吡咯烷基雜環類的制作方法
【專利摘要】本發明涉及式I的化合物及其生理學上可接受的鹽，其中A1、A2、A3、B、R1、R2、R3和R4如在說明書中和在權利要求中所定義的。這些化合物抑制PDE10A并且可以用作藥物。
【專利說明】吡咯烷基雜環類 發明領域
[0001] 本發明涉及式（I)的化合物
[0002]
[0003] 其中
【權利要求】
1. 式⑴的化合物
其中 A:、A2和A3獨立地是N或C，條件是Ap A2和A3不同時是N， B是CfC4-亞燒基、C2-C4-亞稀基、-O -CfC4燒基或-NH-CfC4燒基 R1和R2,獨立地選自氫、C1-C7-烷基、C 1-C7-羥烷基、C3-C8-環烷基，R1和R 2與它們所連 接的氮原子一起，形成可以被獨立地選自由以下各項組成的組的1至3個取代基取代的雜 環燒基：齒素、C1-C7-燒基、C1-C7-輕燒基、C 1-C7燒氧基、C1-C7-齒代燒基、輕基和氧代基； R3選自任選地被選自以下各項的1至3個取代基取代的雜芳基：鹵素、C1-C7-烷基、環 烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7-鹵代烷基、芳基、雜芳基、-NR 5R6、-0-R7、-C(0)-NR' R"，其中雜芳 基含有至少一個與連接環碳原子鄰接的氮原子， R4選自氫、C1-C7-烷基、C3-C 8-環烷基， R5和R6獨立地選自氫、C1-C7-烷基，R 5和R6與它們所連接的氮原子一起，形成可以被 獨立地選自由以下各項組成的組的1至3個取代基取代的雜環烷基：鹵素、C1-C7-烷基、 C1-C7-羥烷基、C1-C7烷氧基、C 1-C7-鹵代烷基和氧代基； R7選自C1-C7-烷基、C1-C7-鹵代烷基和雜環烷基， R'和R"獨立地選自氫和C1-C7-烷基。
2. 權利要求1所述的化合物，其中A1和A2和A3是C。
3. 權利要求1所述的化合物，其中A1是N且A2是(：。
4. 權利要求1所述的化合物，其中A1是C且A2是N。
5. 權利要求1至4所述的化合物，其中B是C2-C4-亞烷基、C2-C 4-亞烯基、-O-C1-烷 基、-NH-C1-烷基，優選亞乙基、亞乙烯基、-O-C1-烷基。
6. 權利要求1-5所述的化合物，其中R1和R2,與它們所連接的氮原子一起，形成含有一 個或兩個選自N和0的雜原子的4至6元雜環烷基，優選選自由以下各項組成的組：氮雜環 丁烷基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑烷基。
7. 權利要求6所述的化合物，其中所述含有一個或兩個選自N和0的雜原子的4至6元 雜環燒基選自由以下各項組成的組：氣雜環丁燒基、嗎琳基、批略燒基、脈陡基、批卩坐燒基， 其可以任選地被選自由以下各項組成的組的1至3個取代基取代A1-C7-烷基、C1-C 7-羥烷 基、輕基和氧代基。
8. 權利要求1-7所述的化合物，其中R3選自吡陡、吡嗪、嘧陡、咪唑、_唑、喹喔啉、喹 唑啉，其任選地被選自以下各項的1至3個取代基取代：鹵素、C1-C7-烷基X1-C 7烷氧基、芳 基、雜芳基、-NR5R6、-0-R7,或者R3選自由以下各項組成的組：
R8、R9和Rltl獨立地選自氫、C1-C 7-烷基和NR5R6, Rn選自氫、鹵素 、C1-C7-烷基、C1-C7烷氧基， R12選自氫或C1-C7-烷基， R13選自氫、任選地被鹵素取代的C1-C7-烷基、C3-C 8環烷基、-C (O)-NH2。
9.根據權利要求1-8中任一項所述的化合物，所述化合物選自由以下各項組成的組： (E)-2-[2-(4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基）-乙烯基]-喹啉 (E)-4-(6-(2-(4-甲氧基-3, 5-二甲基吡啶-2-基）乙烯基）吡啶-2-基）嗎啉 (E) _4_甲氧基-3, 5-二甲基_2_ (2-(6-(批咯燒-1-基）批陡_2_基）乙烯基）批陡 甲基-{6-[2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）-乙基]-吡啶-2-基}-胺 4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）乙基）吡啶 2-(2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙基）-6-(批咯烷-1-基）吡啶 4-(6-(2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙基）吡啶-2-基）嗎啉 2, 3, 5-三甲基-6-(2-(6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）乙基）吡嗪 2-甲基-3-((6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）甲氧基）喹喔啉 2-甲基-3- [ (E) -2- (6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基）-乙烯基]-喹喔啉 2-甲基-3-[2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基）-乙基]-喹喔啉 2- [2- (5-甲基-2-苯基-_唑-4-基）-乙基]-6-吡咯烷-1-基-吡啶 4-(6-氯-2-((6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）甲氧基）喹唑啉-4-基）嗎啉 2-(2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙基）-6-(批唑烷-1-基）吡嗪 2-甲基-3-((6-(哌啶-1-基）吡啶-2-基）甲氧基）喹喔啉 4-(2-((6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）甲氧基）喹唑啉-4-基）嗎啉 6-氯-N，N-二甲基-2-((6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）甲氧基）喹唑啉-4-胺 4-(1-甲基-6-((6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）甲氧基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-4-基）嗎啉 (E) -4- (6-氯-2- (2- (6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）乙烯基）喹唑啉-4-基）嗎啉 4- (6-氯-2- (2- (6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）乙基）喹唑啉-4-基）嗎啉 4- (2- (2- (6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）乙基）喹唑啉-4-基）嗎啉 6-氯-2-((6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）甲氧基）-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氧 基）喹唑啉 4- [2- (2H-吡唑-3-基）-6- (6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基甲氧基）-嘧啶-4-基]-嗎 啉 4_ (2-(吡啶-3-基）-6- ((6-(批咯烷-1-基）吡啶-2-基）甲氧基）嘧啶-4-基）嗎 啉 (E)-(1-(6-(2-(6-氯-4-(二甲基氨基）喹唑啉-2-基）乙烯基）吡啶-2-基）吡咯 烷-3-基）甲醇 5- 氯-2- (2- (6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）乙基）喹唑啉-4 (3H)-酮 6- 氯-5-甲氧基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）乙基）喹唑啉-4 (3H)-酮 7,8-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）乙基）-IH-嘌呤-6 (7H)-酮 6-氯-2- (2- (6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）乙基）喹唑啉-4 (3H)-酮 2-(2-(6-(2, 5-二甲基吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）乙基）-N，N-二甲基喹唑啉-4-胺 1-(6-(2-(6-氯-4-(二甲基氨基）喹唑啉-2-基）乙基）吡啶-2-基）吡咯烷-3-醇 1- (6-(2-(4-(二甲基氨基）喹唑啉-2-基）乙基）吡啶-2-基）吡咯烷-3-醇 (1-(6-(2-(6-氯-4-(二甲基氨基）喹唑啉-2-基）乙基）批啶-2-基）吡咯烷-3-基） 甲醇 (1-(6-(2-(4-(二甲基氨基）喹唑啉-2-基）乙基）吡啶-2-基）吡咯烷-3-基）甲 醇 (E)-6-氯-N，N-二甲基-2-(2-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）乙烯基）喹 唑啉-4-胺 (E)-1-(6-(2-(6-氯-4-(二甲基氨基）喹唑啉-2-基）乙烯基）吡啶-2-基）吡咯 烷-2-酮 8-甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）乙基）喹唑啉-4 (3H)-酮 6-氯-N，N-二甲基-2-(2-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基）批啶-2-基）乙基）喹唑啉-4-胺 (E)-2-((6-(2-(6-氯-4-(二甲基氨基）喹唑啉-2-基）乙烯基）吡啶-2-基）（甲 基）氨基）乙醇 2- ((6-(2-(6-氯-4-(二甲基氨基）喹唑啉-2-基）乙基）吡啶-2-基）（甲基）氨 基）乙醇 (E) -6-氯-2- (2- (6-(二甲基氨基）吡啶-2-基）乙烯基）-N，N-二甲基喹唑啉-4-胺 6-氯-2-(2-(6-(二甲基氨基）吡啶-2-基）乙基）-N，N-二甲基喹唑啉-4-胺 (E)-5,8-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）乙烯基）-[1，2,4]三唑并 [l，5-a]吡嗪 2, 3-二甲基-6-((6-(吡咯烷-I-基）吡啶-2-基）甲氧基）咪唑并[I，2-b]噠嗪 5,8-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）乙基）-[1，2,4]三唑并[1，5-&] 吡嗪 5.7- 二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基）吡嗪-2-基）乙基）-[1，2,4]三唑并[1，5-&] 嘧啶 (E)-5, 7-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）乙烯基）-[1，2,4]三唑并 [l，5-a]嘧啶 5, 7-二甲基-2-[2- (6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基）-乙基]-[1，2,4]三唑并[1，5-a] 嘧啶 2, 3-二甲基-6-(2-(6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）乙基）咪唑并[l，2-b]噠嗪 (E)-5,8-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基）吡嗪-2-基）乙烯基）-[1，2,4]三唑并 [1，5-a]吡嗪 5.8- 二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基）吡嗪-2-基）乙基）-[1，2,4]三唑并[1，5-a] 吡嗪 2-乙基-3-甲基-6-((6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）甲氧基）咪唑并[l，2-b]噠 嗪 2, 3-二甲基-5-((6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）甲氧基）吡唑并[1，5-a]嘧啶 2-甲基-6-((6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）甲氧基）咪唑并[l，2-b]噠嗪 2- 環丙基-6-((6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）甲氧基）咪唑并[l，2-b]噠嗪 3- 甲基-6-((6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）甲氧基）咪唑并[l，2-b]噠嗪-2-甲 酰胺 3- 甲基-N-((6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）甲基）-2-(三氟甲基）咪唑并[l，2-b] 噠嗪-6-胺 2, 3-二甲基-5-(2-(6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）乙基）吡唑并[1，5-a]嘧啶。
10. 權利要求9所述的化合物，所述化合物選自由以下各項組成的組： 2-甲基-3-((6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）甲氧基）喹喔啉 4- (6-氯-2- (2- (6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）乙基）喹唑啉-4-基）嗎啉 6-氯-2- (2- (6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）乙基）喹唑啉-4 (3H)-酮 5.8- 二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）乙基）-[1，2,4]三唑并[1，5-a] 吡嗪。
11. 權利要求1-10的化合物用于治療或預防精神病性精神障礙，精神分裂癥，與精神 分裂癥相關聯的陽性、陰性和/或認知癥狀，妄想性精神障礙，藥物誘發性精神病性精神障 礙，焦慮癥，驚恐癥，強迫癥，急性應激障礙，廣泛性焦慮障礙，藥癮，運動障礙，帕金森病，下 肢不寧綜合征，認知缺陷障礙，阿爾茨海默病，多發性腦梗死性癡呆，心境障礙，抑郁，雙相 型障礙，神經精神病性病癥，精神病，注意缺陷/多動障礙，注意力障礙，糖尿病和相關病 癥，2型糖尿病，神經變性病癥，亨廷頓病，多發性硬化，卒中，脊髓損傷，實體瘤，血液惡性腫 瘤，腎細胞癌或乳腺癌的用途。
12. 權利要求1-10的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預防精神病性 精神障礙，精神分裂癥，與精神分裂癥相關聯的陽性、陰性和/或認知癥狀，妄想性精神障 礙，藥物誘發性精神病性精神障礙，焦慮癥，驚恐癥，強迫癥，急性應激障礙，廣泛性焦慮障 礙，藥癮，運動障礙，帕金森病，下肢不寧綜合征，認知缺陷障礙，阿爾茨海默病，多發性腦梗 死性癡呆，心境障礙，抑郁，雙相型障礙，神經精神病性病癥，精神病，注意缺陷/多動障礙， 注意力障礙，糖尿病和相關病癥，2型糖尿病，神經變性病癥，亨廷頓病，多發性硬化，卒中， 脊髓損傷，實體瘤，血液惡性腫瘤，腎細胞癌或乳腺癌。
13. 權利要求1-10的化合物，所述化合物用于治療或預防精神病性精神障礙，精神分 裂癥，與精神分裂癥相關聯的陽性、陰性和/或認知癥狀，妄想性精神障礙，藥物誘發性精 神病性精神障礙，焦慮癥，驚恐癥，強迫癥，急性應激障礙，廣泛性焦慮障礙，藥癮，運動障 礙，帕金森病，下肢不寧綜合征，認知缺陷障礙，阿爾茨海默病，多發性腦梗死性癡呆，心境 障礙，抑郁，雙相型障礙，神經精神病性病癥，精神病，注意缺陷/多動障礙，注意力障礙，糖 尿病和相關病癥，2型糖尿病，神經變性病癥，亨廷頓病，多發性硬化，卒中，脊髓損傷，實體 瘤，血液惡性腫瘤，腎細胞癌或乳腺癌。
14. 一種用于治療或預防精神病性精神障礙，精神分裂癥，與精神分裂癥相關聯的陽 性、陰性和/或認知癥狀，妄想性精神障礙，藥物誘發性精神病性精神障礙，焦慮癥，驚恐 癥，強迫癥，急性應激障礙，廣泛性焦慮障礙，藥癮，運動障礙，帕金森病，下肢不寧綜合征， 認知缺陷障礙，阿爾茨海默病，多發性腦梗死性癡呆，心境障礙，抑郁，雙相型障礙，神經精 神病性病癥，精神病，注意缺陷/多動障礙，注意力障礙，糖尿病和相關病癥，2型糖尿病，神 經變性病癥，亨廷頓病，多發性硬化，卒中，脊髓損傷，實體瘤，血液惡性腫瘤，腎細胞癌或乳 腺癌的方法，所述方法包括施用有效量的權利要求1-10中定義的化合物。
15. 權利要求1至10所述的化合物，其用作治療活性物質。
16. -種藥物組合物，所述藥物組合物包含權利要求1至10的化合物和治療惰性載體。
17. 如上所述的本發明。
【文檔編號】A61K31/47GK104363908SQ201380027963
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2013年5月27日 優先權日:2012年5月30日
【發明者】亞歷山大·弗洛爾, 卡特里·格勒布科茨賓登, 馬蒂亞斯·克爾納, 克里斯蒂安·勒納 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司