用于聯合療法的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及新的藥物組合物，其包含治療有效量的被稱為普利多匹定的多巴胺能的穩定劑和被稱為四苯喹嗪的囊泡單胺轉運體2型(VMAT)抑制劑的組合物。預期本發明所用的藥物組合物特別有利于在治療運動障礙，尤其是與亨廷頓氏舞蹈病、妥瑞氏綜合癥或遲發性運動障礙相關的運動障礙中，提高四苯喹嗪對癥狀的療效，并有利于降低四苯喹嗪的副作用。
【專利說明】用于聯合療法的藥物組合物
[0001] 本申請要求于2013年3月14日提交的美國臨時申請N〇.61/783,730、2012年 4月17日提交的美國臨時申請No.61/625, 192和2012年4月4日提交的美國臨時申請 No. 61/620, 203的權益，其全部內容通過引用并入本文。
[0002] 在本申請全文中，參考各種出版物，并且將所引用的這些出版物的全部內容通過 引用并入本申請，以便更充分地描述至本文所述發明的日期時現有技術的狀況。
[0003] 發明背景
[0004] 普利多匹定（Pridopidine)，即4-(3-甲磺酰基-苯基）-1-丙基-哌啶是目前臨 床開發用于治療亨廷頓氏舞蹈病（Huntington's disease)的藥物。該化合物首次描述于 WO 01/46145。
[0005] 普利多匹定是多巴胺能的穩定劑，其顯示出快速分解動力學的競爭性多巴胺D2 受體拮抗作用（Dyhring, 2010)。在體內普利多匹定增加紋狀體和額皮質中多巴胺的流通 和釋放（Poten, 2010 ;Pettersson 2010)。行為影響包括對精神刺激誘導型多動癥的詰抗 作用，這表明其抗精神病的特性，但對自發性活動力沒有抑制作用（Ponten，2010 ;Natesan 2006 ;Nilsson，2004)〇
[0006] 四苯卩奎嘆（tetrabenzine)，即（SS, RR)-3-異丁基-9, 1〇-二甲氧 基-1，3, 4, 6, 7, Ilb-六氫-吡啶并[2, 1-a]異喹啉-2-酮，是市場上用于治療某些 運動障礙癥狀的藥物（FDA標簽為XENAZINE(Tetrabenzine)07/06/2011)。四苯喹嗪 (tetrabenazine)是囊泡單胺轉運體2型（VMAT)的抑制劑，其阻止大腦中單胺神經遞質的 囊泡儲存，從而導致多巴胺、血清素和正腎上腺皮質素的突觸釋放降低（Paleacu，2007)。 這種單胺能的神經傳遞降低與例如多巴胺依賴性功能包括運動和獎勵（reward)的抑制相 關。運動的抑制在治療上是用來改善例如在亨廷頓氏舞蹈病、遲發性運動障礙和妥瑞氏癥 中的非隨意運動。然而，用四苯喹嗪進行治療涉及嚴重的副作用。這類副作用包括帕金森 癥即僵化和運動機能受損、抑郁癥和功能性能力受損。
[0007] 非隨意運動如舞蹈病和運動障礙，作為例如亨廷頓氏舞蹈病的部分臨床表現出 現，其被認為與在間接的皮質-紋狀體-丘腦通路中的活動損傷有關。作為由四苯喹嗪 造成的多巴胺傳遞減少的后果，間接通路的中型多棘神經元上會發生多巴胺D2受體調節 (tone)下降，因此四苯喹嗪對這類非隨意運動具有有益效果。多巴胺D2受體調節（tone) 的下降導致這些中型多棘神經元抑制的下降，因此間接通路的活性增加，且非隨意運動的 抑制增強。因此，多巴胺D2拮抗劑也經常用于減輕HD的舞蹈病（Steward 2001)。
[0008] 聯合療法
[0009] 施用兩種藥物來治療給定的病癥如運動障礙帶來許多潛在的問題。兩種藥物在 體內的相互作用復雜。任何單一藥物的效果都與其吸收、分配和消除相關。當將兩種藥物 引入體內時，每種藥物都能影響另一種藥物的吸收、分配和消除，因此會改變另一種藥物的 效果。例如，一種藥物可能抑制、激活或誘導參與另一種藥物消除的代謝途徑的酶的產生 (Guidance for Industry (行業指南），1999)。在一個實例中，已經通過試驗表明GA和干 擾素（IFN)的聯合施用取消了兩者中任一種的臨床效果（Brod 2000)。在另一實驗中，已報 道加入強的松（prednisone)與IFN-β的聯合療法對其上調效果起詰抗作用。因此，當施 用兩種藥物以治療人類個體的同一病癥時，每種藥物是否能補充、不起作用于或干擾另一 種藥物的治療活性是不可預期的。
[0010] 兩種藥物的相互作用不但會影響每種藥物的目的治療活性，而且該相互作用可 能增加毒性代謝產物的水平（Guidance for Industry, 1999)。該相互作用還可能增強 或減弱每種藥物的副作用。因此，一旦施用兩種藥物來治療疾病，在每種藥物的負作用 譜（negative side profile)中將會發生什么變化是不可預知的。在一個實例中，觀察 到那他珠單抗（natalizumab)和干擾素 β-la的聯用增加了意料之外的副作用的風險 (Vollmer, 2008 ；Rudick 2006 ；Kleinschmidt-DeMasters, 2005 ；Langer-Gould 2005)〇
[0011] 此外，難以準確地預測兩種藥物之間的相互作用的效果于何時顯示。例如，藥物之 間的代謝相互作用可能在最初施用第二種藥物、兩種藥物達到穩態濃度后或在其中一種藥 物中止后變得明顯（Guidance for Industry, 1999) 〇
[0012] 因此，在提交本申請時現有技術的狀態是，直至獲得聯用研宄的結果時，兩種藥物 特別是普利多匹定和四苯喹嗪聯合療法的效果不能被預知。
[0013] 發明概述
[0014] 現已意外地發現普利多匹定能夠逆轉由四苯喹嗪引起的行為抑制，同時維持普利 多匹定即多巴胺D2受體封阻劑主要的藥理作用。這些發現表明同時服用普利多匹定和四 苯喹嗪將會提高四苯喹嗪治療上的有益效果，即進一步減輕非隨意運動以及降低不利的運 動和情緒影響。
[0015] 本發明提供了治療患有運動障礙的個體的方法，其包括對個體定期施用一定量的 四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽和一定量的普利多匹定或其藥學上可接受的鹽。
[0016] 本發明還提供了治療患有肥胖癥、肥胖癥相關的紊亂或普利多匹定的心血管副作 用的個體的方法，其包括對個體施用一定量的普利多匹定或其藥學上可接受的鹽，和一定 量的四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽。
[0017] 本發明還提供了減輕或預防對個體定期施用一定量的四苯喹嗪或其藥學上可接 受的鹽的一種或多種副作用的方法，其包括對個體定期施用一定量的普利多匹定或其藥學 上可接受的鹽。
[0018] 本發明還提供了一種套裝（package)，其包含：
[0019] a)第一藥物組合物，其包含一定量的四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽和藥學上可 接受的載體；
[0020] b)第二藥物組合物，其包含一定量的普利多匹定或其藥學上可接受的鹽和藥學上 可接受的載體；以及
[0021] c)使用所述第一藥物組合物和所述第二藥物組合物一起治療患有運動障礙的個 體的使用說明書。
[0022] 本發明還提供了普利多匹定或其藥學上可接受的鹽，其用作四苯喹嗪或其藥學上 可接受的鹽的輔助治療或與其聯用來治療患有運動障礙的個體。
[0023] 本發明還提供了一種藥物組合物，其包含一定量的四苯喹嗪或其藥學上可接受的 鹽，一定量的普利多匹定或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的載體。
[0024] 本發明還提供了：
[0025] a) -定量的四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽；和
[0026] b) -定量的普利多匹定或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療患有運動障礙的 個體的組合物中的用途，其中同時或同期地（contemporaneously)施用所述量的四苯喹嘆 或其藥學上可接受的鹽和所述量的普利多匹定或其藥學上可接受的鹽。
[0027] 本發明還提供了一種包含一定量的四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽的藥物組合 物，其與一定量的普利多匹定或其藥學上可接受的鹽聯合，通過對個體定期施用所述藥物 組合物和一定量的普利多匹定或其藥學上可接受的鹽來用于治療患有運動障礙的個體。
[0028] 本發明還提供了一種包含一定量的普利多匹定或其藥學上可接受的鹽的藥物組 合物，其與一定量的四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽聯合，通過對個體定期施用所述藥物 組合物和一定量的四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽用于治療患有運動障礙的個體。
[0029] 本發明還提供了用于治療患有運動障礙的個體的四苯喹嗪或其藥學上可接受的 鹽和普利多匹定或其藥學上可接受的鹽，其中同時、單獨或貫序施用四苯喹嗪或其藥學上 可接受的鹽和普利多匹定或其藥學上可接受的鹽。
[0030] 本發明還提供了含有一定量的四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽和一定量的普利 多匹定或其藥學上可接受的鹽的產品，用于同時、單獨或貫序施用以治療患有運動障礙的 個體。
[0031] 本發明還提供了治療患有肥胖癥、肥胖癥相關的紊亂或普利多匹定的心血管副作 用的個體的方法，其包括對個體施用治療有效量的普利多匹定或其藥學上可接受的鹽和治 療有效量的四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽的組合物，其中所述量合起來對治療所述個體 是有效的。
[0032] 本發明還提供了普利多匹定或其藥學上可接受的鹽和四苯喹嗪或其藥學上可接 受的鹽的組合物，其用于在包括人的哺乳動物中治療、預防或減輕肥胖癥或肥胖癥相關的 紊亂以及用于治療、預防或減輕普利多匹定的心血管副作用。
[0033] 在另一方面，本發明提供了普利多匹定或其藥學上可接受的鹽和四苯喹嗪或其藥 學上可接受的鹽的組合物，其用作用于治療、預防或減輕運動障礙的藥物。
[0034] 在另一方面，本發明提供了普利多匹定或其藥學上可接受的鹽和四苯喹嗪或其藥 學上可接受的鹽的組合物，其用作藥物。
[0035] 在另一方面，本發明提供了普利多匹定或其藥學上可接受的鹽和四苯喹嗪或其藥 學上可接受的鹽的組合物，其用于在包括人的哺乳動物中治療、預防或減輕肥胖癥或肥胖 癥相關的紊亂以及用于治療、預防或減輕普利多匹定的心血管副作用。
[0036] 在另一方面，本發明涉及普利多匹定或其藥學上可接受的鹽和四苯喹嗪或其藥學 上可接受的鹽的組合物在制備用于治療、預防或減輕哺乳動物包括人的運動障礙的藥物中 的用途。
[0037] 在另一方面，本發明提供了包含普利多匹定或其藥學上可接受的鹽的藥物組合 物，其與包含四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物一起以聯合療法用于治療、預 防或減輕運動障礙。
[0038] 在另一方面，本發明提供了一種藥物組合物，其包含治療有效量的普利多匹定或 其藥學上可接受的鹽和治療有效量的四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種助 劑、賦形劑、載體和/或稀釋劑。
[0039] 在另一方面，本發明提供了治療、預防或減輕活的動物體包括人的運動障礙的方 法，所述方法包括對有需要的所述活的動物體施用治療有效量的普利多匹定或其藥學上可 接受的鹽；并將其與四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽聯合治療的步驟。
[0040] 在另一方面，本發明提供了成套試劑盒（kit of parts)，其包含至少兩種獨立的 單元劑型（A)和（B)，其中（A)包含普利多匹定或其藥學上可接受的鹽；和（B)包含四苯喹 嗪或其藥學上可接受的鹽；以及任選地（C)對有需要的患者同時、貫序或單獨地施用（A)的 普利多匹定和（B)的四苯喹嗪的說明書。
[0041] 在另一方面，本發明提供了一種制品，其包含（A)第一藥物劑型，其包含普利多匹 定或其藥學上可接受的鹽；和（B)第二藥物劑型，其包含四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽； 其中所述制品含有第一和第二藥物劑型。
[0042] 在另一方面，本發明提供了治療患有運動障礙的個體的方法，其包括對個體施用 治療有效量的普利多匹定或其藥學上可接受的鹽和治療有效量的四苯喹嗪或其藥學上可 接受的鹽的組合物，其中所述量合起來對治療所述人類患者是有效的。
[0043] 在另一方面，本發明提供了治療患有肥胖癥、肥胖癥相關的紊亂或普利多匹定的 心血管副作用的哺乳動物包括人的方法，其包括對所述個體施用治療有效量的普利多匹定 或其藥學上可接受的鹽和治療有效量的四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽的組合物，其中所 述量合起來對治療所述哺乳動物是有效的。
[0044] 根據以下詳細的描述和實施例，本發明的其他目的對本領域技術人員而言是顯而 易見的。
[0045] 附圖簡要說明
[0046] 通過參考附圖來進一步說明本發明。
[0047] 圖1 :對于四苯喹嗪，自發性活動力（LMA)表示為對照組平均值的百分比。通過每 一記錄時間段的劑量顯示活動力。將動物分成四個不同的治療組，η = 5。治療組由媒介 (葡萄糖5. 5% v/w)和在三個劑量（0. 37 ;0. 64和I. I ymol/kg)下測試的四苯喹嗪組成。 在開始記錄自發活動前四分鐘將所有化合物以5ml/kg的量進行皮下注射。
[0048] 圖2 :四苯喹嗪對紋狀體D0PAC(3, 4-二羥基苯乙酸）的作用。將動物分為四個 不同的治療組，η = 5。治療組由媒介（葡萄糖5. 5% v/w)和在三個劑量（0. 37 ;0. 64和 1.1 μπιο?/kg)下測試的四苯喹嗪組成。在開始記錄自發活動前四分鐘將所有化合物以 5ml/kg的量進行皮下注射。
[0049] 圖3 :Arc基因表達（Arc mRNA水平或Arc)表示為經四苯喹嗪治療后對照組平均 值的百分比。通過劑量和區域（紋狀體arc (arcS)或額皮質arc (arcF))來顯示表達。將動 物分為四個不同的治療組，n = 5。治療組由媒介（葡萄糖5. 5% v/w)和在三個劑量（0. 37 ; 0.64和1.1 μπιο?/kg)下測試的四苯喹嗪組成。在開始記錄自發活動前四分鐘將所有化合 物以5ml/kg的量進行皮下注射。
[0050] 圖4 :對于普利多匹定，自發性活動力表示為對照組平均值的百分比。通過每一記 錄時間段的劑量顯示活動力。將動物分為四個不同的治療組，η = 5。治療組由媒介（鹽水； NaCl 0. 9% v/w)和在三個劑量（11 ;33和lOOymol/kg)下測試的普利多匹定組成。在開 始記錄自發活動前四分鐘將所有化合物以5ml/kg的量進行皮下注射。
[0051] 圖5 :普利多匹定（NS30016)對紋狀體DOPAC的作用。將動物分為四個不同的治 療組，η = 5。治療組由媒介（鹽水；NaCl 0. 9% v/w)和在三個劑量（11 ;33和100 μmol/ kg)下測試的普利多匹定組成。在開始記錄自發活動前四分鐘將所有化合物以5ml/kg的量 進行皮下注射。
[0052] 圖6 :Arc基因表達，表示為經普利多匹定治療后對照組平均值的百分比。通過劑 量和區域（紋狀體arc(arcS)或額皮質arc(arcF))顯示表達。將動物分為四個不同的治療 組，η = 5。治療組由媒介（鹽水；NaClO. 9% v/w)和在三個劑量（11 ;33和100 ymol/kg) 下測試的普利多匹定組成。在開始記錄自發活動前四分鐘將所有化合物以5ml/kg的量進 行皮下注射。
[0053] 圖7 :對于氟哌啶醇，自發性活動力表示為對照組平均值的百分比。通過每一記錄 時間段的劑量顯示活動力。將動物分為四個不同的治療組，η = 5。治療組由媒介（葡萄糖 5. 5% v/w)和在三個劑量（0. 12 ;0. 37和I. I ymol/kg)下測試的氟哌啶醇組成。在開始記 錄自發活動前四分鐘將所有化合物以5ml/kg的量進行皮下注射。
[0054] 圖8 :對于氟哌啶醇，自發性活動力表示為對照組平均值的百分比。將動物分為五 個不同的治療組，η = 4。治療組由媒介（葡萄糖5. 5% v/w)和在四個劑量（0. 04 ;0. 12 ; 0. 37和I. 1 μπιο?/kg)下測試的氟哌啶醇組成。在開始記錄自發活動前四分鐘將所有化合 物以5ml/kg的量進行皮下注射。
[0055] 圖9 :氟哌啶醇對紋狀體DOPAC的作用。將動物分為四個不同的治療組，η = 5。治 療組由媒介（葡萄糖5. 5% v/w)和在三個劑量（0. 12 ;0. 37和I. I ymol/kg)測試的氟哌 啶醇組成。在開始記錄自發活動前四分鐘將所有化合物以5ml/kg的量進行皮下注射。
[0056] 圖10 :Arc基因表達，表示為經氟哌啶醇治療后對照組平均值的百分比。通過劑量 和區域（紋狀體arc (arcS)或額皮質arc (arcF))顯示表達。將動物分為四個不同的治療 組，η = 5。治療組由媒介（葡萄糖5. 5% v/w)和在三個劑量（0· 12 ;0· 37和I. I ymol/kg) 測試的氟哌啶醇組成。在開始自發記錄活動前四分鐘將所有化合物以5ml/kg的量進行皮 下注射。
[0057] 圖11 :對于四苯喹嗪+普利多匹定，自發性活動力表示為對照組平均值的百分比。 通過每一記錄時間段的劑量顯示活動力。該實驗用以下兩種方法中的一種來完成：（1)"方 法BS81"，其中將動物分配到四個不同的治療組，η = 5,治療組由以下組成：按1:1 (鹽水； NaCl 0. 9%v/w+5. 5%葡萄糖以及幾滴HAc)的媒介組、由單劑量（0. 64mg/kg)四苯喹嗪組 成的第二組和由以兩個劑量（33和lOOymol/kg)測試的普利多匹定以及單劑量（0. 64mg/ kg)的四苯喹嗪組成的第三組和第四組；或⑵"方法TA284"，其中將動物分配到四個不同 的治療組，η = 10,治療組由以下組成：按1:1 (鹽水；NaCl 0.9% v/w+5. 5%葡萄糖以及幾 滴HAc)的媒介組、由單劑量（0.64mg/kg)四苯喹嗪組成的第二組和由以兩個劑量（33和 ΙΟΟμπιοΙ/kg)測試的普利多匹定以及單劑量（0. 64mg/kg)的四苯喹嘆組成的第三組和第 四組。從該實驗中沒有收集到腦組織。在開始記錄自發活動前四分鐘將所有化合物以5ml/ kg的量進行皮下注射。
[0058] 圖12 :普利多匹定對四苯喹嗪誘導的紋狀體多巴胺增加的作用。將動物分配到四 個不同的治療組，η = 5。治療組由以下組成：按1:1 (鹽水；NaCl 0. 9 % v/w+5. 5 %葡萄糖以 及幾滴HAc)的媒介組、由單劑量（0.64mg/kg)四苯喹嗪組成的第二組和由以兩個劑量（33 和ΙΟΟμπιοΙ/kg)測試的普利多匹定（NS30016)以及單劑量（0. 64mg/kg)的四苯喹嗪組成 的第三組和第四組。在開始記錄自發活動前四分鐘將所有化合物以5ml/kg的量進行皮下 注射。
[0059] 圖13 :Arc基因表達，表示為經四苯喹嗪+普利多匹定治療后對照組平均值的百分 比。通過劑量和區域（紋狀體arc (arcS)或額皮質arc (arcF))顯示表達。將動物分為四個 不同的治療組，η = 5。治療組由以下組成：按1:1 (鹽水；NaCl 0.9% v/w+5. 5%葡萄糖以 及幾滴HAc)的媒介組、由單劑量（0.64mg/kg)四苯喹嗪組成的第二組和由以兩個劑量（33 和ΙΟΟμπιοΙ/kg)測試的普利多匹定以及單劑量（0. 64mg/kg)的四苯喹嘆組成的第三組和 第四組。在開始記錄自發活動前四分鐘將所有化合物以5ml/kg的量進行皮下注射。
[0060] 圖14 :對于四苯喹嗪+氟哌啶醇，自發性活動力表示為對照組平均值的百分比。通 過每一記錄時間段的劑量顯示活動力。將動物分配到四個不同的治療組，η = 5。治療組由 以下組成：按1:1 (鹽水；NaCl 0.9% v/w+5. 5%葡萄糖以及幾滴HAc)的媒介組、由單劑量 (0. 64mg/kg)四苯喹嘆組成的第二組和由以兩個劑量（0. 04和0. 12mg/kg)測試的氟哌啶醇 以及單劑量（〇.64mg/kg)四苯喹嗪組成的第三組和第四組。在開始記錄自發活動前四分鐘 將所有化合物以5ml/kg的量進行皮下注射。
[0061] 圖15 :氟哌啶醇對四苯喹嗪誘導的紋狀體多巴胺增加的作用。將動物分配到四個 不同的治療組，η = 5。治療組由以下組成：按1:1 (鹽水；NaClO. 9% v/w+5. 5%葡萄糖以及 幾滴HAc)的媒介組、由單劑量（0.64mg/kg)四苯喹嗪組成的第二組和由以兩個劑量（0.04 和0. 12mg/kg)測試的氟哌啶醇以及單劑量（0.64mg/kg)四苯喹嗪組成的第三組和第四組。 在開始記錄自發活動前四分鐘將所有化合物以5ml/kg的量進行皮下注射。
[0062] 圖16 :Arc基因表達，表示為經四苯喹嗪+氟哌啶醇治療后對照組平均值的百分 比。通過劑量和區域（紋狀體arc(arcS)或額皮質arc(arcF))顯示表達。將動物分配到 四個不同的治療組，η = 5。治療組由以下組成：按1:1 (鹽水；NaCl 0.9% v/w+5. 5%葡萄 糖以及幾滴HAc)的媒介組、由單劑量（0.64mg/kg)四苯喹嗪組成的第二組和由以兩個劑量 (0. 04和0. 12mg/kg)測試的氟哌啶醇以及單劑量（0. 64mg/kg)四苯喹嗪組成的第三組和第 四組。在開始記錄自發活動前四分鐘將所有化合物以5ml/kg的量進行皮下注射。
[0063] 發明詳述
[0064] 本發明涉及使用普利多匹定和四苯喹嗪用于治療、預防或減輕運動障礙的聯合療 法。
[0065] 普利多匹定與四苯喹嗪聯合給藥時的效果表明，首先，在與四苯喹嗪共施用的情 況下仍存在普利多匹定即多巴胺D2受體封阻劑的主要藥理作用。這在四苯喹嗪處理的大 鼠中通過由普利多匹定誘導的紋狀體DOPAC的額外增加反映出來。考慮到紋狀體D2受體 調節下降是被推薦的機制，通過該機制四苯喹嗪可減輕在例如亨廷頓氏舞蹈病、妥瑞氏綜 合癥和遲發型運動障礙中的非隨意運動，這表明四苯喹嗪與普利多匹定的組合對這些病癥 能夠產生額外的臨床益處。
[0066] 其次，普利多匹定逆轉由四苯喹嗪引起的行為抑制。該行為抑制與一些難以 解決的多巴胺相關副作用臨床相關，該副作用限制四苯喹嗪的使用，尤其是清晰運動 (clear-cut motor)的副作用，如帕金森癥，即能動性降低，而且還可能會情緒低落。應注 意，從作為多巴胺D2受體純拮抗劑的化合物，如普利多匹定，無法預期這種由四苯喹嗪誘 導的行為抑制的逆轉，并且在用多巴胺D2拮抗劑氟哌啶醇進行的類似研宄中沒有觀察到 這種逆轉。相反，用氟哌啶醇的共治療進一步減少了自發性活動力。
[0067] 因此，這些臨床前的行為數據意味著普利多匹定可以中和四苯喹嗪不利的運動和 情感影響。
[0068] 本發明提供了治療患有運動障礙的個體的方法，其包括對個體定期施用一定量的 四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽和一定量的普利多匹定或其藥學上可接受的鹽。
[0069] 本發明還提供了治療患有肥胖癥、肥胖癥相關紊亂或普利多匹定的心血管副作用 的個體的方法，其包括對所述個體施用一定量的普利多匹定或其藥學上可接受的鹽和一定 量的四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽。
[0070] 在一個實施方案中，一起服用每一種藥劑的所述量比以相同的量單獨施用每一種 藥劑對治療所述個體更有效。
[0071] 在一個實施方案中，單獨施用所述量的四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽，并單獨 施用所述量的普利多匹定或其藥學上可接受的鹽，或以這樣的量單獨施用上述每一種對治 療所述個體是不起作用的。
[0072] 本發明還提供了降低或預防對個體定期施用一定量的四苯喹嗪或其藥學上可接 受的鹽的一種或多種副作用的方法，其包括對所述個體定期施用一定量的普利多匹定或其 藥學上可接受的鹽。
[0073] 在一個實施方案中，所述一種或多種副作用選自抑郁癥、自殺傾向、失靜癥、焦躁 不安、躁動、帕金森癥、鎮靜、嗜眠癥和吞咽困難。
[0074] 在一個實施方案中，所述副作用是帕金森癥。
[0075] 在一個實施方案中，所述個體患有運動障礙。
[0076] 在一個實施方案中，所述量的四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽是通過口服給藥。
[0077] 在一個實施方案中，每日給藥所述量的四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽。
[0078] 在一個實施方案中，每日兩次給藥所述量的四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽。
[0079] 在一個實施方案中，每日三次給藥所述量的四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽。
[0080] 在一個實施方案中，四苯喹嘆或其藥學上可接受的鹽的量是每日0. 05mg/kg至每 日 0· 20mg/kg。
[0081] 在一個實施方案中，四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽的量是5-100mg/日。
[0082] 在一個實施方案中，四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽的量是12. 5mg/日、25mg/ 日、37. 5mg/ 日、50mg/ 日、75mg/ 日或 IOOmg/ 日。
[0083] 在一個實施方案中，所述量的普利多匹定或其藥學上可接受的鹽是通過口服給 藥。
[0084] 在一個實施方案中，每日給藥所述量的普利多匹定或其藥學上可接受的鹽。
[0085] 在一個實施方案中，每日兩次給藥所述量的普利多匹定或其藥學上可接受的鹽。
[0086] 在一個實施方案中，普利多匹定或其藥學上可接受的鹽的量是每日I. 5 ymol/kg 至 20 μ mol/kg。
[0087] 在一個實施方案中，普利多匹定或其藥學上可接受的鹽的量是IO-IOOmg/日。
[0088] 在一個實施方案中，普利多匹定或其藥學上可接受的鹽的量是IOmg/日、20mg/ 日、22. 5mg/ 日、45mg/ 日或 90mg/ 日。
[0089] 在一個實施方案中，所述運動障礙是亨廷頓氏舞蹈病、妥瑞氏綜合征或遲發性運 動障礙。
[0090] 在一個實施方案中，所述量的四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽和所述量的普利多 匹定或其藥學上可接受的鹽對減輕所述運動障礙的癥狀是有效的。
[0091] 在一個實施方案中，所述癥狀是舞蹈病。
[0092] 在一個實施方案中，所述個體在開始服用普利多匹定或其藥學上可接受的鹽之前 接受四苯喹嗪治療。
[0093] 在一個實施方案中，同時施用所述量的四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽和所述量 的普利多匹定或藥學上可接受的鹽。
[0094] 在一個實施方案中，所述個體是人類患者。
[0095] 本發明還提供了一種套裝（package)，其包含：
[0096] a)第一藥物組合物，其包含一定量的四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽和藥學上可 接受的載體；
[0097] b)第二藥物組合物，其包含一定量的普利多匹定或其藥學上可接受的鹽和藥學上 可接受的載體；以及
[0098] c) 一起使用所述第一和第二藥物組合物以治療患有運動障礙的所述個體的說明 書。
[0099] 在一個實施方案中，所述套裝用于治療患有運動障礙的個體。
[0100] 在一個實施方案中，所述運動障礙是亨廷頓氏舞蹈病、妥瑞氏綜合癥或遲發性運 動障礙。
[0101] 本發明還提供了普利多匹定或其藥學上可接受的鹽，其用作四苯喹嗪或其藥學上 可接受的鹽的輔助療法或與其聯用來治療患有運動障礙的個體。
[0102] 在一個實施方案中，所述運動障礙是亨廷頓氏舞蹈病、妥瑞氏綜合癥或遲發性運 動障礙。
[0103] 本發明還提供了一種藥物組合物，其包含一定量的四苯喹嗪或其藥學上可接受的 鹽、一定量的普利多匹定或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的載體。
[0104] 在一個實施方案中，四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽的量是5-100mg。
[0105] 在一個實施方案中，四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽的量是5mg、6. 25mg、12. 5mg、 25mg、37. 5mg、50mg、75mg 或 IOOmg0
[0106] 在一個實施方案中，普利多匹定或其藥物上可接受的鹽的量是10-100mg。
[0107] 在一個實施方案中，普利多匹定或其藥物上可接受的鹽的量是10mg、22. 5mg、45mg 或 90mg。
[0108] 在一個實施方案中，所述藥物組合物用于治療患有運動障礙的個體。
[0109] 在一個實施方案中，所述運動障礙是亨廷頓氏舞蹈病、妥瑞氏綜合癥或遲發性運 動障礙。
[0110] 在一個實施方案中，所述藥物組合物用于治療、預防或減輕患有肥胖癥、肥胖癥相 關的紊亂或普利多匹定的心血管副作用的個體。
[0111] 本發明還提供了
[0112] a) -定量的四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽；和
[0113] b) -定量的普利多匹定或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療患有運動障礙的 個體的組合物中的用途，其中同時或同期地施用所述量的四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽 和所述量的普利多匹定或其藥學上可接受的鹽。
[0114] 在一個實施方案中，所述運動障礙是亨廷頓氏舞蹈病、妥瑞氏綜合癥或遲發性運 動障礙。
[0115] 本發明還提供了一種包含一定量的四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽的藥物組合 物，其與一定量的普利多匹定或其藥學上可接受的鹽聯合，通過對所述個體定期地施用所 述藥物組合物和所述量的普利多匹定或其藥學上可接受的鹽，用于治療患有運動障礙的個 體。
[0116] 本發明還提供了一種包含一定量的普利多匹定或其藥學上可接受的鹽的藥物組 合物，其與一定量的四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽聯合，通過對所述個體定期地施用所 述藥物組合物和所述量的四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽，用于治療患有運動障礙的個 體。
[0117] 在一個實施方案中，所述運動障礙是亨廷頓氏舞蹈病、妥瑞氏綜合癥或遲發性運 動障礙。
[0118] 本發明還提供了四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽和普利多匹定或其藥學上可接 受的鹽，用于治療患有運動障礙的個體，其中同時、單獨地或貫序施用所述四苯喹嗪或其藥 學上可接受的鹽和所述普利多匹定或其藥學上可接受的鹽。
[0119] 在一個實施方案中，所述運動障礙是亨廷頓氏舞蹈病、妥瑞氏綜合癥或遲發性運 動障礙。
[0120] 本發明還提供了含有一定量的四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽和一定量的普利 多匹定或其藥學上可接受的鹽的產品，用于同時、單獨或貫序使用以治療患有運動障礙的 個體。
[0121] 在一個實施方案中，所述運動障礙是亨廷頓氏舞蹈病、妥瑞氏綜合癥或遲發性運 動障礙。
[0122] 本發明還提供了治療患有肥胖癥、肥胖癥相關的紊亂或普利多匹定的心血管副作 用的方法，其包括對個體施用治療有效量的普利多匹定或其藥學上可接受的鹽和治療有效 量的四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽的組合物，其中所述量合起來對治療所述個體是有效 的。
[0123] 在一個實施方案中，所述個體是人類患者。
[0124] 本發明還提供了普利多匹定或其藥學上可接受的鹽和四苯喹嗪或其藥學上可接 受的鹽的組合物，其用于治療、預防或減輕哺乳動物包括人的肥胖癥或肥胖癥相關的紊亂 以及用于治療、預防或減輕普利多匹定的心血管副作用。
[0125] 在另一個方面，本發明涉及聯合療法，其中將治療有效量的普利多匹定或其藥學 上可接受的鹽和治療有效量的四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽一起施用，用于治療，預防 或減輕運動障礙。
[0126] 在一個優選的實施方案中，運動機能亢進的運動障礙是由亨廷頓氏舞蹈病、妥瑞 氏綜合癥或遲發性運動障礙引起的非隨意運動機能亢進的運動障礙，特別是由亨廷頓氏舞 蹈病所引起的非隨意運動機能亢進的運動障礙。
[0127] 從另一個方面來看，本發明提供了普利多匹定或其藥學上可接受的鹽和四苯喹嗪 或其藥學上可接受的鹽的組合物，其用作藥物。
[0128] 在另一方面，本發明涉及
[0129] (i)普利多匹定或其藥學上可接受的鹽；和
[0130] (ii)四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽的組合物在制備用于治療、預防或減輕哺乳 動物包括人的運動障礙的藥物中的用途。
[0131] 在另一方面，本發明提供了包含普利多匹定或其藥學上可接受的鹽的藥物組合 物，其與四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽一起用于聯合療法，以治療、預防或減輕運動機能 亢進的運動障礙。
[0132] 在另一方面，本發明提供了治療、預防或減輕活的動物體的運動機能亢進的運動 障礙的方法，所述方法包括對有需要的所述動物體施用治療有效量的普利多匹定或其藥學 上可接受的鹽；并將其與四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽進行聯合治療的步驟。
[0133] 在另一方面，本發明提供了一種藥物組合物，其包含治療有效量的普利多匹定或 其藥學上可接受的鹽和治療有效量的四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽。
[0134] 在另一方面，本發明提供了成套試劑盒，其包含至少兩種獨立的單元劑型（A)和 (B)，其中（A)包含普利多匹定或其藥學上可接受的鹽；和（B)包含四苯喹嗪或其藥學上可 接受的鹽；以及任選地（C)對有需要的患者同時、貫序或單獨地施用（A)的普利多匹定和 (B)的四苯喹嗪的說明書。
[0135] 在另一方面，本發明提供了一種制品，其包含（A)第一藥物劑型，其包含普利多匹 定或其藥學上可接受的鹽；和（B)第二藥物劑型，其包含四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽； 其中所述制品含有第一和第二藥物劑型。
[0136] 在另一方面，本發明提供了治療患有運動障礙的個體的方法，其包括對個體施用 治療有效量的普利多匹定或其藥學上可接受的鹽和治療有效量的四苯喹嗪或其藥學上可 接受的鹽的組合物，其中所述量合起來對治療所述人類患者是有效的。
[0137] 在一個實施方案中，所述運動障礙是由亨廷頓氏舞蹈病、妥瑞氏綜合癥或遲發性 運動障礙引起的非隨意運動機能亢進的運動障礙。
[0138] 在一個實施方案中，所述運動障礙是由亨廷頓氏舞蹈病所引起的非隨意運動機能 亢進的運動障礙。
[0139] 在另一方面，本發明提供了治療患有肥胖癥、肥胖癥相關的紊亂或普利多匹定的 心血管副作用的哺乳動物包括人的方法，其包括對所述個體施用治療有效量的普利多匹定 或其藥學上可接受的鹽和治療有效量的四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽的組合物，其中所 述量合起來對治療哺乳動物是有效的。
[0140] 在一個實施方案中，治療有效量的普利多匹定或其藥學上可接受的鹽和治療有效 量的四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽通過口服給藥。
[0141] 在一個實施方案中，治療有效量的普利多匹定或其藥學上可接受的鹽和治療有效 量的四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽通過靜脈注射給藥。
[0142] 在一個實施方案中，治療有效量的普利多匹定或其藥學上可接受的鹽和治療有效 量的四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽通過藥物經由角質層的直接滲透給藥。
[0143] 含普利多匹定的藥物可以與四苯喹嗪以貫序方式或單獨給藥的方式同時施用。優 選將普利多匹定與四苯喹嗪同時施用。
[0144] 目前認為，普利多匹定可用于以每日約0. Ol-IOOOmg API范圍的治療有效量使用 (與四苯喹嗪共施用），更優選每日約l-500mg API的范圍，甚至更優選每日約10-200mg API的范圍。
[0145] 目前認為，四苯喹嗪可用于以每日約0. Ol-IOOOmg API范圍的治療有效量使用 (與普利多匹定共施用），更優選每日約l_500mg API的范圍，甚至更優選每日約10-200mg API的范圍。
[0146] 可以通過任何常規途徑共同施用普利多匹定和四苯喹嗪。在一個優選實施方案 中，普利多匹定和四苯喹嗪是通過口服、靜脈內、血管內、腹腔內、皮下、肌內、吸入、外用、通 過貼劑或通過栓劑給藥。
[0147] 在一個更優選的實施方案中，普利多匹定和四苯喹嘆通過口服（p. 〇.)給藥。
[0148] 在另一個更優選的實施方案中，普利多匹定和四苯喹嗪通過靜脈注射（i.v.)給 藥。
[0149] 在另一個實施方案中，普利多匹定和四苯喹嘆通過皮下（s. c.)注射給藥。
[0150] 本文描述的兩種或多種實施方案的任意組合被認為落在本發明的范圍內。
[0151] 藥學h可接#的鹽
[0152] 可以以適合預期給藥的任何形式提供用于本發明的活性化合物。合適的形式 包括藥學（即生理學）上可接受的鹽，以及本發明的化合物的前藥（predrug)或前體藥 (prodrug)開多式。
[0153] 藥學上可接受的加成鹽的例子包括但不限于：無毒的無機和有機酸加成鹽如鹽酸 鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、阿康酸鹽、抗壞血酸鹽、 苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、雙羥萘酸鹽、庚酸鹽（enantate)、富馬酸鹽、谷氨 酸鹽、羥乙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、鄰苯 二甲酸鹽、水楊酸鹽、山梨酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽等。可以通過 本領域中公知和記載的方法形成這些鹽。
[0154] 藥物組合物
[0155] 雖然用于本發明的化合物可以以原料化合物的形式給藥，但還是優選以藥物組合 物與一種或多種助劑、賦形劑、載體、緩沖劑、稀釋劑和/或其他常規的藥物輔料，來引入活 性成分，任選地以生理學上可接受的鹽的形式引入。
[0156] 在優選實施方案中，本發明提供了藥物組合物，其包含活性化合物或其藥學上可 接受的鹽或衍生物，和一種或多種其藥學上可接受的載體，以及任選地本領域中已知和使 用的其它治療和/或預防成分。所述載體必須是"可接受的"，意思是與制劑的其它成分相 容并且對其接受者無害。
[0157] 本發明的藥物組合物可通過任何適合所需療法的便利途徑給藥。優選的給藥途 徑包括口服給藥，特別是以片劑、膠囊、糖衣片、粉劑、或液體形式；和腸胃外給藥，特別是皮 膚、皮下、肌內或靜脈內注射。本發明的藥物組合物可以由本領域技術人員通過使用適合于 所需制劑的標準方法和常規技術來制造。視需要，還可以使用適配為使活性成分緩釋的組 合物。
[0158] 有關制劑和給藥的技術的更多細節可在Remington' s Pharmaceutical Sciences (雷明頓制藥科學(Maack Publishing Co.，Easton, PA)的最新版本中找到。
[0159] 各活性成分的實際劑量取決于被治療的疾病的性質和嚴重程度、確切的給藥模 式、給藥形式以及醫師的判斷，并且其可以通過劑量滴定來適用于發明的具體情況，以產生 期望的治療效果。然而，以下用于化合物和抗肥胖癥化合物的劑量被認為是合適的。
[0160] 按照API (活性藥物成分）確定該化合物的劑量，即按游離堿來計算。
[0161] 對治療合適的每日劑量范圍在每日約0. l_2mg API，優選為每日約0. 25-lmg API， 特別是每日約0. 25、0. 5或I. Omg API。該化合物的每日劑量可以以一次或數次給藥，例如 每天兩次。在一個實施方案中，以一次施用每日劑量。
[0162] 根據實際的化合物，抗肥胖癥化合物的每日劑量目前預期為約0. l_500mg范圍的 活性成分。更具體的每日劑量間隔可以在約〇. l-2mg、約l-10mg、約10-50mg、約25-100mg、 約50-200mg和約100-500mg。抗肥胖癥化合物的每日劑量可以一次或數次給藥，例如每日 兩次。在一個實施方案中，以一次施用每日劑量。
[0163] 本文所用的"有效（effective) "如實現目標有效的量，指的是當以本發明的方式 使用時成分的用量足以產生所指示的治療響應而沒有不適當的不良副作用（如毒性，刺激 性或過敏性反應），相當于合理的利益/風險比。例如，對治療運動障礙有效的量。具體的 有效量將隨以下因素進行變化：所治療的具體病癥、患者的身體狀況、所治療的哺乳動物類 型、治療的持續時間、同時療法的性質（如果有的話），以及所用的具體制劑和化合物或其 衍生物的結構。
[0164] 本文所用的"治療（treat) "或"治療（treating) "包括，例如病癥和/或疾病的 誘導抑制、退化或停滯。本文所用的個體的疾病進展或疾病并發癥的"抑制"是指預防或降 低個體的疾病進展和/或疾病的并發癥。
[0165] 本文所用的"組合（combination)"是指用于同時施用或同期施用的治療中使用 的試劑的集合。同時施用指的是施用普利多匹定和四苯喹嗪的混合物（不管是真正的混合 物、懸浮液、乳液或其它物理組合）。在這種情況下，該組合可以是在給藥前剛組合的普利多 匹定和四苯喹嗪的混合或單獨的容器。同期給藥是指普利多匹定和四苯喹嗪在同一時間或 在時間上足夠接近時單獨給藥，以觀察到協同活性或相對于普利多匹定或四苯喹嗪單獨給 藥的活性所附加的活性或比該附加的活性更大的活性。
[0166] 本文中所用的"D0PAC"是3, 4-二羥基苯乙酸。
[0167] 本文中所用的"LMA"是自發活動。
[0168] 本文中所用的"TBZ"是四苯喹嗪。
[0169] 成套藥物試齊I丨倉
[0170] 根據本發明，還提供了成套試劑盒，其包含至少兩種獨立的單元劑型（A)和（B)， 其中
[0171] (A)包含普利多匹定或其藥學上可接受的鹽；和
[0172] (B)包含四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽；以及任選地
[0173] (C)對有需要的患者同時、貫序或單獨施用㈧普利多匹定和⑶的四苯喹嗪的說 明書。
[0174] 用于本發明的普利多匹定和用于本發明的四苯喹嗪可以優選以適合于與另一種 成分一起給藥的形式提供。這意圖包括在施用兩種制劑中的一種之前、之后和/或同時可 以（任選地重復）施用另一種制劑的情況。
[0175] 而且，用于本發明的普利多匹定和用于本發明的四苯喹嗪可以以組合的形式，或 單獨地或單獨且貫序地施用，其中貫序給藥是在時間上接近或在時間上較遠。這可能尤其 包括兩種制劑在足夠接近的時間上（任選地重復）施用，以對患者產生有利的效果，在相關 病癥的治療過程中此效果將遠超過相同治療過程中（任選地重復）單獨施用兩種制劑中的 任何一種而缺少另一種制劑的效果。確定在治療過程中組合是否在特定的條件下提供更大 的有益效果，將取決于待治療或預防的病癥，但也可以由本領域技術人員常規地實現。
[0176] 本文中使用的術語"同時施用（administered simultaneously) "和"在同一時間 施用（administered at the same time as)"包括在48小時內例如24小時內相互施用單 獨劑量的普利多匹定和四苯喹嗪。
[0177] 使這兩個組分彼此關聯，其包括組分（A)和（B)可以作為單獨的制劑（即相互獨 立地）提供，隨后兩者以聯合療法相互結合一起使用；或組分（A)和（B)可以作為"組合包" 的單獨組分被封裝或一起呈現用于以聯合療法相互結合使用。
[0178] 根據本發明，還提供了一種制品，其包含（A)第一藥物劑型，其包含普利多匹定或 其藥學上可接受的鹽；和（B)第二藥物劑型，其包含四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽；其中 所述制品含有第一和第二藥物劑型。
[0179] 治療方法
[0180] 在另一方面，本發明提供了治療、預防或減輕活的動物體包括人的運動機能亢進 的運動障礙的方法，所述方法包括對有需要的所述活的動物體施用治療有效量的普利多匹 定或其藥學上可接受的鹽；將其與四苯喹嗪或其藥學上可接受的鹽聯合治療的步驟。
[0181] 所述運動機能亢進的運動障礙具體可以是由亨廷頓氏舞蹈病、妥瑞氏綜合癥或遲 發性運動障礙引起的非隨機運動障礙。
[0182] 在一個優選的實施方案中，所述運動機能亢進的運動障礙是由亨廷頓氏舞蹈病所 引起的非隨機運動障礙。
[0183] 實施例的介紹
[0184] 運動機能受將大腦皮層與皮層下結構包括基底神經節和丘腦連接的復雜電 路的控制。該電路內的一個主要通路是所謂的"間接通路"，其通過紋狀體GABA能的 (GABA-ergic)表達多巴胺D2型受體的中型多棘神經元群形成連接皮質、紋狀體和丘腦的 閉合反饋環路。該通路發揮負調節運動的作用，并且其對于過度運動的抑制是重要的。多 巴胺通過抑制多巴胺D2受體調節間接通路，以這樣的方式，這些受體的增加的多巴胺調節 導致間接通路的活性降低，并因此使得抑制運動的能力下降。在另一方面，減弱的多巴胺調 節導致與運動的較強抑制有關的間接通路的活性增強。
[0185] 參與運動控制的另一個重要的皮質-紋狀體-丘腦通路是所謂的"直接通路"，其 通過紋狀體GABA能的表達多巴胺Dl型受體的中型多棘神經元形成封閉的正反饋環路。直 接通路是運動機能的正向調節器，其參于自發運動的選擇和啟動（enabling)。作用于Dl型 受體的多巴胺刺激直接通路中的紋狀體GABA能神經元，從而增強運動。相反，在這些Dl受 體使多巴胺調節的下降導致執行隨意運動的能力下降。
[0186] 由四苯喹嗪治療導致的多巴胺傳遞的普遍下降也降低其他多巴胺依賴性功能。特 別是，也降低直接通路中表達多巴胺Dl受體的紋狀體神經元的多巴胺的調節，這導致直接 通路的弱化，進而降低了執行隨意運動的能力。此外，由四苯喹嗪誘導的多巴胺消耗可能削 弱多巴胺依賴性動機（motivation)和獎勵（reward)，假設其構成了四苯喹嘆的前抑制副 作用。
[0187] 考慮到普利多匹定是多巴胺D2受體的純拮抗劑，其不具有激動活性，與僅用四苯 喹嗪治療的相比，預期普利多匹定和四苯喹嗪的治療組合會導致多巴胺D2受體調節的進 一步下降，因此使得整體自發活動進一步下降。 實施例
[0188] 參考以下實施例進一步說明本發明，以下實施例并不意圖以任何方式來限制本發 明所主張的范圍。
[0189] 以下實施例探討普利多匹定和四苯喹嗪在自發活動方面的相互作用。還測定了紋 狀體的多巴胺和DOPAC水平。作為抑制VMAT的直接后果，四苯喹嗪降低了多巴胺的組織水 平。這兩種化合物都以劑量依賴性方式增加體內紋狀體的DOPAC水平，這反映了多巴胺D2 受體的減少（Ponten 2010 ;Reches，1983)。此外，測定了對額皮質和紋狀體中即刻早期基 因 Arc (調節活性的細胞骨架相關蛋白/調節活性的基因3. 1)的表達的影響。Arc基因表 達是反映突觸活性的生物標記物（Steward, 2001 ;Kawashima2009)。還進行四苯喹嘆與多 巴胺D2拮抗劑氟哌啶醇的相互作用實驗，以將普利多匹定與傳統的多巴胺D2受體拮抗劑 的作用進行比較。
[0190] 1)四苯喹嗪對自發活動、紋狀體DOPAC和Arc的作用
[0191] 以0. 37、0. 64和I. lmg/kg皮下（sc)給藥四苯喹嘆。記錄給藥后60分鐘內的LMA。 隨后犧牲大鼠并收集腦髓。腦組織分析包括紋狀體中的DOPAC以及額皮質和紋狀體中的 Arc mRNA〇
[0192] 四苯喹嗪減少自發活動（圖1)。四苯喹嗪劑量依賴性地抑制自發性活動力。當 考慮記錄的全部時間，I. lmg/kg的四苯喹嗪劑量組顯示出顯著降低至媒介對照組平均值的 40% (P〈0. 01)。在最初的15分鐘內，觀察到I. 1和0. 37mg/kg四苯喹嗪劑量組均顯示出顯 著減少（P〈〇. 05)，而在給藥后15-60分鐘的時間內，在0. 64和I. lmg/kg組中觀察到顯著作 用（P〈0. 05)。自發活動的減少反映了由抑制VMAT2引起的多巴胺傳遞的減少。
[0193] 四苯喹嗪劑量依賴性地增加紋狀體D0PAC，在所有受試的劑量下顯示統計上顯著 的作用。DOPAC的增加是多巴胺D2受體減少的神經元標記，這是由于用四苯喹嗪處理的大 鼠中多巴胺傳遞減少。參見表1和圖1-2。
[0194] 紋狀體和皮質中的Arc :四苯喹嗪增加紋狀體Arc并降低額皮質Arc。四苯喹嗪 劑量依賴性地增加紋狀體的Arc mRNA，在受試的最高劑量（I. lmg/kg)下達到媒介對照組 平均值的147% (P〈0. 01)。在額皮質中，觀察到在四苯喹嗪劑量為I. lmg/kg時，Arc mRNA 顯著降低至媒介對照組平均值的66% (P〈0. 05)。在四苯喹嗪劑量為0. 64mg/kg時，額皮質 mRNA趨向于降低（媒介對照組平均值的83%，p = 0. 14)。參見圖3。紋狀體中Arc的增 加很大可能是由于多巴胺D2受體的減少。額皮質中Arc的增加可能與皮質中導致多巴胺 Dl受體減少的多巴胺傳遞的降低有關。
[0195] 2)普利多兀宙對自發活動、紋狀體DOPAC和Arc的作用
[0196] 以11、33和100 μπιο?/kg皮下給藥普利多匹定。普利多匹定顯示對自發性活動力 沒有抑制作用。在60分鐘的全部記錄時間內，觀察到在中間劑量33 μmol/kg時自發活性 略微增加。參見圖4。當檢查記錄的全部時間，對于33 μmol/kg的普利多匹定劑量組，觀 察到自發活動顯著增加至媒介對照組平均值的138% (P〈0. 05)。在最初的15分鐘內，對于 11 μ mol/kg的普利多匹定劑量組，觀察到顯著增加（P〈0. 05)，而在給藥后15-60分鐘的時 間內，沒有觀察到顯著作用。
[0197] 普利多匹定劑量依賴性地增加紋狀體D0PAC，在所有受試的劑量下顯示統計學顯 著的作用。由于普利多匹定發揮多巴胺D2受體拮抗作用，DOPAC的增加是多巴胺D2受體 減少的神經元標記。參見圖5和表1。
[0198] 普利多匹定劑量依賴性地增加紋狀體和皮質arc基因表達，在受試的最高劑量下 達到統計上的顯著性。普利多匹定以劑量依賴性的方式增加額皮質中Arc mRNA水平，在劑 量為33 μ mol/kg和100 μ mol/kg時分別高達媒介對照組平均值的149% (ρ〈0· 01)和222% (ρ〈0. 001)(圖6)。普利多匹定以劑量依賴性的方式增加紋狀體中Arc mRNA水平。與相關 的對照組平均值相比，達到168%和253%的水平（普利多匹定劑量分別為33 ymol/kg和 100 ymol/kg，p〈0. 01)(圖6)。紋狀體中Arc的增加很大可能是由于多巴胺D2受體的減 少。額皮質中Arc的增加可能與導致多巴胺Dl受體增加的額皮質中多巴胺的傳遞增加有 關。
[0199] 3)氟哌啶醇對自發活動、紋狀體DOPAC和Arc的作用
[0200] 以0. 12、0. 37和I. lmg/kg皮下給藥氟哌啶醇（參見圖7)。在另一評價較低劑量 下作用的實驗中，以0.04、0. 12、0. 37和I. Img給藥（參見圖302)。氟哌啶醇顯示對自發性 活動力有劑量依賴性的抑制作用。在〇. 12mg/kg和更高劑量時，觀察到統計上顯著的作用， 但在受試的最低劑量0. 04mg/kg下沒有觀察到。
[0201] 更具體而言，當考慮記錄的全部時間時，0. 37和I. lmg/kg的氟哌啶醇劑量組顯示 出顯著降低至媒介對照組平均值的約35% (P〈0. 05)。在最初的15分鐘內，對于0. 37和 I. lmg/kg的氟哌啶醇劑量組，觀察到顯著降低（P〈0. 05);而在給藥后的15-60分鐘內，僅對 于I. lmg/kg的劑量組觀察到顯著作用（P〈0. 05)。
[0202] 氟哌啶醇劑量依賴性地增加紋狀體D0PAC，在所有受試的劑量下顯示統計上顯著 作用。由于多巴胺D2受體的拮抗作用，DOPAC的增加是多巴胺D2受體的神經元標記。參 見表1和圖9。
[0203] 氟哌啶醇劑量依賴性地增加紋狀體Arc mRNA，在0· 12mg/kg、0. 37mg/kg和I. Img/ kg的劑量下分別達到媒介對照組平均值的262 % (P〈0. 01)、331 % (P〈0. 001)和409 % (P〈0. 01)。紋狀體中Arc的增加很大可能是由于多巴胺D2受體的減少。氟哌啶醇對皮質 Arc基因表達沒有顯著作用。參見圖10。
[0204] 表1.在未用藥和四苯喹嗪處理的大鼠中對紋狀體DOPAC的作用
[0205]
【權利要求】
1. 治療患有運動障礙的個體的方法，其包括對個體定期施用一定量的四苯嗟嗦或其藥 學上可接受的鹽和一定量的普利多匹定或其藥學上可接受的鹽。
2. 治療患有肥胖癥、肥胖癥相關的素亂或普利多匹定的屯、血管副作用的個體的方法， 其包括對個體施用一定量的普利多匹定或其藥學上可接受的鹽，和一定量的四苯嗟嗦或其 藥學上可接受的鹽。
3. 如權利要求1-2中任一項所述的方法，其中一起服用所述量比W相同的量單獨施用 每一種藥劑對治療所述個體更有效。
4. 如權利要求1-3中任一項所述的方法，其中單獨施用所述量的四苯嗟嗦或其藥學上 可接受的鹽，和單獨施用所述量的普利多匹定或其藥學上可接受的鹽，或W該樣的量單獨 施用每一種對治療所述個體是不起作用的。
5. 降低或預防對個體定期施用一定量的四苯嗟嗦或其藥學上可接受的鹽的一種或多 種副作用的方法，其包括對所述個體定期施用一定量的普利多匹定或其藥學上可接受的 ±h rm. 〇
6. 如權利要求5所述的方法，其中所述一種或多種副作用選自抑郁癥、自殺傾向、失靜 癥、焦躁不安、躁動、帕金森癥、鎮靜、嗜眠癥和吞咽困難。
7. 如權利要求6所述的方法，其中所述副作用是帕金森癥。
8. 如權利要求5-7中任一項所述的方法，其中所述個體患有運動障礙。
9. 如權利要求1-8中任一項所述的方法，其中所述量的四苯嗟嗦或其藥學上可接受的 鹽是通過口服給藥。
10. 如權利要求1-9中任一項所述的方法，其中每日給藥所述量的四苯嗟嗦或其藥學 上可接受的鹽。
11. 如權利要求1-9中任一項所述的方法，其中每日兩次給藥所述量的四苯嗟嗦或其 藥學上可接受的鹽。
12. 如權利要求1-9中任一項所述的方法，其中每日=次給藥所述量的四苯嗟嗦或其 藥學上可接受的鹽。
13. 如權利要求1-12中任一項所述的方法，其中四苯嗟嗦或其藥學上可接受的鹽的量 是每日 0. 05mg/kg 至每日 0. 20mg/kg。
14. 如權利要求1-12中任一項所述的方法，其中四苯嗟嗦或其藥學上可接受的鹽的量 是 5-lOOmg/ 日。
15. 如權利要求14所述的方法，其中四苯嗟嗦或其藥學上可接受的鹽的量是12. 5mg/ 日、25mg/ 日、37. 5mg/ 日、50mg/ 日、75mg/ 日或 lOOmg/ 日。
16. 如權利要求1-15中任一項所述的方法，其中所述量的普利多匹定或其藥學上可接 受的鹽是通過口服給藥。
17. 如權利要求1-16中任一項所述的方法，其中每日給藥所述量的普利多匹定或其藥 學上可接受的鹽。
18. 如權利要求1-16中任一項所述的方法，其中每日兩次給藥所述量的普利多匹定或 其藥學上可接受的鹽。
19. 如權利要求1-18中任一項所述的方法，其中普利多匹定或其藥學上可接受的鹽的 量是每日1. 5 y mol/kg至每日20 y mol/kg。
20. 如權利要求1-18中任一項所述的方法，其中普利多匹定或其藥學上可接受的鹽的 量是 lO-lOOmg/ 日。
21. 如權利要求20所述的方法，其中普利多匹定或其藥學上可接受的鹽的量是每日 lOmg/ 日、20mg/ 日、22. 5mg/ 日、45mg/ 日或 90mg/ 日。
22. 如權利要求1、3、4或8-21中任一項所述的方法，其中所述運動障礙是亨廷頓氏舞 蹈病、妥瑞氏綜合癥或遲發性運動障礙。
23. 如權利要求1、3、4或8-22中任一項所述的方法，其中所述量的四苯嗟嗦或其藥學 上可接受的鹽和所述量的普利多匹定或其藥學上可接受的鹽對減輕所述運動障礙的癥狀 是有效的。
24. 如權利要求23所述的方法，其中所述癥狀是舞蹈病。
25. 如權利要求1-24中任一項所述的方法，其中所述個體在開始服用普利多匹定或其 藥學上可接受的鹽之前接受四苯嗟嗦治療。
26. 如權利要求1-25中任一項所述的方法，其中同時施用所述量的四苯嗟嗦或其藥學 上可接受的鹽和所述量的普利多匹定或藥學上可接受的鹽。
27. 如權利要求1-26中任一項所述的方法，其中所述個體是人類患者。
28. -種套裝，其包含； a) 第一藥物組合物，其包含一定量的四苯嗟嗦或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受 的載體； b) 第二藥物組合物，其包含一定量的普利多匹定或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接 受的載體；W及 C)一起使用所述第一和第二藥物組合物W治療患有運動障礙的個體的說明書。
29. 如權利要求28所述的套裝，其用于治療患有運動障礙的個體。
30. 如權利要求28-29中任一項所述的套裝，其中所述運動障礙是亨廷頓氏舞蹈病、妥 瑞氏綜合癥或遲發性運動障礙。
31. 普利多匹定或其藥學上可接受的鹽，其用作四苯嗟嗦或其藥學上可接受的鹽的輔 助療法或與其聯用來治療患有運動障礙的個體。
32. 用于如權利要求31所述用途的普利多匹定或其藥學上可接受的鹽，其中所述運動 障礙是亨廷頓氏舞蹈病、妥瑞氏綜合癥或遲發性運動障礙。
33. -種藥物組合物，其包含一定量的四苯嗟嗦或其藥學上可接受的鹽和一定量的普 利多匹定或其藥學上可接受的鹽，W及至少一種藥學上可接受的載體。
34. 如權利要求33所述的藥物組合物，其中四苯嗟嗦或其藥學上可接受的鹽的量是 5-lOOmgo
35. 如權利要求34所述的藥物組合物，其中四苯嗟嗦或其藥學上可接受的鹽的量是 5mg、6. 25mg、12. 5mg、25mg、37. 5mg、50mg、75mg 或 lOOmg。
36. 如權利要求32-35中任一項所述的藥物組合物，其中普利多匹定或其藥物上可接 受的鹽的量是lO-lOOmg。
37. 如權利要求36所述的藥物組合物，其中普利多匹定或其藥物上可接受的鹽的量是 10mg、22. 5mg、45mg 或 90mg。
38. 如權利要求33-37中任一項所述的藥物組合物，其用于治療患有運動障礙的個體。
39. 如權利要求38所述的藥物組合物，其中所述運動障礙是亨廷頓氏舞蹈病、妥瑞氏 綜合癥或遲發性運動障礙。
40. 如權利要求33-37中任一項所述的藥物組合物，其用于治療、預防或減輕患有肥胖 癥、肥胖癥相關的素亂或普利多匹定的屯、血管副作用的個體。 41. a) -定量的四苯嗟嗦或其藥學上可接受的鹽和b) -定量的普利多匹定或其藥學 上可接受的鹽在制備用于治療患有運動障礙的個體的組合物中的用途，其中同時或同期地 施用所述量的四苯嗟嗦或其藥學上可接受的鹽和所述量的普利多匹定或其藥學上可接受 的鹽。
42. 如權利要求41所述的用途，其中所述運動障礙是亨廷頓氏舞蹈病、妥瑞氏綜合癥 或遲發性運動障礙。
43. 包含一定量的四苯嗟嗦或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，其與一定量的普利 多匹定或其藥學上可接受的鹽聯合，通過對個體定期施用所述藥物組合物和所述量的普利 多匹定或其藥學上可接受的鹽，用于治療患有運動障礙的個體。
44. 包含一定量的普利多匹定或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，其與一定量的四 苯嗟嗦或其藥學上可接受的鹽聯合，通過對個體定期施用所述藥物組合物和所述量的四苯 嗟嗦或其藥學上可接受的鹽，用于治療患有運動障礙的個體。
45. 如權利要求43-44中任一項所述的藥物組合物，其中所述運動障礙是亨廷頓氏舞 蹈病、妥瑞氏綜合癥或遲發性運動障礙。
46. 四苯嗟嗦或其藥學上可接受的鹽和普利多匹定或其藥學上可接受的鹽，其用于治 療患有運動障礙的個體，其中同時、單獨或貫序施用所述四苯嗟嗦或其藥學上可接受的鹽 和所述普利多匹定或其藥學上可接受的鹽。
47. 如權利要求46所述的四苯嗟嗦或其藥學上可接受的鹽和普利多匹定或其藥學上 可接受的鹽，其中所述運動障礙是亨廷頓氏舞蹈病、妥瑞氏綜合癥或遲發性運動障礙。
48. 含有一定量的四苯嗟嗦或其藥學上可接受的鹽和一定量的普利多匹定或其藥學上 可接受的鹽的產品，用于同時、單獨或貫序使用W治療患有運動障礙的個體。
49. 如權利要求48所述的產品，其中所述運動障礙是亨廷頓氏舞蹈病、妥瑞氏綜合癥 或遲發性運動障礙。
【文檔編號】A61P25/14GK104470585SQ201380018981
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2013年4月3日 優先權日:2012年4月4日
【發明者】羅斯·尼古拉斯·沃特斯, 伊娃·蘇珊娜·沃特斯 申請人:愛華克斯國際有限公司