約 0· 04、約 0· 05、約 0· 06、約 0· 08、約 0· 1、約 0· 2、約 0. 5、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約12、約14、約16、約18、約20、約22、約25、約28、約30、約35、約38、約40、約45、約48、約50、約52、約55、約58、約60、約63、約66、約68、約70、約72、約75、約78或約80USP單位）。在一些實施方案中，本文描述的組合物包含一種或多種淀粉酶，該淀粉酶的活性為每mg組合物約0. 05到約500USP單位，或其間的任意值（例如，每mg約0. 1、約0.2、約0.25、約0.5、約1、約2、約5、約10、約 15、約 20、約 25、約 30、約 35、約 40、約 45、約 50、約 55、約 60、約 65、約 75、約 100、約 150、約200、約250、約300、約350、約400或約450USP單位）。在一些實施方案中，本文描述的組合物包含上述活性范圍的一種或多種蛋白酶、上述活性范圍的一種或多種脂肪酶和上述活性范圍的一種或多種淀粉酶。一個示例性的實施方案包括活性在約150-250USP單位/mg 范圍內的一種或多種蛋白酶、活性在約20-40USP單位/mg范圍內的一種或多種脂肪酶和活性在約200-300USP單位/mg范圍內的一種或多種淀粉酶。
[0098] 在一些實施方案中，可以配制組合物以穩定一種或多種消化酶，例如，保護所述酶的酶活性。穩定化技術可限制或阻止組合物中一種或多種酶的自動降解并幫助維持酶活性、延長保質期并有助于組合物活性對溫度、濕度和儲藏條件變化的耐受性。在其他應用中，可以利用賦形劑、pH、酶抑制劑等的變化來幫助酶穩定。適當的穩定化技術取決于組合物的預定應用、組合物的形式、預定的遞送位置/活性及其他因素，并且可由本領域技術人員確定。
[0099] 某些有用的酶活性穩定劑包括在溶液中提供游離鈣的來源的化合物，例如鈣鹽；烷基醇或支鏈醇類，例如乙醇和異丙醇；烷醇胺類，例如三乙醇胺；酸類，例如有機酸類；以及石油餾出物的混合物。
[0100] 在某些實施方案中，酶活性穩定劑可以是選自下組的組合物：⑴已知可有效穩定液體水溶液中的酶的組合物，包括酶穩定化合物和系統，（2)選擇的"膠束抑制劑"，以及 (1)和（2)的混合物。在一些實施方案中，活性穩定劑是適當濃度的硼陰離子。在一些情況下，活性穩定劑在多元醇中被溶劑化，并且可以與形成酶穩定系統的酶穩定增效劑或輔劑組合。優選的"膠束抑制劑"包括已知改變以及抑制膠束形成的物質，并且可選自水可混溶的溶劑，例如(；-(；烷醇類、二醇類、C 2-C24烷撐二醇醚類、烷撐二醇烷基醚類及其混合物。特別優選的膠束抑制劑是改變膠束形成的二（丙二醇）甲醚（"DPM"）及其類似物。
[0101] "酶穩定系統"的一個例子是硼化合物（例如硼酸），其在過去已經單獨使用，或者與選定的其他輔劑和/或增效劑（例如多官能氨基化合物、抗氧化劑等）組合使用，以保護儲存中的和多種產品中的蛋白水解酶及其他酶。
[0102] 本文描述的組合物中含有的其他添加劑可以由本領域技術人員確定，并且將基于許多特征，包括預定應用，例如人類應用還是獸醫應用；所需的釋放曲線；所需的藥代動力學；安全性；穩定性；和物理特性（氣味、顏色、味道、傾倒性、氣霧化）。適當的制劑成分、賦形劑、粘合劑、填充劑、調味劑、著色劑等可通過本領域技術人員已知的方法來確定和評價。
[0103] 本文提供了一種用于創傷愈合的組合物，其包含：在白凡士林基質中的約25至 700, 000USP單位的蛋白酶和2至100, 000USP單位的脂肪酶和25至400, 000USP單位的淀粉酶。
[0104] 在另一個實施方案中，本文提供了一種用于創傷愈合的組合物，其包含：在30克白凡士林基質中的122, 130USP單位的蛋白酶、17, 110USP單位的脂肪酶和73, 750USP單位的淀粉酶。
[0105] 在另一個實施方案中，本文提供了一種用于創傷愈合的組合物，其包含：在30克白凡士林基質中的238, 050USP單位的蛋白酶、33, 350USP單位的脂肪酶和143, 750USP單位的淀粉酶。
[0106] 在另一個實施方案中，本文提供了一種用于創傷愈合的組合物，其包含：在30克白凡士林基質中的459, 540USP單位的蛋白酶、64, 380USP單位的脂肪酶和277, 500USP單位的淀粉酶。
[0107] 用于人類或獸醫用途的組合物
[0108] 本文描述的組合物可以配制成藥物組合物，例如，可以包括用一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑配制的如前所述的組合物。該藥物組合物可用于人和其他動物如哺乳動物和禽類的創傷愈合。
[0109] 本文的藥物組合物的施用可以是局部的。
[0110] 在藥物組合物中，有效濃度的一種或多種消化酶與合適的藥用賦形劑或載體混合。該組合物中消化酶的濃度對于在施用后遞送一定的量是有效的，該量在創傷愈合和刺激表皮細胞、導致短期纖維化沉積、防止創傷重新裂開、募集白細胞以幫助生長因子和免疫系統的激活（酶的抗生效應）、誘導更強的毛發再生長、減少脫發、增強超出正常修復過程之外的表皮修復和完整性或其組合中有用的。在一個非限制性實例中，組合物在白凡士林基質中包含蛋白酶、脂肪酶和淀粉酶。
[0111] 消化酶以一定的量包含在藥學上可接受的載體中，該量足以對所治療的患者發揮治療上有效的作用，而沒有不良副作用。治療上有效的濃度可通過在體外和體內測試消化酶，然后由其推算到人用劑量來根據經驗確定。
[0112] 藥物組合物中的消化酶濃度取決于酶的吸收、失活和排泄速率、酶的物理化學特性、劑量日程表、劑型和施用量以及本領域技術人員已知的其他因素。
[0113] 藥物組合物可立刻施用，或者可以分成若干較小的劑量以便分時段施用。應理解，治療的精確劑量和持續時間隨創傷而變化，并且可以通過使用已知的測試方案或通過從體內或體外試驗數據外推來根據經驗確定。需注意，濃度和劑量值也可以隨創傷的嚴重程度而變化。還應理解，對于任何特定受試者而言，應該隨時間的推移根據個人需要和施用組合物或監督組合物施用的人的專業判斷來調整具體的劑量方案，并且應理解，本文所列的濃度范圍僅是示例性的而非意在限制所請求保護的組合物的范圍或實踐。在一些實施方案中，提供了適合于精確劑量的單次給藥或多劑量給藥的單位劑型形式的組合物。
[0114] 一旦混合或加入消化酶，所得混合物就可以是適合于局部給藥的形式。所得混合物的形式取決于許多因素，包括預定的給藥方式和消化酶在選定的載體或介質中的溶解度。
[0115] 所述組合物可以單獨施用，或更普遍地，與常規藥物載體、賦形劑等組合施用。術語"賦形劑"在本文中用來描述除了在本文所述的和本領域已知的組合物中使用的化合物 (酶）以外的任何成分。
[0116] 對于本領域技術人員來說，制備此類劑型的方法是已知的或將是顯而易見的；例如，參見 Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第 21 版（Lippincott Williams&Wilkins. 2005)。
[0117] 用于創傷愈合的適當劑量取決于患者（物種、年齡、體重、健康狀態）、創傷的嚴重程度、制劑的類型以及本領域普通技術人員已知的其他因素。應注意，濃度和劑量值可隨著創傷的嚴重程度而改變。還應理解，對于任何特定患者而言，應該隨時間的推移根據個人需要和施用組合物或監督組合物施用的人的專業判斷來調整具體的劑量方案。
[0118] 在一些實施方案中，每劑藥物組合物包含：約10, 000至約400, 000USP單位的淀粉酶，包括約 10, 〇〇〇、約 15, 000、約 20, 000、約 25, 000、約 30, 000、約 35, 000、約 40, 000、約 45, 000、約 50, 000、約 55, 000、約 60, 000、約 70, 000、約 75, 000、約 80, 000、約 85, 000、約 90, 000、約 100, 000、約 150, 000、約 200, 000、約 250, 000、約 300, 000、約 350, 000 和約400, 000USP單位以及其間的所有值；約10, 000至約700, 000USP單位的蛋白酶，包括約 10, 000、約 15, 000、約 20, 000、約 25, 000、約 30, 000、約 35, 000、約 40, 000、約 45, 000、約 50, 000、約 55, 000、約 60, 000、約 65, 000、約 70, 000、約 75, 000、約 80, 000、約 85, 000、約 90,000、約 95,000、約 100,000、約 105,000、約 110,000、約 115,000、約 120,000、約 125, 000、約 130, 000、約 135, 000、約 140, 000、約 145, 000、約 150, 000、約 155, 000、約 160, 000、約 165, 000、約 170, 000、約 200, 000、約 250, 000、約 300, 000、約 350, 000、約 400, 000、約 450, 000、約 500, 000、約 550, 000、約 600, 000、約 650, 000 和約 700, 000USP 單位以及其間的所有值；和約4, 000至約100, 000USP單位的脂肪酶，包括4, 000、5, 000、 10, 000、15, 000、20, 000、25, 000、30, 000、35, 000、45, 000、55, 000、60, 000、70, 000、80, 000、 90, 000、95, 000和100, 000USP單位以及其間的所有值。藥物組合物可以包含以下的一種或多種：約2至約20mg的胰凝乳蛋白酶，包括約2. 0、約2. 5、約3. 0、約3. 5、約4. 0、約4. 5、約5.0、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19 和約20mg以及其間的所有值；約30至約100mg的胰蛋白酶，包括約30、約35、約40、約45、約50、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95和約100mg，包括其間的所有值；約3, 000 至約10, 000USP單位的木瓜蛋白酶，包括約3, 000、約4, 000、約5, 000、約6, 000、約7, 000、約8, 000、約9, 000和約10, 000USP，以及其間的所有值；和約30至約60mg的木瓜，包括約 30、約35、約40、約45、約50、約55和約60mg，以及其間的所有值。
[0119] 關于組合物的特定劑型的其他信息提供于下。
[0120] 可以如針對局部（local)給藥所述制備局部（topical)混合物。所得混合物可以是溶液、懸浮液、乳劑等，并且可以配制成乳膏劑、凝膠劑、軟膏劑、乳劑、粉劑、溶液、酏劑、洗齊U、懸浮液、酊劑、糊劑、泡沫、氣霧劑、沖洗劑、噴霧劑、栓劑、繃帶、皮膚貼劑或適于局部給藥的任何其他制劑。
[0121] 消化酶可配制用于局部應用，如以凝膠劑、乳膏劑和洗劑的形式局部應用于皮膚和黏膜。局部給藥預期用于透皮遞送，并且還用于向眼睛或黏膜給藥。
[0122] 可以借助于任何適當的粉末基質例如滑石、乳糖、淀粉等形成粉劑。溶液可以用水性或非水性基質配制，也可包含一種或多種分散劑、懸浮劑、增溶劑等。使用分子量和濃度水平能有效形成消化酶的水性或非水性溶液或懸浮液的粘稠溶液或膠態凝膠的聚合物制備局部凝膠。可以制備局部凝膠的聚合物包括聚磷酸酯類、聚乙二醇類、高分子量聚乳酸類、羥丙基纖維素類、殼聚糖、聚苯乙烯磺酸鹽類等。
[0123] 例如，通過在水性或油性基質中加入適當的增稠劑、膠凝劑、穩定劑、乳化劑、分散齊IJ、懸浮劑或稠度調節劑等來配制軟膏劑、乳膏劑和洗劑。基質包括水、醇或油，例如液體石蠟、礦物油或植物油，例如花生油或蓖麻油。可根據基質的性質使用的增稠劑包括軟石蠟、硬脂酸鋁、鯨蠟硬脂醇、丙二醇、聚乙二醇類、聚磷酸酯類、聚乳酸類、羥乙基纖維素類、羥基丙基纖維素類、纖維素膠、丙烯酸酯聚合物類、親水性膠凝劑、殼聚糖、聚苯乙烯磺酸鹽、礦月旨、羊毛脂、氫化羊毛脂、蜂蠟等。
[0124] 軟膏劑、糊劑、乳膏劑、凝膠劑和洗劑還可包含賦形劑，例如動物和植物脂肪、油、蠟、石蠟、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨潤土、硅酸、滑石、氧化鋅及其混合物。粉劑和噴霧劑還可包含賦形劑，例如硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末或這些物質的混合物。溶液、懸浮液或分散體可以通過常規用于制備局部施用氣霧劑的任何已知方法轉變為氣霧劑或噴霧劑。通常，這樣的方法包括加壓或提供通常用惰性載氣給溶液、懸浮液或分散體的容器加壓的手段，并使壓縮氣體通過小孔。噴霧劑和氣霧劑還可以含有常用推進劑，例如，氯氟烴或揮發性未取代烴，例如丁烷和丙烷。
[0125] 在本文所述組合物中使用的賦形劑包括在可用于治療目的的組合物中使用的任何賦形劑。一種或多種賦形劑可包含，例如，水、鹽水、林格溶液、右旋糖、乙醇、葡萄糖、蔗糖、葡聚糖、甘露糖、甘露醇、山梨糖醇、聚乙二醇（PEG)、磷酸鹽、醋酸鹽、明膠、膠原蛋白、 Carbopol?、植物油、白凡士林或其組合。
[0126] 其他賦形劑包括但不限于以可達制劑總重量的約10wt%的水平存在的促進皮膚吸收的化合物，例如二甲亞砜（DMS0)、脂肪酸偏甘油酯等。脂肪酸偏甘油酯的例子包括但不限于可從 SASOL North America, Inc.，Houston, Texas 獲得的 IMWIT0R 742 和 IMWIT0R308。局部制劑還可以任選地包含改善美容可接受性的非活性成分，包括但不限于濕潤劑、表面活性劑、香料、著色劑、潤滑劑、填充劑等。
[0127] 在一些情況下，組合物還可以進一步包含一種或多種合適的防腐劑、穩定劑、抗氧化劑、抗微生物劑、緩沖劑或其組合。
[0128] 合適的防腐劑包括但不限于酸、醇、二醇、對羥基苯甲酸酯、含有四價氮的化合物、異噻唑啉酮、釋放乙醛的化合物和鹵代化合物。在一個實施方案中，本文使用的防腐劑包括但不限于咪唑烷基脲、重氮烷基脲、苯氧乙醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯或其組合。對于本發明的目的有用的防腐劑的其他實例可見于3七6；[1^6找，0."？代911611。70；1^11860€?代861'￥31：；[￥68 2007，'· Cosmet.Toilet. 117,41-44 (2002)和"Preservative Encyclopedia"Cosmet. Toilet. 117, 80-96(2002)。
[0129] 可利用多種酸、堿和緩沖液來調節和/或維持在本發明方法中有用的組合物的 pH。可用于調節和/或維持pH的材料的實例包括但不限于磷酸鹽、檸檬酸鹽和其他有機酸；氨、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺、鹽酸、磷酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、檸檬酸等。
[0130] 本文中使用的合適的抗氧化劑包括但不限于抗壞血酸和甲硫氨酸。
[0131] 這些成分以安全有效的量存在于局部美容可接受的載體中，其可以是多種不同的形式。
[0132] 藥學上可接受的局部載體以重量計通常總共占上述步驟一的組合物的約0. 1%至約95%、約70%至約91 %或約80%至約90%。
[0133] 本文使用的合適的表面活性劑包括但不限于丁WEEN? (例如，T胃EEN⑩ 20或Τ\￥ΕΕΝ? 80)、聚山梨醇酯（例如，聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80)、 PLURONICS? (例如，Ρ丨uronic? F68)、聚乙二醇（peg)等。
[0134] 可通過撒布粉末、噴射氣霧劑或通過用患者或保健提供者的指尖或其他常規施用工具如藥簽或藥擦將軟膏劑、乳膏劑、洗劑、溶液或凝膠薄膜涂抹在皮膚的所需區域上來直接施用局部組合物。產品可以首先施加到皮膚上然后用指尖或敷藥器涂抹，或施加到指尖上然后涂抹在皮膚上。組合物也可以任選地首先涂在局部施藥工具（例如繃帶、藥簽、潮濕的織造或非織造藥擦等）的表面上，然后將其施加于皮膚的部分，以接受該組合物。
[0135] 可利用在使用的成分、其量以及制備方法方面對于本領域普通技術人員來說基本上為常規手段的基礎制劑來制備局部組合物，所有這些方面不需要進一步描述。可基于除良好的皮膚相容性之外還具有迄今尚未認識到的創傷愈合活性的乳劑制劑將局部組合物制備成乳膏劑或洗劑。
[0136] 供本文所述使用的組合物不限于局部乳膏劑或洗劑制劑。局部制劑還可配制為粉劑、噴霧劑、洗劑、乳膏劑、水性和非水性溶液、液體、油劑、凝膠劑、軟膏劑、糊劑、藥膏、乳劑和懸浮液；這樣的組合物將含有一定量的消化酶和任選的一種或多種其他創傷愈合劑，總濃度為約〇. 125%至約25% (重量）或更多，從而再次意識到最優劑量可能僅相差0. 05% (重量），使得代表性乳膏劑和洗劑實施方案將包括在該范圍內的每個〇. 05 % (重量）濃度的增量。
[0137] 局部組合物可用于治療皮膚感染和創傷感染，如表面創傷和貫通性創傷。適于治療的創傷包括急性和慢性創傷，例如，皮膚擦傷、皮膚或表面切傷、褥瘡、燒傷和手術創傷。
[0138] 本文同樣感興趣的還有凍干粉，可將其進行重構以作為溶液、乳劑和其他混合物進行給藥。還可將它們重構并配制為凝膠劑。
[0139] 通過將本文所提供的消化酶溶解在合適的溶劑中來制備無菌凍干粉。該溶劑可含有改善穩定性的賦形劑或該粉劑或由該粉劑制備的重構溶液的其他藥理成分。可使用的賦形劑包括但不限于右旋糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖漿、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其他合適的試劑。溶劑還可含有緩沖液，如檸檬酸鹽、磷酸鈉或磷酸鉀或本領域技術人員已知的 (在一個實施方案中）處于大約中性pH的其他此類緩沖液。在對溶液的后續無菌過濾后于本領域技術人員已知的標準條件下進行凍干提供了期望的制劑。在一個實施方案中，將所得溶液分配至小瓶中進行凍干。每個小瓶將含有單劑量或多劑量的消化酶。凍干粉可儲存在合適的條件下，如約4°C至室溫下。
[0140] 為了重構，將凍干粉加至無菌水或其他合適的載體中。精確的量取決于所選擇的消化酶。這樣的量可根據經驗進行確定。
[0141] 聯合治療
[0142] 本文所述的組合物可進一步包含一種或多種其他創傷愈合劑。或者，本文所述的組合物可與一種或多種其他創傷愈合劑聯合使用。
[0143] 這樣的其他創傷愈合劑包括但不限于生長因子、細胞因子、酶和細胞外基質成分。例如，對內皮下細胞外基質的膠原酶處理聯合使用酶可協同加速內皮遷移和增殖,達到高于在不存在酶的情況下進行膠原酶處理的誘導影響的水平。
[0144] 在這樣的組合物中還可包含實現創傷修復的藥劑以增強創傷愈合過程。此類藥劑包括生長因子家族的成員，如胰島素樣生長因子（IGF-1)、血小板衍生的生長因子（PDGF)、表皮生長因子（EGF)、轉化生長因子β (TGF-β)、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF)、胸腺素 α 1(Τα 1)和血管內皮生長因子（VEGF)。在一個實施方案中，該藥劑為轉化生長因子 β (TGF-β)或TGF-β超家族的其他成員。在另一個實施方案中，組合物還包含止血物質、生長因子、抗感染物質、止痛物質、抗炎物質或其組合。
[0145] 治療方法
[0146] 本文所述的藥物組合物可用于治療任何具有急性或慢性創傷的患者。該藥物組合物可以是如先前所述的任何合適的劑型（即，單劑量或多劑量）。
[0147] 本文所述的藥物組合物可在具有感染性創傷的患者中減少瘢痕形成并促進創傷愈合。此外，本文所述的藥物組合物可用于刺激表皮細胞、導致短期纖維化沉積、防止創傷重新裂開、募集白細胞以幫助生長因子和免疫系統的激活（酶的抗生效應）、誘導更強的毛發再生長、減少脫發、增強超出正常修復過程之外的表皮修復和完整性，或其組合。在其他實施方案中，本文所述的藥物組合物可單獨使用和/或與其他治療性創傷愈合劑聯合使用。
[0148] 在一個實施方案中，與用安慰劑處理的受試者相比，瘢痕形成至少減少約2倍、約 3倍、約4倍、約5倍、約7. 5倍、約10倍、約15倍、約20倍、約25倍或更多。在另一個實施方案中，與用安慰劑處理的受試者相比，瘢痕形成至少減少約2 %、約3 %、約4%、約5 %、約 7. 5%、約 10%、約 15%、約 20%、約 25%、約 30%、約 35%、約 40%、約 45%、約 50%、約 55%、約60%、約65%、約70%、約75%或更多。
[0149] 在一個實施方案中，與未接受本文所述組合物治療的受試者相比，瘢痕形成至少減少約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約7. 5倍、約10倍、約15倍、約20倍、約25倍或更多。在另一個實施方案中，與未接受本文所述組合物治療的受試者相比，瘢痕形成至少減少約 2%、約 3%、約 4%、約 5%、約 7. 5%、約 10%、約 15%、約 20%、約 25%、約 30%、約 35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%或更多。
[0150] 在一個實施方案中，與用安慰劑處理的受試者相比，創傷愈合至少增加約2倍、約 3倍、約4倍、約5倍、約7. 5倍、約10倍、約15倍、約20倍、約25倍或更多。在另一個實施方案中，與用安慰劑處理的受試者相比，創傷愈合至少增加約2 %、約3 %、約4%、約5 %、約 7. 5%、約 10%、約 15%、約 20%、約 25%、約 30%、約 35%、約 40%、約 45%、約 50%、約 55%、約60%、約65%、約70%、約75%或更多。
[0151] 在一個實施方案中，與未接受本文所述組合物治療的受試者相比，創傷愈合至少增加約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約7. 5倍、約10倍、約15倍、約20倍、約25倍或更多。在另一個實施方案中，與未接受本文所述組合物治療的受試者相比，創傷愈合至少增加約 2%、約 3%、約 4%、約 5%、約 7. 5%、約 10%、約 15%、約 20%、約 25%、約 30%、約 35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%或更多。
[0152] 在一個實施方案中，與用安慰劑處理的受試者相比，上皮細胞被刺激至少約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約7. 5倍、約10倍、約15倍、約20倍、約25倍或更多。在另一個實施方案中，與用安慰劑處理的受試者相比，上皮細胞被刺激至少約2%、約3%、約4%、約 5%、約 7. 5%、約 10%、約 15%、約 20%、約 25%、約 30%、約 35%、約 40%、約 45%、約 50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%或更多。
[0153] 在一個實施方案中，與未接受本文所述組合物治療的受試者相比，上皮細胞被刺激至少約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約7. 5倍、約10倍、約15倍、約20倍、約25倍或更多。在另一個實施方案中，與未接受本文所述組合物治療的受試者相比，上皮細胞被刺激至少約 2%、約 3%、約 4%、約 5%、約 7. 5%、約 10%、約 15%、約 20%、約 25%、約 30%、約 35%、約 40%、約 45%、約 50%、約 55%、約 60%、約 65%、約 70%、約 75% 或更多。
[0154] 在一個實施方案中，與用安慰劑處理的受試者相比，短期纖維化沉積至少增加約2 倍、約3倍、約4倍、約5倍、約7. 5倍、約10倍、約15倍、約20倍、約25倍或更多。在另一個實施方案中，與用安慰劑處理的受試者相比，短期纖維化沉積至少增加約2%、約3%、約 4%、約 5%、約 7. 5%、約 10%、約 15%、約 20%、約 25%、約 30%、約 35%、約 40%、約 45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%或更多。
[0155] 在一個實施方案中，與未接受本文所述組合物治療的受試者相比，短期纖維化沉積至少增加約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約7. 5倍、約10倍、約15倍、約20倍、約25倍或更多。在另一個實施方案中，與未接受本文所述組合物治療的受試者相比，短期纖維化沉積至少增加約2%、約3%、約4%、約5%、約7. 5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約 30%、約 35%、約 40%、約 45%、約 50%、約 55%、約 60%、約 65%、約 70%、約 75% 或更多。
[0156] 在一個實施方案中，與用安慰劑處理的受試者相比，毛發再生長至少增加約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約7. 5倍、約10倍、約15倍、約20倍、約25倍或更多。在另一個實施方案中，與用安慰劑處理的受試者相比，毛發再生長至少增加約2%、約3%、約4%、約 5%、約 7. 5%、約 10%、約 15%、約 20%、約 25%、約 30%、約 35%、約 40%、約 45%、約 50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%或更多。
[0157] 在一個實施方案中，與未接受本文所述組合物治療的受試者相比，毛發再生長至少增加約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約7. 5倍、約10倍、約15倍、約20倍、約25倍或更多。在另一個實施方案中，與未接受本文所述組合物治療的受試者相比，毛發再生長至少增加約 2%、約 3%、約 4%、約 5%、約 7. 5%、約 10%、約 15%、約 20%、約 25%、約 30%、約 35%、約 40%、約 45%、約 50%、約 55%、約 60%、約 65%、約 70%、約 75% 或更多。
[0158] 在一個實施方案中，與用安慰劑處理的受試者相比，脫發至少減少約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約7. 5倍、約10倍、約15倍、約20倍、約25倍或更多。在另一個實施方案中，與用安慰劑處理的受試者相比，脫發至少減少約2%、約3%、約4%、約5%、約7. 5%、約 10%、約 15%、約 20%、約 25%、約 30%、約 35%、約 40%、約 45%、約 50%、約 55%、約 60%、約65%、約70%、約75%或更多。
[0159] 在一個實施方案中，與未接受本文所述組合物治療的受試者相比，脫發至少減少約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約7. 5倍、約10倍、約15倍、約20倍、約25倍或更多。在另一個實施方案中，與未接受本文所述組合物治療的受試者相比，脫發至少減少約2%、約 3%、約 4%、約 5%、約 7. 5%、約 10%、約 15%、約 20%、約 25%、約 30%、約 35%、約 40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%或更多。
[0160] 在一個實施方案中，與用安慰劑處理的受試者相比，白細胞募集至少增加約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約7. 5倍、約10倍、約15倍、約20倍、約25倍或更多。在另一個實施方案中，與用安慰劑處理的受試者相比，白細胞募集至少增加約2%、約3%、約4%、約 5%、約 7. 5%、約 10%、約 15%、約 20%、約 25%、約 30%、約 35%、約 40%、約 45%、約 50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%或更多。
[0161] 在一個實施方案中，與未接受本文所述組合物治療的受試者相比，白細胞募集至少增加約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約7. 5倍、約10倍、約15倍、約20倍、約25倍或更多。在另一個實施方案中，與未接受本文所述組合物治療的受試者相比，白細胞募集至少增加約 2%、約 3%、約 4%、約 5%、約 7. 5%、約 10%、約 15%、約 20%、約 25%、約 30%、約 35%、約 40%、約 45%、約 50%、約 55%、約 60%、約 65%、約 70%、約 75% 或更多。
[0162] 可通過本領域普通技術人員已知的方法評估本文所述的組合物的多種活性。例如，可以使用標準酶測定法來評估酶活性。在下面的實施例中描述了其他測定法。
[0163] 實施例
[0164] 為了使本領域技術人員能夠更好地實施本文所述的組合物和方法，出于說明目的提供以下實施例。
[0165] 進行以下研究來確定在白凡士林等基質中低、中和高劑量濃度的胰酶復合物中的測試物CMihOOl的毒性和毒代動力學曲線：局部施用至兔背部的每一側（左側擦傷，右側未擦傷）5天，隨后是允許評估愈合和任何變化的可逆性的觀察期。三（3)只動物（1001A、 1002A和1003A)在最后一次治療2天后送去尸檢。剩余的3只兔（1004A、1005A和1006A) 在最后一次治療七（7)天后送去尸檢。對每個測試部位進行評估。
[0166] 本研究按照ITR加拿大標準操作程序（S0P)進行。
[0167] 選擇局部給藥作為給藥途徑，因為這是在人類中用于治療創傷并評估其治愈情況的治療途徑。
[0168] 選擇兔是因為它們是多家監管機構為此種類型研究推薦的非嚙齒類物種，并且其背景數據可以獲得。
[0169]

【權利要求】
1. 一種局部創傷愈合藥物組合物，其包含治療有效量的一種或多種消化酶和一種或多種賦形劑，其中所述消化酶包含約25至約700, OOOUSP單位的蛋白酶、約2至約100, OOOUSP 單位的脂肪酶和約25至約400, 000USP單位的淀粉酶，其中所述治療有效量的所述一種或多種消化酶足以誘導有利的表皮生理反應。
2. -種局部創傷愈合藥物組合物，其包含治療有效量的一種或多種消化酶和任選的一種或多種賦形劑，其中所述消化酶包含至少約1 〇〇，〇〇〇USP單位的蛋白酶、至少約 15, OOOUSP單位的脂肪酶和至少約70, OOOUSP單位的淀粉酶。
3. 根據權利要求2所述的組合物，其中所述消化酶包含至少約200, OOOUSP單位的蛋白酶、至少約30, OOOUSP單位的脂肪酶和至少約140, OOOUSP單位的淀粉酶。
4. 根據權利要求2所述的組合物，其中所述消化酶包含至少約450, OOOUSP單位的蛋白酶、至少約60, OOOUSP單位的脂肪酶和至少約270, OOOUSP單位的淀粉酶。
5. 根據權利要求2所述的組合物，其中所述消化酶包含至少約122, OOOUSP單位的蛋白酶、至少約17, OOOUSP單位的脂肪酶和至少約73, OOOUSP單位的淀粉酶。
6. 根據權利要求2所述的組合物，其中所述消化酶包含至少約238, OOOUSP單位的蛋白酶、至少約33, OOOUSP單位的脂肪酶和至少約143, OOOUSP單位的淀粉酶。
7. 根據權利要求2所述的組合物，其中所述消化酶包含至少約459, OOOUSP單位的蛋白酶、至少約64, OOOUSP單位的脂肪酶和至少約277, OOOUSP單位的淀粉酶。
8. 根據權利要求2-7所述的組合物，其中所述治療有效量的所述一種或多種消化酶足以誘導有利的表皮生理反應。
9. 根據權利要求1-8中任一項所述的組合物，其中所述治療有效量的一種或多種消化酶基本上由蛋白酶、脂肪酶和淀粉酶組成。
10. 根據權利要求1-9中任一項所述的組合物，其中所述一種或多種消化酶還包含選自纖維素酶、蔗糖酶、麥芽糖酶和木瓜蛋白酶的一種或多種酶。
11. 根據權利要求1-10中任一項所述的組合物，其中所述組合物不用于治療金黃色葡萄球菌或大腸桿菌感染。
12. 根據權利要求1-11中任一項所述的組合物，其中所述組合物為胰液素。
13. 根據權利要求1-12中任一項所述的組合物，其中所述一種或多種消化酶包含一種或多種胰酶。
14. 根據權利要求1-13中任一項所述的組合物，其中所述一種或多種消化酶包含源自豬的酶。
15. 根據權利要求1-14中任一項所述的組合物，其中所述蛋白酶包含胰凝乳蛋白酶和膜蛋白酶。
16. 根據權利要求1-15中任一項所述的組合物，其中所述一種或多種消化酶獨立地源自動物來源、微生物來源、植物來源、真菌來源或為合成制備的。
17. 根據權利要求1-16中任一項所述的組合物，其中所述組合物刺激表皮細胞，導致短期纖維化沉積，防止創傷重新裂開，募集白細胞以幫助生長因子和免疫系統的激活（酶的抗生效應），誘導更強的毛發再生長，減少脫發，增強超出正常修復過程之外的表皮修復和完整性，或其組合。
18. 根據權利要求1-17中任一項所述的組合物，其中所述表皮生理反應包括表皮增生、短期纖維化沉積、白細胞的募集和/或免疫系統的激活。
19. 根據權利要求1-18中任一項所述的組合物，其中所述組合物不引起變態反應、瘢痕形成、生物損傷、燒傷或其組合。
20. 根據權利要求1-19中任一項所述的組合物，其中所述創傷是哺乳動物的創傷。
21. 根據權利要求20所述的組合物，其中所述哺乳動物為人、豬、馬、牛、狗、貓、猴子、大猩猩、黑猩猩、大鼠、小鼠、兔、綿羊、山羊、美洲駝、大熊貓、獅、虎、鴕鳥、河馬、犀牛、長頸鹿、倉鼠或沙鼠。
22. 根據權利要求1-21中任一項所述的組合物，其中所述創傷是禽類的創傷。
23. 根據權利要求22所述的組合物，其中所述禽類為雞、鴨、火雞、鴕鳥或鵝。
24. 根據權利要求1-23中任一項所述的組合物，其中所述組合物包含至少一種淀粉酶、包含胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶的蛋白酶混合物和至少一種脂肪酶。
25. 根據權利要求1-24中任一項所述的組合物，其中所述藥物組合物包含至少一種蛋白酶和至少一種脂肪酶，并且其中總蛋白酶與總脂肪酶（以USP單位計）之比為約1:1至約 20:1。
26. 根據權利要求25所述的組合物，其中蛋白酶與脂肪酶（以USP單位計）之比為約 4:1 至約 10:1。
27. 根據權利要求1-24中任一項所述的組合物，其中蛋白酶與脂肪酶與淀粉酶之比為 7:1:4。
28. 根據權利要求27所述的組合物，其中所述消化酶包含至少約105, 000USP單位的蛋白酶、至少約15, 000USP單位的脂肪酶和至少約60, 000USP單位的淀粉酶。
29. 根據權利要求27所述的組合物，其中所述消化酶包含至少約210, 000USP單位的蛋白酶、至少約30, 000USP單位的脂肪酶和至少約120, 000USP單位的淀粉酶。
30. 根據權利要求27所述的組合物，其中所述消化酶包含至少約119, 000USP單位的蛋白酶、至少約17, 000USP單位的脂肪酶和至少約68, 000USP單位的淀粉酶。
31. 根據權利要求27所述的組合物，其中所述消化酶包含至少約224, 000USP單位的蛋白酶、至少約33, 000USP單位的脂肪酶和至少約132, 000USP單位的淀粉酶。
32. 根據權利要求1-31中任一項所述的組合物，其中所述組合物為選自乳膏劑、洗劑、乳劑、粉劑、液體劑、凝膠劑及其任意組合的劑量制劑。
33. 根據權利要求1-32中任一項所述的組合物，其中所述一種或多種賦形劑包含水、鹽水、林格溶液、右旋糖、乙醇、葡萄糖、蔗糖、葡聚糖、甘露糖、甘露醇、山梨糖醇、聚乙二醇 (PEG)、磷酸鹽、醋酸鹽、明膠、膠原蛋白、Carbopol?、植物油、白凡士林，或其組合。
34. 根據權利要求1-33中任一項所述的組合物，其中所述組合物還包含一種或多種合適的防腐劑、穩定劑、抗氧化劑、抗微生物劑、緩沖劑或其組合。
35. -種局部創傷愈合組合物，其包含：在白凡士林基質中的約25至約700, 000USP單位的蛋白酶、約2至約100, 000USP單位的脂肪酶和約25至約400, 000USP單位的淀粉酶。
36. -種局部創傷愈合組合物，其包含：在約30克白凡士林基質中的約122, 130USP單位的蛋白酶、約17, 110USP單位的脂肪酶和約73, 750USP單位的淀粉酶。
37. -種局部創傷愈合組合物，其包含：在約30克白凡士林基質中的約238, 050USP單位的蛋白酶、約33, 350USP單位的脂肪酶和約143, 750USP單位的淀粉酶。
38. -種局部創傷愈合組合物，其包含：在約30克白凡士林基質中的約459, 540USP單位的蛋白酶、約64, 380USP單位的脂肪酶和約277, 500USP單位的淀粉酶。
39. 如權利要求1-38中任一項所述的組合物在配制用于創傷愈合的藥物中的用途。
40. -種治愈受試者的創傷的方法，該方法包括將用于創傷愈合的局部藥物組合物施加于創傷，該局部藥物組合物包含治療有效量的一種或多種消化酶和一種或多種賦形劑，其中所述消化酶包含約25至約700, 000USP單位的蛋白酶、約2至約100, 000USP單位的脂肪酶和約25至約400, 000USP單位的淀粉酶，其中所述治療有效量的所述一種或多種消化酶足以誘導有利的表皮生理反應。
41. 一種治愈受試者的創傷的方法，該方法包括施加用于創傷愈合的局部藥物組合物，該局部藥物組合物包含治療有效量的一種或多種消化酶和任選的一種或多種賦形劑，其中所述消化酶包含至少約100, 000USP單位的蛋白酶，至少約15, 000USP單位的脂肪酶和至少約70, 000USP單位的淀粉酶。
42. 根據權利要求41所述的方法，其中所述消化酶包含至少約200, 000USP單位的蛋白酶、至少約30, 000USP單位的脂肪酶和至少約140, 000USP單位的淀粉酶。
43. 根據權利要求41所述的方法，其中所述消化酶包含至少約450, 000USP單位的蛋白酶、至少約60, 000USP單位的脂肪酶和至少約270, 000USP單位的淀粉酶。
44. 根據權利要求41所述的方法，其中所述消化酶包含至少約122, 000USP單位的蛋白酶、至少約17, 000USP單位的脂肪酶和至少約73, 000USP單位的淀粉酶。
45. 根據權利要求41所述的方法，其中所述消化酶包含至少約238, 000USP單位的蛋白酶、至少約33, 000USP單位的脂肪酶和至少約143, 000USP單位的淀粉酶。
46. 根據權利要求41所述的方法，其中所述消化酶包含至少約459, 000USP單位的蛋白酶、至少約64, 000USP單位的脂肪酶和至少約277, 000USP單位的淀粉酶。
47. 根據權利要求40-46中任一項所述的方法，其中所述治療有效量的所述一種或多種消化酶足以誘導有利的表皮生理反應。
48. 根據權利要求40或41所述的方法，其中所述組合物中蛋白酶與脂肪酶與淀粉酶之比為7:1:4。
49. 根據權利要求48所述的方法，其中所述消化酶包含至少約105, 000USP單位的蛋白酶、至少約15, 000USP單位的脂肪酶和至少約60, 000USP單位的淀粉酶。
50. 根據權利要求48所述的方法，其中所述消化酶包含至少約210, 000USP單位的蛋白酶、至少約30, 000USP單位的脂肪酶和至少約120, 000USP單位的淀粉酶。
51. 根據權利要求48所述的方法，其中所述消化酶包含至少約119, 000USP單位的蛋白酶、至少約17, 000USP單位的脂肪酶和至少約68, 000USP單位的淀粉酶。
52. 根據權利要求48所述的方法，其中所述消化酶包含至少約224, 000USP單位的蛋白酶、至少約33, 000USP單位的脂肪酶和至少約132, 000USP單位的淀粉酶。
53. 根據權利要求40-52中任一項所述的方法，其中所述一種或多種賦形劑包含水、鹽水、林格溶液、右旋糖、乙醇、葡萄糖、蔗糖、葡聚糖、甘露糖、甘露醇、山梨糖醇、聚乙二醇 (PEG)、磷酸鹽、醋酸鹽、明膠、膠原蛋白、Qirbopol·?、植物油、白凡士林，或其組合。
54. 根據權利要求40或41所述的方法，其中所述組合物包含胰液素。
55. 根據權利要求40-54中任一項所述的方法，其中與用安慰劑處理的受試者相比，所述受試者在施用所述包含消化酶的組合物之后表現出至少快約2倍的創傷愈合改善。
56. 根據權利要求40或41所述的方法，其中所述組合物基本上由胰液素組成。
57. 根據權利要求40-56中任一項所述的方法，其中與未用所述組合物治療的受試者相比，所述受試者在施用所述組合物之后表現出至少快約2倍的創傷愈合改善。
58. 根據權利要求40-57中任一項所述的方法，其中所述組合物基本上由消化酶組成。
59. 根據權利要求40-58中任一項所述的方法，其中所述組合物包含：在白凡士林基質中的蛋白酶、脂肪酶和淀粉酶。
60. 根據權利要求40-58中任一項所述的方法，其中所述賦形劑為白凡士林。
61. 根據權利要求40-560中任一項所述的方法，其中所述創傷為外科創傷。
62. 根據權利要求40-61中任一項所述的方法，其中所述表皮生理反應包括表皮增生、短期纖維化沉積、白細胞的募集和/或免疫系統的激活。
63. -種用于在受試者中刺激表皮細胞、導致短期纖維化沉積、防止創傷重新裂開、募集白細胞以幫助生長因子和免疫系統的激活（酶的抗生效應）、誘導毛發再生長、減少脫發、增強超出正常修復過程之外的表皮修復和完整性或其組合的方法，該方法包括用治療有效量的包含一種或多種消化酶和一種或多種賦形劑的組合物接觸創傷，其中所述消化酶包含約25至約700, 000USP單位的蛋白酶、約2至約100, 000USP單位的脂肪酶和約25至約400, 000USP單位的淀粉酶。
64. -種治愈受試者的創傷的方法，該方法包括施加用于創傷愈合的局部藥物組合物，該局部藥物組合物包含治療有效量的一種或多種消化酶和任選的一種或多種賦形劑，其中所述消化酶包含至少約100, 000USP單位的蛋白酶、至少約15, 000USP單位的脂肪酶和至少約70, 000USP單位的淀粉酶。
65. 根據權利要求64所述的方法，其中所述消化酶包含至少約200, 000USP單位的蛋白酶、至少約30, 000USP單位的脂肪酶和至少約140, 000USP單位的淀粉酶。
66. 根據權利要求64所述的方法，其中所述消化酶包含至少約450, 000USP單位的蛋白酶、至少約60, 000USP單位的脂肪酶和至少約270, 000USP單位的淀粉酶。
67. 根據權利要求64所述的方法，其中所述消化酶包含至少約122, 000USP單位的蛋白酶、至少約17, 000USP單位的脂肪酶和至少約73, 000USP單位的淀粉酶。
68. 根據權利要求64所述的方法，其中所述消化酶包含至少約238, 000USP單位的蛋白酶、至少約33, 000USP單位的脂肪酶和至少約143, 000USP單位的淀粉酶。
69. 根據權利要求64所述的方法，其中所述消化酶包含至少約459, 000USP單位的蛋白酶、至少約64, 000USP單位的脂肪酶和至少約277, 000USP單位的淀粉酶。
70. 根據權利要求63-61中任一項所述的方法，其中所述治療有效量的所述一種或多種消化酶足以誘導有利的表皮生理反應。
71. 根據權利要求63-70中任一項所述的方法，其中所述組合物包含：蛋白酶、脂肪酶和淀粉酶。
72. 根據權利要求63或4所述的方法，其中所述組合物包含：在白凡士林基質中的約25至約700,000USP單位的蛋白酶、約2至約100,000USP單位的脂肪酶和約25至約 400, 000USP單位的淀粉酶。
73. 根據權利要求63或64所述的方法，其中所述創傷是外科創傷。
74. 根據權利要求63或64所述的方法，其中所述受試者是哺乳動物。
75. 根據權利要求74所述的方法，其中所述哺乳動物是人。
76. 根據權利要求63或64所述的方法，其中所述組合物在約30克白凡士林的基質中包含約122, 130USP單位的蛋白酶、約17, 110USP單位的脂肪酶和約73, 750USP單位的淀粉酶。
77. 根據權利要求63或64所述的方法，其中所述組合物在約30克白凡士林的基質中包含約238, 050USP單位的蛋白酶、約33, 350USP單位的脂肪酶和約143, 750USP單位的淀粉酶。
78. 根據權利要求63或64所述的方法，其中所述組合物在約30克白凡士林的基質中包含約459, 540USP單位的蛋白酶、約64, 380USP單位的脂肪酶和約277, 500USP單位的淀粉酶。
79. 根據權利要求63-78中任一項所述的方法，其中所述一種或多種賦形劑包含水、鹽水、林格溶液、右旋糖、乙醇、葡萄糖、蔗糖、葡聚糖、甘露糖、甘露醇、山梨糖醇、聚乙二醇 (PEG)、磷酸鹽、醋酸鹽、明膠、膠原蛋白、（..'arhopoUu植物油、白凡士林，或其組合。
80. 根據權利要求63或64所述的方法，其中所述組合物包含胰液素。
81. 根據權利要求63或64所述的方法，其中所述組合物基本上由胰液素組成。
82. 根據權利要求63或64所述的方法，其中所述組合物中蛋白酶與脂肪酶與淀粉酶之比為7:1:4。
83. 根據權利要求82所述的方法，其中所述消化酶包含至少約105, 000USP單位的蛋白酶、至少約15, 000USP單位的脂肪酶和至少約60, 000USP單位的淀粉酶。
84. 根據權利要求82所述的方法，其中所述消化酶包含至少約210, 000USP單位的蛋白酶、至少約30, 000USP單位的脂肪酶和至少約120, 000USP單位的淀粉酶。
85. 根據權利要求82所述的方法，其中所述消化酶包含至少約119, 000USP單位的蛋白酶、至少約17, 000USP單位的脂肪酶和至少約68, 000USP單位的淀粉酶。
86. 根據權利要求82所述的方法，其中所述消化酶包含至少約224, 000USP單位的蛋白酶、至少約33, 000USP單位的脂肪酶和至少約132, 000USP單位的淀粉酶。
【文檔編號】A61K38/43GK104220088SQ201380018617
【公開日】2014年12月17日申請日期:2013年2月1日優先權日:2012年2月2日
【發明者】J·M·法倫, M·F·海爾, J·斯茲格西, J·法倫申請人:柯爾朗恩有限責任公司

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