專利名稱：一種胺和氨基酸烷基化的方法
技術領域：
本發明涉及一種胺和氨基酸，尤其是涉及一種胺和氨基酸烷基化的方法。
背景技術：
胺是一類很重要的化學物質。不僅在大型或者精細化工中作為聚合物和染料，而 且在藥物和農藥化學當中扮演著重要角色。很多天然產物，如生物堿、氨基酸和核苷酸中都 含有氨基的官能團。由于氨基部分獨特的生物學特性，因此在許多化學藥物化學治療中發 揮著核心作用。在有機合成化學中，胺烷基化是一類最基礎、最重要的反應。通常胺烷基化的方法 主要有以下3種方法1、通過胺與鹵代烴的烷基化反應，但是這種方法會產生廢棄的鹽作為副產物，從 環境保護的角度考慮這是不可取的。2、醛或酮的還原氨基化，但這種方法通常需要苛刻的還原性條件，許多官能團在 此條件下不容易共存。上述兩類反應的原料，鹵代烴和醛酮一般需從醇制備得到。3、通過過渡態金屬催化醇作為烷基化試劑的方法。通常文獻報道的方法只適用于 芳香胺類的化合物，而且通常需要均相催化劑，在高溫條件下才能實現，例如釕、銠、銥等催 化劑。2009年，Ruano及其合作者在Chem.C0mmim.上報道了，以蘭尼鎳為催化劑，醇作為烷 基化試劑，芳香伯胺及其N-亞砜基衍生物還原單烷基化的方法。在現有的工業技術中，N-甲基取代的胺通常是通過醇與甲胺或者二甲胺在高溫高 壓下，以銅、鎳或者鈷為基的氫化/脫氫催化劑上進行反應。英國專利GB-B-1 106 084公開了一種二甘醇與一甲胺，在一種含有例如CuO/ZnO 的沉淀催化劑上，在150 400°C，在30 400bar下進行的反應。美國專利US 3 709 881公開了二甘醇與甲胺在一種鎳催化劑上，例如在硅藻土 上的鎳，在lOObar和在225 250°C進行的反應，生成產率20% 60%的N-甲基嗎啉。以上兩種在應用和產率方面都不令人滿意，且反應條件苛刻。再有，歐州專利EP-A-0 440 829公開了再含銅的沉淀催化劑(由在多孔的氧化鋁 上合氧化鋁水合物上的銅構成)上，在催化劑量的堿性堿金屬或堿土金屬化合物存在下， 從二醇和烷基胺制備N-取代的環胺。雖然這種方法能滿足產率的工業要求，但是這種情形 下所用的催化劑有效期有限且機械穩定性不足。2002年，中國專利CN 1083827C公開了一種在氫氣存在下，在Ba0，Cr203和ZnO為 催化劑，醇作為烷基化試劑，烷基胺或二烷基胺直接烷基化的方法，但是此方法的反應體系 復雜，應用范圍很有限。綜上所述，發展一種高效、溫和、環境友好的胺烷基化方法顯得尤為重要。N，N_ 二甲基氨基酸是組成環肽生物堿的一類重要化合物，超過200種的環肽生物 堿含有此類特征結構，一些具有生物活性的天然產物中發現的N-甲基和N，N-二甲基氨基 酸殘基如下所示
N, N-dimethyl N, N-dimethylleucine N, N-dimethylisoleucinevaline(Dov,1) (N，N-diMe-Ieu，2) (N，N-diMe-Ile，3) N, N-dimethyl- N-Methyl-trans-4- N-methylpipecolic acidphenylalanine (4) hydroxy-L-proline(5) (Mep)(6)例如N，N- 二甲基纈氨酸在許多生物堿中均能找到，如海兔毒素10和15，還有他 們的類似物如 TZT-1027(auristatin PE)、西馬多丁(LU103793)和 synthadotin (ILX651)， 這些化合物均作為抗癌藥物進行二期臨床試驗。最近，從海洋藍細菌中分離得到的grassystatins A_C也含有此類的氨基酸殘基， 它們都是潛在的組織蛋白酶E的抑制劑。氨基酸殘基4 6均能在環肽的生物堿中找到。 另外，化合物7是一種天然產物。特別要強調的是化合物8 (Mep)，它是一族抑制癌細胞增長 的天然產物tubulysin的殘基片段，此類天然產物的抑制癌細胞增長活性是長春堿和紫杉 醇20 100倍。所以，發展一種溫和的、綠色的、化學選擇性的方法應用于氨基酸殘基的合 成上，在制藥工業上具有很好的應用前景。

發明內容
本發明的目的在于提供一種高效、溫和、環保、化學選擇性的胺和氨基酸烷基化的 方法。本發明的技術方案是在氫氣條件下，以Pd/C或Pd(0H)2/C作為催化劑，醇作為烷 基化試劑。本發明的具體步驟如下在反應瓶中加入胺或氨基酸；催化劑和烷基化試劑，抽除體系中的空氣，通入氫 氣，使整個體系處于氫氣氛中，反應后過濾除去催化劑，濾餅洗滌，濾液經減壓濃縮后得到 產品；所述催化劑為Pd/C或Pd(OH) 2/C ；所述烷基化試劑為醇。所述胺可為伯胺或仲胺等，優選芳胺或脂肪胺等，最好是1-苯甲酰基哌嗪7或 N-(3_氨基丙基)苯甲酰胺9等。所述氨基酸可為天然或非天然氨基酸等，優選DL-脯氨酸11、(2S，4R)-4_羥基吡 咯烷-2-羧酸13、哌啶-2-羧酸14、DL-亮氨酸15、DL-苯丙氨酸16、L_纈氨酸17、L_異亮 氨酸18、(幻-4-(3-羥基-2-(甲基氨基)丙基)苯酚19等中的一種。所述醇可選自Q C2(1的醇，優選甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等中的一種。
所述Pd/C是金屬鈀黑吸附于活性炭上，所述Pd(0H)2/C是氫氧化鈀吸附于活性 炭上，這兩種催化劑可選自各種比例含量(Pd的含量)的物種，特別是10% Pd/C和20% Pd(OH) 2/C。所述胺或氨基酸與鈀的物質的量比可為1 (0. 5 10)，優選1 1。所述醇的用量為大過量。所述氫氣可為高純氫，壓力可為1個標準大氣壓。所述抽除體系中的空氣，可在減壓條件下進行。醇可以通過氮氣氛下的蒸餾回收，回收率達80%。如果產物不純，可通過硅膠柱層 析法純化。所述催化劑可通過以下方法回收反應完成后，Pd/C或Pd(0H)2/C可通過水泵減壓操作過濾，用醇洗滌后，重新用于 胺和氨基酸的烷基化反應。本發明的重要意義在于1)直接用醇做底物，與鹵代烴相比方便易得。2)反應直接脫水縮合使胺烷基化，避免使用了鹵代烴產生鹵鹽，水是唯一的副產 物，是一種綠色的方法。3)反應條件溫和，文獻報道反應條件苛刻，大多需要在高溫的條件下反應，而此反 應直接在室溫下進行。4)催化劑可以回收重復利用。綜上所述，此方法具有很好的工業應用前景。
具體實施例方式下面通過實施例對本發明作進一步的說明。— .醇作為烷基化試劑胺的烷基化，實施結果如表1所示。表1醇作為烷基化試劑胺的烷基化[a] [a]反應條件0. lmmol 胺，5mL 醇，lOOmg 10% Pd/C 或者 80mg 20% Pd_2/C，室[b]硅膠柱層析得到的產率.[。]冊=未測定.實施例1合成1-苯甲酰基-4-甲基哌嗪(8a) 向反應瓶中加入1-苯甲酰基哌嗪7 (0. lmmol，19mg)，甲醇(5mL)，10 % Pd/ C(100mg)，減壓下抽走瓶中的空氣，通入氫氣，薄層層析法監測，21h后反應完成。用水泵 減壓過濾除去催化劑，然后濾餅用5mL的甲醇洗滌，最后將濾液減壓濃縮得到黃色油狀液 體 8a (17. 3mg，85% ) 用同樣的方法，10% Pd/C (100mg)換成 20% Pd (OH) 2/C (80mg)，反應 47h 得到 8a(12. 6mg,62% )。IR(film) vmax :2936，2850，2786，1632，1424，1296，1271，1168， 1141,1128,1019,1004cm-1 ；1H 匪 R(400MHz，CDC13) 8 :2. 31 (s，3H)，2. 35 (br s,2H),2. 48 (br s,2H) ,3. 44 (br s,2H) ,3. 79 (br s，2H)，7. 28—7. 42 (s，5H) ； 13C NMR(100MHz, CDC13) 8 42. 0,46. 0,47. 5, 55. 0 (2C)，127. 0，128. 4，129. 6，135. 8，170. 3 ；MS (ESI) :m/z 205. 1 (M+H+， 100)。實施例2合成1-苯甲酰基-4-乙基哌嗪(8b)
向反應瓶中加入1-苯甲酰基哌嗪7 (0. lmmol，19mg)，乙醇(5mL)，10 % Pd/ C(100mg)，減壓下抽走瓶中的空氣，通入氫氣，薄層層析法監測，20h后反應完成。用水泵 減壓過濾除去催化劑，然后濾餅用5mL的乙醇洗滌，最后將濾液減壓濃縮得到黃色油狀液 體 8b(19.4mg，89% )。用同樣的方法，10% Pd/C(100mg)換成 20% Pd (OH) 2/C (80mg)，反應 44h 得到 8b (16. lmg,74% )。IR(film) vmax =2970,2924,2805,1632，1577，1427，1290，1260， 1165，1119，1013，cnT1 ；1H NMR(400MHz, CDC13) 8 08 (t, J = 7. 2Hz，3H)，2. 38 (br s，2H)， 2. 43 (q, J = 7. 2Hz,2H) ,2. 50 (br s,2H) ,3. 43 (br s,2H) ,3. 79 (br s，2H)，7. 36-7. 40 (s， 5H) ；13C NMR(100MHz, CDC13) 8 :11. 8,42. 2,47. 7,52. 2,52. 4,53. 0，127. 0，128. 4，129. 6， 135. 8,170. 2 ；MS (ESI) :m/z 219. 1 (M+礦，100)。實施例3合成1-苯甲酰基-4-丙基哌嗪(8c) 向反應瓶中加入1-苯甲酰基哌嗪7(0. 1 mmol，19mg)，正丙醇(5mL)，10% Pd/ C(100mg)，減壓下抽走瓶中的空氣，通入氫氣，薄層層析法監測，30h后反應完成。用水泵 減壓過濾除去催化劑，然后濾餅用5mL的正丙醇洗滌，最后將濾液減壓濃縮得到黃色油狀 液體 8c(17. 6mg，76% )。用同樣的方法，10% Pd/C(100mg)換成 20% Pd (OH) 2/C (80mg)， 反應 50h 得到 8c (21. 3mg,92% )。IR(film) vmax 2964，2921，2866，2805，2765，1632，1427， 1372，1293，1278，1159，1015，lOOlcnf1 ；1H NMR(500MHz, CDC13) 8 :0. 91 (t, J = 7.4Hz，3H)，
1.51 (tqapparent sextet, J = 7. 7，7. 4Hz,2H)，2. 33 (t, J = 7. 7Hz,2H)，2. 38 (br s, 2H)，
2.52 (br s,2H) ,3. 44 (br s,2H) ,3. 50 (br s，2H，)，7. 39 (s，5H) ；13C 匪R(125MHz，CDC13) 8 11. 8，19. 9,42. 2,47. 7,52. 9,53. 4,60. 5，127. 0，128. 4，129. 6，136. 0，170. 2 ；MS (ESI) :m/z 233. 1 (M+H+, 100)。實施例4合成1-苯甲酰基-4-異丙基哌嗪(8d) 向反應瓶中加入1-苯甲酰基哌嗪7(0. lmmol，19mg)，異丙醇(5mL)，10 % Pd/
C(100mg)，減壓下抽走瓶中的空氣，通入氫氣，薄層層析法監測，138h后，用水泵減壓過濾
除去催化劑，然后濾餅用5mL的異丙醇洗滌，最后將濾液減壓濃縮，硅膠柱層析(二氯甲
烷甲醇=60 1)純化后得到黃色油狀液體8d(14.8mg，64% )。IR(film) vmax :2969，
2924,2853,2811,1631,1576,1424,1283,1262,1177,1012cm-1 ；1H NMR(400MHz, CDC13) 8
1. 04 (d, J = 6. 6Hz，6H)，2. 45 (br s，2H)，2. 58 (br s，2H)，2. 72 (h, J = 6. 6Hz, 1H)，3. 42 (br
s,2H) ,3. 79 (br s，2H)，7. 38 (s，5H) ； 13C NMR(100MHz, CDC1J 8 :18. 3,42. 3,48. 0,48. 3,CN 101851143 A 49. 0,54. 6,127. 0，128. 4，129. 5，135. 9，170. 1 ；MS (ESI) :m/z 233. 1 (M+H+，100)。實施例5合成N-(3-( 二甲基氨基)丙基)苯甲酰胺(10a) 向反應瓶中加入N-(3-氨基丙基)苯甲酰胺9(0. 1 mmol，17. 9mg)，甲醇(5mL)， 10% Pd/C(100mg)，減壓下抽走瓶中的空氣，通入氫氣，薄層層析法監測，47h后反應完成。 用水泵減壓過濾除去催化劑，然后濾餅用5mL的甲醇洗滌，最后將濾液減壓濃縮，硅膠柱層 析(二氯甲烷甲醇氨水=150 10 1)純化后得到得到黃色油狀液體10a(12.4mg， 60 % )0 IR(film)vmax 3317,3061,2921,2921,2851,2817,2781,1646,1582,1537,1488, 1463,1308cm-1 ；1H 匪R(400MHz，CDC13) S :1. 78 (dd apparent quint, J = 6. 0Hz,2H), 2. 31 (s，6H)，2. 52 (t，J = 6. 0Hz，2H)，3. 57 (m，2H)，7. 39-7. 50 (m，3H)，7. 75-7. 80 (m, 2H)， 8. 36 (br s，lH) ；13C 匪R(100MHz，CDC13) S :25. 4,40. 5,45. 4,59. 3,126. 8,128. 4,131. 1, 134. 9，167. 0 ；MS (ESI) :m/z 207. 1 (M+H+，100)。實施例6合成N-(3_( 二乙基氨基)丙基)苯甲酰胺(10b) 向反應瓶中加入N-(3-氨基丙基)苯甲酰胺9(0. 1 mmol, 17. 9mg)，乙醇(5mL)， 10% Pd/C(100mg)，減壓下抽走瓶中的空氣，通入氫氣，薄層層析法監測，67h后反應完成。 用水泵減壓過濾除去催化劑，然后濾餅用5mL的乙醇洗滌，最后將濾液減壓濃縮，硅膠柱層 析(二氯甲烷甲醇氨水=150 10 1)純化后得到得到黃色油狀液體10b (18. 3mg， 78 % )0 IR(film)vmax :3317，3064，2967，2927，2872，2851，2808，1638，1580，1540，1488， 1369，1299，1071CHT1 ^HNMRQOOMHz，CDC13) 8 :1. 04 (t，J = 7. 2Hz，6H)，1. 77 (dd apparent quint, J = 5. 8Hz,2H) ,2. 59 (q, J = 7. 2Hz,4H) ,2. 64 (t, J = 5. 8Hz，2H)，3. 58 (m，2H)， 7. 35-7. 50 (m, 3H), 7. 78-7. 82 (m, 2H), 8. 65 (br s, 1H) ； 13C NMR(100MHz, CDC13) 8 :11. 4, 24. 9,41. 0,46. 8,53. 3，127. 0，128. 3，131. 0，134. 9，167. 0 ；MS (ESI) :m/z 235. 1 (M+H.， 100)。二 .醇作為烷基化試劑氨基酸的烷基化，實施結果如表2所示。表2催化氫化條件下醇作為烷基化試劑氨基酸的烷基化反應.W [a].反應條件0. 1 mmol 氨基酸，5mL醇，lOOmg 10% Pd/C或者80mg 20%Pd(0H)2,
c，室溫。[b].ND=未測定.。[c].分離得到的產率。實施例7合成(R/S)-1-甲基吡咯烷-2-羧酸(12)
向反應瓶中加入DL-脯氨酸11(0. lmmoiai. 5mg)，甲醇(5mL), 10% Pd/C(100mg), 減壓下抽走瓶中的空氣，通入氫氣。薄層層析法監測，24h后反應完成。用水泵減壓過濾 除去催化劑，然后濾餅用5mL的甲醇洗滌，最后將濾液減壓濃縮得到白色固體12(11. 5mg, 89% )0 用同樣的方法，10% Pd/C(100mg)換成 20% Pd (OH) 2/C (80mg),反應 60h 得到 12(10. 7mg，83 % ) M. p. 168-169 °C (EtOH) IR(KBr) vmax :3430，3064，2857，1628，1473， 1455，1400，1321cm-1 ；1H NMR(400MHz, D20) 8 :2. 00-2. 11 (m, 1H) , 2. 11-2. 29 (m, 2H)，
2.52-2. 65 (m, 1H)，3. 00 (s,3H)，3. 18-3. 28 (m, 1H)，3. 77-3. 85 (m, 1H)，3. 97-4. 04 (m, 1H)； 13C NMR(100MHz, D20) 8 :22. 8, 28. 8,40. 8, 56. 5, 70. 5,173. 3 ；MS (ESI) :m/z 152. 0(M+Na+, 100)。實施例8合成(2S，4R) ~4~羥基甲基吡咯烷_2_羧酸(5) 向反應瓶中加入(2S，4R)-4-羥基吡咯烷-2-羧酸13(0. 1 mmol，13. lmg)，甲醇 (5mL)，10% Pd/C(100mg)，減壓下抽走瓶中的空氣，通入氫氣。薄層層析法監測，48h后反應 完成。用水泵減壓過濾除去催化劑，然后濾餅用5mL的甲醇洗滌，最后將濾液減壓濃縮得 到白色固體 5(12. 6mg，87% )。[ a ]D2CI-90. 0 (c 0. 13, CH30H) {lit. [15] [ a ]D20-95. 0 (c 0.1， CH30H)} ；M. p. 238-240 °C (MeOH) (lit. [16]237_241 °C ). IR(KBr) vmax :3418，1625，1403，1339， 1208,1071cm-1 ；1H 匪R(400MHz，D20) 8 :2. 20-2. 31 (m，1H)，2. 44-2. 55 (m，1H)，3. 06 (s，3H)，
3.21 (d, J = 13. 0Hz, 1H)，3. 97 (dd, J = 13. 0,4. 6Hz, 1H)，4. 21 (dd, J = 11. 0,7. 5Hz, 1H)，
4.62-4. 67 (m, 1H) ； 12CNMR(100MHz, D20) 8 :38. 3,43. 2,62. 7,69. 5,70. 1,172. 9 ；MS(ESI) m/z 145. 9 (M+H+，100)。實施例9合成(R/S)-1-甲基哌啶-2-羧酸(6) 向反應瓶中加入哌啶-2-羧酸 14 (0. lmmol, 12. 9mg)，甲醇(5mL)，10 % Pd/ C(100mg)，減壓下抽走瓶中的空氣，通入氫氣。薄層層析法監測，27h后反應完成。用水 泵減壓過濾除去催化劑，然后濾餅用5mL的甲醇洗滌，最后將濾液減壓濃縮得到白色固 #6(12. 9mg,90% )。用同樣的方法，10 % Pd/C(100mg)換成 20% Pd (OH) 2/C (80mg)，反 應 60h 得到 6(13. 4mg,94% )。M. p. 208-209 °C (EtOH) (lit. [10]208-210 °C ) IR(KBr) vmax 3401，3026，2959，2933，2860，1614，1393，1354，1322，1284，1114cm-1 ；1H NMR(400MHz, D20) 8 :1. 53-1. 66 (m, 1H)，1. 70-1. 84(m，2H)，1. 87-2. 03 (m，2H)，2. 22-2. 31 (m, 1H)，2. 91 (s, 3H)，3. 04-3. 13(m，1H)，3. 50-3. 58(m，2H) ； 13C NMR(100MHz，D20) 8 :16. 9,21. 0,22. 6,28. 0,42. 4,54. 5,69. 0,174. 1 ；MS (ESI) :m/zl44. 1 (M+H+，100)。實施例10合成(R/S) -2- ( 二甲基氨基)-4-甲基戊酸(2) 向反應瓶中加入DL-亮氨酸15(0. lmmol,13. lmg)，甲醇(5mL), 10% Pd/C(100mg), 減壓下抽走瓶中的空氣，通入氫氣。薄層層析法監測，48h后反應完成。用水泵減壓過濾 除去催化劑，然后濾餅用5mL的甲醇洗滌，最后將濾液減壓濃縮得到白色固體2 (14. 9mg, 94% )。M. p. 192-194°C (EtOH) (lit. [12]194°C ) IR(KBr)vmax =3436,2960,2869,1625，1472， 1378,1341,1323,1146,1119cm-1 ；1HNMR (400MHz, D20) 8 :0. 95-1. 01 (t，6H)，1. 60-1. 80 (m， 3H), 2. 90 (br s,6H) ,3. 58 (dd, J = 9. 7,4. 1Hz, 1H) ；13C 匪R(100MHz，D20) 8 :20. 7,22.7， 25. 1,36.8，40. 1,42. 3,70. 3,173. 5 ；MS (ESD :m/z 160. 1 (M+H+，100)。實施例11合成(R/S)-2-( 二甲基氨基)-3-苯基丙酸(4) 向反應瓶中加入DL-苯丙氨酸 16 (0. lmmol, 16. 5mg)，甲醇(5mL)，10 % Pd/ C(100mg)，減壓下抽走瓶中的空氣，通入氫氣。薄層層析法監測，72h后反應完成。用水 泵減壓過濾除去催化劑，然后濾餅用5mL的甲醇洗滌，最后將濾液減壓濃縮得到白色固體 4(17. 8mg,92% )。M. p. 229-230 °C (MeOH) (lit. [13]228°C ). IR(KBr) vmax :3430，3031，2921， 1616,1418,1378,1348,1335,1287,1177,1144,1089,1025cm-1 ；1H NMR(400MHz，D20) 8 2. 94 (br s，6H)，3. 13 (dd, J = 13. 7,9. 2Hz, 1H)，3. 35 (dd, J = 13. 7,5. 7Hz, 1H)，3. 85 (dd, J = 9. 2,5. 7Hz, 1H) ； 13C NMR(100MHz, D20) 8 :34. 0,41. 5,42. 4,72. 2，127. 5，129. 0，129. 2， 135. 4,172. 2 ；MS (ESI) :m/z 194. 0 (M+H+，100)。實施例12合成(S) -2- ( 二甲基氨基)-3-甲基丁酸(Dov, 1) 向反應瓶中加入L-纈氨酸 17(0. lmmol, 11. 7mg)，甲醇(5mL)，10% Pd/C(100mg)， 減壓下抽走瓶中的空氣，通入氫氣。薄層層析法監測，80h后反應完成。用水泵減壓過濾 除去催化劑，然后濾餅用5mL的甲醇洗滌，最后將濾液減壓濃縮得到白色固體1(13. 5mg, 93%)。[a ]D2CI+45. 4(c 0. 80,H20) {lit. [13] [ a ]D14+40. 6 (c 2，H20)} ；M. p. 154_156°C (EtOH/ CH3COCH3) (lit. [13]154°C ). IR(KBr) vmax :3436，2961，2765，1604，1461，1421，1372，1351cm—1 ；
NMR(400MHz, D20) 8 :0. 96 (d，J = 6. 8Hz，3H)，1. 09 (d，J = 6. 8Hz，3H)，2. 29—2. 42 (m，1H)， 2. 89 (d, J = 7. 4Hz, 6H), 3. 43 (d, J = 5. 1Hz，1H) ； 13C WR(100MHz，D20) 8 :15. 8，19. 3，26. 0， 40. 0,43. 0,76. 1,171. 6 ；MS (ESI) :m/z 146. 0 (M+H+，100)。實施例13合成(2S，3S) _2_ ( 二甲基氨基)_3_甲基丁酸(3) 向反應瓶中加入L-異亮氨酸18 (0. lmmol, 13. lmg)，甲醇(5mL)，10 % Pd/ C(100mg)，減壓下抽走瓶中的空氣，通入氫氣。薄層層析法監測，88h后反應完成。用 水泵減壓過濾除去催化劑，然后濾餅用5mL的甲醇洗滌，最后將濾液減壓濃縮得到白 色固體 3(14.5mg，91 % ) o [a ]D20+53. 3 (c 1. 13, H20) {lit. [14] [ a ]D20+48 (c 1, H20)}； M. p. 174-175°C (CH3COCH3) (lit. [14]173-174°C ) IR(KBr) vmax :3433，2970，2869，1622，1470， 1385,1311,1144,1064cm-1 ；1H NMR(400MHz，D20) 8 :0. 93-1. 02 (m，6H)，1. 28-1. 41 (m，1H)，
1.48-1. 61 (m, 1H) ,2. 03-2. 14 (m，1H)，2. 88 (s，3H)，2. 91 (s，3H)，3. 52 (d，J = 4.4Hz，lH)； 13C NMR(100MHz, D20) 8 :11. 2，13. 1,26. 6,32. 7,39. 7,43. 5,74. 9，171. 7 ；MS (ESI) :m/z 160. 0 (M+H+, 100)。實施例14合成⑶-4- (3-羥基-2- ( 二甲基氨基)丙基)苯酚(20) 向反應瓶中加入(3)-4-(3-羥基-2_(甲基氨基)丙基)苯酚19(0. lmmol, 18. lmg),甲醇(5mL)，10% Pd/C(100mg)，減壓下抽走瓶中的空氣，通入氫氣。薄層層 析法監測，29h后反應完成。用水泵減壓過濾除去催化劑，然后濾餅用5mL的甲醇洗 滌，最后將濾液減壓濃縮得到白色固體20(14mg，72% )。[a]D20+7.3(c 0. 55, MeOH)； M. p. 153-155 °C (MeOH). IR(KBr) vmax :3168, 2933, 2869, 2835, 2799,1613，1589，1516，1461, 1384，1275，1247，1235，1165，1061，1037，lOlOcnT1 ；屮 NMR(400MHz, CD30D) 8 :2.37(s，6H)，
2.43 (dd, J = 13. 2,9. 3Hz, 1H)，2. 68-2. 82 (m, 2H)，3. 49 (d, J = 5. 6Hz,2H)，6. 68-6. 74 (m, 2H)，6. 99-7. 04(m，2H) ； 13C NMR(100MHz, CD30D) 8 :32. 1,41. 4,61. 2,68. 9,116. 3,131. 0, 131. 8,156. 8 ；MS (ESI) :m/z 196. 0 (M+礦，100)。實施例15合成(R/S)-1-乙基吡咯烷-2-羧酸(21) 向反應瓶中加入DL-脯氨酸 11 (0. lmmol, 11. 5mg)，乙醇(5mL)，10 % Pd/ C(100mg)，減壓下抽走瓶中的空氣，通入氫氣。薄層層析法監測，26h后反應完成。用水 泵減壓過濾除去催化劑，然后濾餅用5mL的乙醇洗滌，最后將濾液減壓濃縮得到白色固體 21(12. 2mg,85% )。用同樣的方法，10% Pd/C(100mg)換成 20% Pd (OH) 2/C (80mg)，反應 44h 得到 21(10. 7mg，75 % ) M. p. 168-169 °C (CHC13) (lit. [9]170 °C ) IR(KBr) vmax :3433， 3055,2985,2881，1628，1461，1400，1327，1235,1171,1043cm-1 ；1H NMR(400MHz, CD30D) 8 :1. 34(t, J = 7. 2Hz，3H)，1. 88-2. 02(m，1H)，2. 04-2. 19(m，2H)，2. 38-2. 50(m，1H)，
3.05-3. 14 (m, 1H)，3. 15-3. 26 (m, 1H)，3. 27-3. 38 (m, 1H)，3. 69-3. 78 (m, 1H)，3. 83-3. 90 (m, 1H) ；13C NMR(100MHz, CD30D) 8 :11. 3,24. 4,30. 3,51. 6,55. 5,70. 1,173. 3 ；MS (ESI) :m/z144. 1 (M+H+, 100)。實施例16合成(R/S)-l"乙基哌啶-2"羧酸(22) 向反應瓶中加入哌啶-2-羧酸 14(0. lmmol, 12. 9mg)，乙醇(5mL)，10 % Pd/ C(100mg)，減壓下抽走瓶中的空氣，通入氫氣。薄層層析法監測，30h后反應完成。用水 泵減壓過濾除去催化劑，然后濾餅用5mL的乙醇洗滌，最后將濾液減壓濃縮得到白色固體 22(13. 5mg,86% )。用同樣的方法，10% Pd/C(100mg)換成 20% Pd (OH) 2/C (80mg)，反應 79h 得到 22(15. lmg,96% )。M. p. 200-201 °C (EtOH). IR(KBr) vmax :3427，2975，2940，2927， 2863，1617，1457，1377，1322，1274，1175，1085，1018cm-1 ；1H NMR(400MHz, D20) 8 :1. 34(t, J =7. 4Hz,3H)，1. 50-1. 63 (m, 1H)，1. 63-1. 82 (m, 2H)，1. 82-1. 91 (m, 1H)，1. 91-2. 00 (m, 1H)， 2. 16-2. 26 (m, 1H)，2. 90-3. 01 (m, 1H)，3. 06-3. 18 (m, 1H)，3. 26-3. 37 (m, 1H)，3. 51-3. 58 (m, 1H) ,3. 59-3. 67 (m, 1H) ； 13C NMR(100MHz, D20) 8 :8. 6,21. 1,22. 3,27. 9,50. 6,51. 3,67. 6， 174. 4 ；MS (ESI) :m/z 180. 1 (M+Na+，100)。
權利要求
一種胺和氨基酸烷基化的方法，其特征在于其具體步驟如下在反應瓶中加入胺或氨基酸；催化劑和烷基化試劑，抽除體系中的空氣，通入氫氣，使整個體系處于氫氣氛中，反應后過濾除去催化劑，濾餅洗滌，濾液經減壓濃縮后得到產品；所述催化劑為Pd/C或Pd(OH)2/C；所述烷基化試劑為醇。
2.如權利要求1所述的一種胺和氨基酸烷基化的方法，其特征在于所述胺為伯胺或仲 胺，優選芳胺或脂肪胺，最好是1-苯甲酰基哌嗪7或N-(3-氨基丙基)苯甲酰胺9。
3.如權利要求1所述的一種胺和氨基酸烷基化的方法，其特征在于所述氨基酸為天然 或非天然氨基酸，優選DL-脯氨酸11、(2S，4R) -4-羥基吡咯烷_2_羧酸13、哌啶-2-羧酸 14、DL-亮氨酸15、DL-苯丙氨酸16、L_纈氨酸17、L_異亮氨酸18、(S)-4-(3-羥基_2_(甲 基氨基)丙基)苯酚19中的一種。
4.如權利要求1所述的一種胺和氨基酸烷基化的方法，其特征在于所述醇選自C1 Cm 的醇，優選甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇中的一種。
5.如權利要求1所述的一種胺和氨基酸烷基化的方法，其特征在于所述胺或氨基酸與 鈀的物質的量比為1 0. 5 10，優選1 1。
6.如權利要求1所述的一種胺和氨基酸烷基化的方法，其特征在于所述氫氣壓力為1 個標準大氣壓。
7.如權利要求1所述的一種胺和氨基酸烷基化的方法，其特征在于所述抽除體系中的 空氣，是在減壓條件下進行。
8.如權利要求1所述的一種胺和氨基酸烷基化的方法，其特征在于所述醇通過氮氣氛 下的蒸餾回收。
9.如權利要求1所述的一種胺和氨基酸烷基化的方法，其特征在于所述催化劑通過以 下方法回收反應完成后，Pd/C或Pd (OH) 2/C可通過水泵減壓操作過濾，用醇洗滌后，重新用于胺和 氨基酸的烷基化反應。
全文摘要
一種胺和氨基酸烷基化的方法，涉及一種胺和氨基酸提供一種高效、溫和、環保、化學選擇性的胺和氨基酸烷基化的方法。在反應瓶中加入胺或氨基酸；催化劑和烷基化試劑，抽除體系中的空氣，通入氫氣，使整個體系處于氫氣氛中，反應后過濾除去催化劑，濾餅洗滌，濾液經減壓濃縮后得到產品；所述催化劑為Pd/C或Pd(OH)2/C；所述烷基化試劑為醇。直接用醇做底物，與鹵代烴相比方便易得。反應直接脫水縮合使胺烷基化，避免使用了鹵代烴產生鹵鹽，水是唯一的副產物，是一種綠色的方法。反應條件溫和，文獻報道反應條件苛刻，大多需要在高溫的條件下反應，而此反應直接在室溫下進行。催化劑可以回收重復利用，具有很好的工業應用前景。
文檔編號B01J23/44GK101851143SQ20101018514
公開日2010年10月6日 申請日期2010年5月21日 優先權日2010年5月21日
發明者卓碧欽, 徐初培, 王育煌, 肖振華, 黃培強 申請人:廈門大學